CC BY
6
УДК 547.821.3:577.175.19 DOI: 10.33184/bulletin-b su-2019.4.9
ОДНОРЕАКТОРНЫИ СИНТЕЗ 24/26-БРОМ-ПИРИДИНИЕВЫХ СОЛЕИ НА ОСНОВЕ ДИАЦЕТОНИДА 25-АНГИДРО-20-ГИДРОКСИЭКДИЗОНА
© Э. Р. Шакурова, Р. Г. Савченко, Л. В. Парфенова*
Институт нефтехимии и катализа УФИЦ РАН Россия, Республика Башкортостан, 450075 г. Уфа, пр. Октября, 141.
Тел.: +7 (347) 284 27 50.
*Email: luda_parfenova@ipc-ras.ru
В результате направленной функционализации А24/А25 аналогов 20-гидроксиэкдизона с участием Tempo+Br3- катиона в пиридине синтезированы ранее неизвестные 24-бром- и 26-бром-пиридиниевые соли экдистероидов. Структуры синтезированных соединений были установлены с помощью одно- (1H и 13C) и двумерной (COSY HH, NOESY, HSQC, HMBC) спектроскопии ЯМР. Состав синтезированных соединений был подтвержден регистрацией положительных ионов в масс-спектрах MALDI TOF/TOF. Проведена оценка способности новых пиридиниевых производных ингибировать рост и размножение грам-положительных (Staphylococcus aureus), грам-отрицательных (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa) бактерий и грибов (Candida albicans, Cryptococcus neoformans). Полученные соединения проявили умеренную противомикробную активность в отношении всех тестируемых бактериальных штаммов и грибов.
Ключевые слова: кватернизация, пиридин, Tempo+Br3' катион, 20-гидроксиэкдизон, фи-тоэкдистероиды.
20-гидроксиэкдизон (20Е) - полигидроксили-рованный стероид холестанового ряда - гормон линьки и метаморфоза насекомых и членистоногих, который был впервые выделен в миллиграммовых количествах из личинок насекомого Bombyx mori [1]. В дальнейшем данное соединение было выделено из растений родов Leusea sp. и Serratula sp. в гораздо более высоких количествах, что позволило изучить его биологические свойства. Было установлено, что 20Е обладает низкой токсичностью и имеет широкий спектр полезных свойств в отношении млекопитающих и человека, способен участвовать во всех обменных процессах организма [2]. Благодаря доступности 20Е из возобновляемого растительного сырья и своим свойствам в 80-е гг. в СССР был запущен фармпрепарат «Экдистен», эффективный адаптоген, применяемый в качестве тонизирующего средства при астенических и асте-нодепрессивных состояниях, связанных с ослаблением белоксинтезирующих процессов [3]. Синтетически привлекательная структура природной молекулы и ее биологические свойства предопределили перспективу ее направленных трансформаций в синтезе новых низкомолекулярных биорегуляторов стероидного типа [4].
Современный интерес к синтезу новых полусинтетических производных 20Е связан с обнаружением для неполярных аналогов экдистероидов хемосенсибилизирующей активности. Так, установлено, что диоксолановые, аминокислотные и фторсодержащие производные 20Е могут ингиби-ровать активность мембранного белка ABCB1, влияя на восприимчивость резистентных к обычным лекарственным средствам опухолевых клеток [58]. C другой стороны ярко выраженными мембран-но-активными веществами являются соединения
четвертичного аммония [9], которые вызывают общую потерю структурной организации и целостность цитоплазматической мембраны в бактериях наряду с другими повреждающими эффектами [10] (связывание с ДНК, влияние на CDP-холиновый путь) [11-12]. Очевидно, что четвертичные аммонийные соли являются перспективными противо-микробными агентами и в большинстве случаев придают или усиливают противомикробные и противоопухолевые свойства ковалентно связанных с ними биологически активных молекул.
В связи с этим, учитывая хемосенсибилизи-рующие свойства экдистероидов и выраженное противомикробное и противоопухолевое действие четвертичных аммонийных солей, представляет интерес разработка новых 24-бром- и 26-бром-пиридиниевых аналогов экдистероидов на основе Д24/Д25-производного 20Е. Подразумевается, что полярный, положительно заряженный атом азота пиридинового кольца и липофильный стероидный каркас, как структурные элементы синтезируемых нами производных, будут способствовать связыванию молекулы с клеточной стенкой и активными сайтами ферментов [13], и как следствие, появлению противомикробной активности. Введение пи-ридиниевого фрагмента в молекулу экдистероида позволит также увеличить растворимость соединений в биологических средах, тем самым повысив их биологическую доступность.
На основе разработанного нами ранее одноре-акторного способа получения пиридиниевых производных лупановых тритерпеноидов [14], обладающих выраженным противомикробным действием, нами синтезированы новые аналоги 20-гидроксиэкдизона, содержащие в боковой цепи кватернизованный пиридиновый фрагмент. Пред-
ISSN 1998-4812
Вестник Башкирского университета. 2019. Т. 24. №4
819
варительно было получено 25-ангидропроизводное 20Е в виде смеси региоизомеров Д24-2 и Д25-3 [15]. Для этого 20-гидроксиэкдизон 1, выделенный из растения 8вгга(и1а свгвп^а L., был трансформирован в 2,3:20,22-диацетонид взаимодействием с ацетоном в присутствии фосфорномолибденовой кислоты (PMA). Затем под действием мезилхлорида в пиридине и при катализе ^^диметиламинопири-дином (DMAP) диацетонид превращен в смесь 24,25- и 25,26-ангидропроизводных 20Е 2 и 3 (Д24/Д25~2:1, из соотношения интенсивностей в спектре ЯМР :Н) (схема 1).
Последующая трансформация смеси алкенов 2 и 3 была проведена в пиридине в присутствии 2.5 экв. Tempo+Br3" катиона при перемешивании в течение 5 ч. Очевидно, Д24/Д25-двойные связи боковой цепи диацетонидов 2 и 3 подвергаются на первом этапе электрофильному бромированию и образующиеся дибромиды далее вступают в реакцию N алкилирования с пиридином, образуя соответст-
он
НО :
вующие 24-бром и 26-бром 25-пиридиний бромиды 4 и 5 в соотношении 1:1.3 (ЯМР :Н) (схема 2).
Было установлено, что использование пиридина в качестве реакционной среды позволяет получать четвертичные соли 4 и 5 с хорошим выходом, тогда как применение пиридина как реагента и проведение реакции в различных растворителях (CH2Cl2, CHCl3, ацетонитрил) не приводили к желаемому результату. Образование промежуточных бромидов также не наблюдалось.
Структуры синтезированных соединений были установлены с помощью одно- (:H и 13C) и двумерной (COSY HH, NOESY, HSQC, HMBC) спектроскопии ЯМР. В спектрах ЯМР HMBC содержались кросс-пики протонов пиридинового кольца в орто-положении с .^-гибридизованным четвертичным атомом С-25, что подтверждает ковалентное связывание боковой цепи молекулы экдистероида по положению С-25 с пиридиновым фрагментом. Появление данного фрагмента приводит к сдвигу сигнала С-25 в сильное поле до 73-74 м.д (рис. 1).
Схема 1
LiH
он
1. Ме2СО-РМА 2. MsCI-Py/DMAP
и
X
Схема 2
Рис. 1. Основные COSY (черные линии), HMBC (черные стрелки) корреляции в спектрах ЯМР для соединений 4 и 5.
Таблица
Ингибирование роста микроорганизмов (в %) смесью соединений 2, 3 и 4, 5 в концентрации 32 мкг/мл.
Смесь Грам-положительные Грам-отрицательные Грибы
соединений Staphylococcus aureus Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Candida albicans Cryptococcus neoformans
2, 3 -5.97 19.06 13.13 -4.02 3.75 4.24 4.35
4, 5 -13.56 21.70 -15.05 -34.01 17.30 5.74 28.07
Отсутствие сигнала четвертичного атома углерода в области 107 м.д. и смещение сигналов С-2 и С-3 атомов в более сильное поле (Д5С « 4 м.д.) свидетельствовали о снятии 2,3-ацетонидной защиты в целевых молекулах. В спектре ЯМР 13С соединения 4 сигнал третичного атома С-24 находился в области 62.07 м.д., который коррелировал с дублетом протона H-24 при 4.79 м.д. в спектрах HSQC. Для соединения 5, напротив, сигнал атома С-24 наблюдался в более сильном поле при 5С 36.76 м.д., который коррелировал с мультиплетом диастерео-топных протонов H2-24 в области 1.17-1.29 м.д. в спектрах HSQC, тогда как сигнал атома С-26 находился более слабом поле при 5С 40.31 м.д. и давал кросс-пики в спектрах HSQC с дублетами протонов Н2-26 в области 4.18 и 4.32 м.д.
Состав синтезированных соединений был подтвержден регистрацией положительных ионов 660.321 [M-2Br+K+Na]+ и 580.431 [M-2Br-Py+K+ Na+H]+ в масс-спектрах MALDI TOF/TOF.
Первичные результаты скрининга антибактериальной и противогрибковой активности смеси исходных диацетонидов 2, 3 и кватернизированных пиридиниевых производных 20Е 4, 5 представлены в табл. Образцы с величиной ингибирования равной или превышающей 80%, были классифицированы как активные, а образцы с показателями ин-гибирования от 40 до 80% классифицировались как частично активные соединения.
Анализируя способность ингибировать рост микроорганизмов соединениями 2-5 можно сделать вывод, что все исследованные соединения проявили умеренную противомикробную активность в отношении всех тестируемых бактериальных штаммов и грибов. Сравнение биологического эффекта пиридиниевых солей 4,5 с их соответствующими предшественниками 2,3 показало некоторое увеличение противомикробной активности кватернизи-рованных производных относительно бактериальных штаммов Pseudomonas aeruginosa и грибов Cryptococcus neoformans.
Экспериментальная часть
Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Sorbfil (Сорбполимер, Краснодар, Россия), проявляли анисовым альдегидом в этаноле. Для колоночной хроматографии использо-
вали силикагель L (50-160 мкм) марки КСКГ. Температура плавления определена на приборе РНМК 80/2617. Спектры ЯМР 1D (1Н, 13С) и 2D (COSY, NOESY, HSQC, HMBC) сняты на спектрометре Bruker Avance II 500 HD Ascend (500.17 МГц для 1H и 125.77 МГц для 13C) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me4Si, растворитель - CD3OD, CDCl3. Двумерные гомо- и гете-роядерные корреляционные спектры зарегистрированы в стандартных режимах многоимпульсных последовательностей программного обеспечения прибора. Масс спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.
Исходный 20-гидроксиэкдизон (т. пл. = 239-
240°C (этилацетат - метанол, 9:1), + 54.3° (с
1.45, метанол); лит. т. пл. = 246°C (метанол), Md + 65.3° (с 1.0, метанол) был получен согласно [16], смесь Д24/Д25-производных 20Е 2 и 3 получали согласно [15].
Смесь 1-(2-бром-3-{(4й, 5R)-5-[(1S, 3aS, 5aR, 6aR, 9aS, 10aR, 12aR)-3a-^poK№-8, 8, 10a, 12a-тетраметил-5-оксо-2, 3, 3a, 5, 5a, 6, 6a, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-тетрагидродека-Ш-циклопента [7,8] фенантро [2,3-d] [1,3] диоксол-1-ил]-2, 2, 5-триметил-1,3-диоксолан-4-ил}-1-метилпропил) пиридиний бромида (4) и 1-(1-(бромметил)-3-{(4R, 5R)-5-[(1S, 3aS, 5aR, 6aR, 9aS, 10aR, 12aR)-3a-гидрокси-8, 8, 10a, 12a-тетраметил-5-оксо-2, 3, 3a, 5, 5a, 6, 6a, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-тетрадекагидро-1Д-циклопента [7,8] фенантро [2,3-d] [1,3] диоксол-1-ил]-2, 2, 5-триметил-1,3-диоксолан-4-ил}пропил) пиридиний бромида (5).
К раствору смеси алкенов 2 и 3 0.20 г (0.36 ммоль) в 5 мл пиридина при перемешивании прибавили Tempo+Br3- 0.36 г (0.90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 часа (контроль ТСХ), по окончании реакции смесь упаривали, многократно разбавляя EtOAc, сушили в вакууме. Остаток хроматографировали на колонке с SiO2 (элюент - гексан: EtOAc, 30:1^1:1; CHCl3; CH3OH), получили 0.18 г (67 %) смеси (2:1) соединений 4 и 5. Аморфное вещество. Соединение (4) 13C ЯМР (CDCl3), 5, м.д.: 16.21 (C18), 20.10 (C16), 20.93 (C27), 20.98 (C11), 21.44 (C21), 23.04 (C19), 24.30 (C26), 25.83 (C30), 27.88 (C29), 30.30 (C15), 30.89 (C12), 31.30 (C4), 33.73 (C9, C23), 36.02 (C1), 37.06
ISSN 1998-4812
Вестник Башкирского университета. 2019. Т. 24. №4
821
(C10), 46.88 (C13), 48.93 (C17), 50.36 (C5), 62.07 (C24), 67.19 (C3), 67.28 (C21), 74.61 (C25), 78.21 (C22), 83.92 (C14), 84.13 (C20), 107.45 (C28), 120.82 (C7), 128.02 (C3'), 142.41 (C2'), 146.35 (C4'), 166.02 (C8), 204.93 (C6). 1H ЯМР (CDCl3), 5, м.д. (J, Гц): 0.79 (c, 3H, H-18), 0.97 (c, 3H, H-19), 1.25 (c, 3H, H-21), 1.31 (c, 3H, H-30), 1.38-1.50 (м, 1H, H-1), 1.39 (c, 3H, H-29), 1.59-1.69 (м, 1H, H-15), 1.60-1.88 (м, 2H, H-11), 1.68-1.83 (м, 1H, H-12), 1.69-1.81 (м, 2H, H-4), 1.75-1.91 (м, 2H, H-16), 1.76-1.88 (м, 1H, H-1), 1.89-2.01 (м, 1H, H-23), 1.91-2.02 (м, 1H, H-15), 2.02-2.10 (м, 1H, H-15), 2.08 (c, 3H, H-27), 2.09-2.18 (м, 1H, H-23), 2.11 (c, 3H, H-26), 2.27-2.34 (м, 1H, H-17), 2.35-2.43 (м, 1H, H-5), 3.08-3.23 (м, 1H, H-9), 3.83-3.94 (м, 1H, H-2), 3.97-4.05 (м, 1H, H-3), 4.09 (д, 1H, H-22, 3J = 9.9), 4.79 (д, 1H, HBr-24, 3J = 11.1), 5.83 (c, 1H, H-7), 8.22 (т, 1H, H-3', 3J = 6.8), 8.70 (т, 1H, H-4', 3J = 7.7), 9.36 (д, 1H, H-2', 3J = 6.1).
Соединение (5) (25R/25S 1:1), 13C ЯМР (CDCl3), 5, м.д.: 16.21 (C18), 20.10 (C16), 20.93 (C27), 20.98 (C11), 21.44 (C21), 23.04 (C19), 25.83 (C30), 27.88 (C29), 30.30 (C15), 30.89 (C12), 31.30 (C4), 33.73 (C9, C23), 36.02 (C1), 36.76 (C24), 37.06 (C10), 40.31/40.02 (C26), 46.88 (C13), 48.93 (C17), 50.36 (C5), 67.19 (C3), 67.28 (C21), 73.99 (C25), 80.56/80.45 (C22), 83.92 (C14), 84.30 (C20), 107.08 (C28), 120.82 (C7), 128.22/128.37 (C3'), 142.61/ 142.67 (C2'), 146.36 (C4'), 166.02 (C8), 204.93 (C6). 1H ЯМР (CDCl3), 5, м.д. (J, Гц): 0.79 (c, 3H, H-18), 0.97 (c, 3H, H-19), 1.17-1.29 (м, 2H, H-24), 1.25 (c, 3H, H-21), 1.31 (c, 3H, H-30), 1.38-1.50 (м, 1H, H-1), 1.39 (c, 3H, H-29), 1.52-1.64/1.07-1.19 (м, 2H, H-23), 1.59-1.69 (м, 1H, H-15), 1.60-1.88 (м, 2H, H-11), 1.68-1.83 (м, 1H, H-12), 1.69-1.81 (м, 2H, H-4), 1.751.91 (м, 2H, H-16), 1.76-1.88 (м, 1H, H-1), 1.91-2.02 (м, 1H, H-15), 2.02-2.10 (м, 1H, H-15), 2.08 (c, 3H, H-27), 2.27-2.34 (м, 1H, H-17), 2.35-2.43 (м, 1H, H-5), 3.08-3.23 (м, 1H, H-9), 3.62-3.77 (м, 1H, H-22), 3.833.94 (м, 1H, H-2), 3.97-4.05 (м, 1H, H-3), 4.18 (д, 1H, HBr-26, 2J = 12.0), 4.32 (д, 1H, HBr-26, 2J = 12.0), 5.83 (c, 1H, H-7), 8.24-8.31 (м, 1H, H-3'), 8.70-8,76 (м, 1H, H-4'), 9.30/9.33 (д, 1H, H-2', 3J = 6.1/6.3).
Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I^, %): [M-2Br+K+Na]+ 660.321 (28), [M-2Br-Py+K+Na+H]+ 580.431 (100).
Таким образом, мы продемонстрировали первый пример синтеза 24-бром- и 26-бром-пиридиниевых солей экдистероидов на основе направленной функционализации А24/А25 производных 20Е с участием Tempo+Br3- катиона в пиридине. Применение Tempo+Br37Py позволяет оптимизировать двухстадийный процесс образования солей, минуя стадию выделения и очистки промежуточных дибромидов, минимизировать отходы и повысить выход целевых продуктов. На основании данных биологических испытаний установлено, что введение бром пиридиневого фрагмента способствует увеличению противомикробной активности синтезированных экдистероидных производных.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (Грант No. 17-43-020021 р_р). Часть исследований проводилась в соответствии с федеральной программой МАААА-А19-119022290012-3. Структурные исследования соединений проводились в Центре коллективного пользования «Агидель» в Институте нефтехимии и катализа УФИЦ РАН.
ЛИТЕРАТУРА
1. Butenandt A., Karlson P. Über die isolierung eines metamorphose-hormones der insekten in kristallisierten form // Z. Naturforsch. 1954. V. 9b. P. 389-391.
2. Ахрем А. А., Ковганко Н. В. Экдистероиды: Химия и биологическая активность. Минск: Наука и техника, 1989. 325.
3. URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_5480.htm
4. Веськина Н. А., Одиноков В. Н. Трансформации экдистероидов в синтезе малораспространенных фитоэкдистерои-дов и структурных аналогов экдистероидов // Журнал органической химии. 2012. Т. 48. №9. С. 1141-1165.
5. Salunke D. B., Hazra B. G., Pore V. S. Steroidal conjugates and their pharmacological applications // Curr. Med. Chem. 2006. V. 13. N. 7. P. 813-847.
6. Martins A., Tôth N., Vânyolôs A., Béni Z., Zupkô I., Molnâr J., Bâthori V., Hunyadi A. Significant activity of ec-dysteroids on the resistance to doxorubicin in mammalian cancer cells expressing the human ABCB1 transporter // J. Med. Chem. 2012. V. 55. P. 5034-5043.
7. Csâbi J., Martins A., Sinka I., Csorba A., Molnâr J., Zupkô I., Tôth G., Tillekeratnef L. M. V., Hunyadi A. Synthesis and in vitro evaluation of the antitumor potential and chemo-sensitizing activity of fluorinated ecdysteroid derivatives. Med. Chem. Commun. 2016. V. 7. P. 2282-2289.
8. Lesma G., Luraghi A., Rainoldi G., Mattiuzzo E., Bortolozzi R., Viola G., Silvani A. Multicomponent approach to bioactive pep-tide-ecdysteroid conjugates: creating diversity at C6 by means of the Ugi reaction // Synthesis. 2016. V. 48. P. 3907-3916.
9. Zhao T., Sun G. Hydrophobicity and antimicrobial activities of quaternary pyridinium salts // J. Appl. Microbiol. 2008. Vol. 104. P. 824-830.
10. Sundararaman M., Kumar R. R., Venkatesan P., Ilangovan A. 1-Alkyl-(N,N-dimethylamino) pyridinium bromides: inhibitory effect on virulence factors of Candida albicans and on the growth of bacterial pathogens // J. Med. Microbiol. 2013. V. 62. P. 241-248.
11. Tischer M., Pradel G., Ohlsen K., Holzgrabe U. Quaternary ammonium salts and their antimicrobial potential: targets or nonspecific interactions? // Chem. Med. Chem. 2012. V. 7. P. 22-31.
12. Arning J., Stolte S., Böschen A., Stock F., Pitner W-R., WelzBiermann U., Jastorffa B., Ranke J. Qualitative and quantitative structure activity relationships for the inhibitory effects of cationic head groups, functionalised side chains and anions of ionic liquids on acetylcholinesterase // Green. Chem. 2008. V. 10. P. 47-58.
13. Madaan P., Tyagi V. K. Qualitative and quantitative structure activity relationships for the inhibitory effects of cationic head groups, functionalised side chains and anions of ionic liquids on acetylcholinesterase // J. Oleo. Sci. 2008. V. 57. P. 197-215.
14. Shakurova E. R., Pozdnyakova D. A., Tretyakova E. V., Par-fenova L. V. One-Pot Synthesis of betulin triterpenoid quater-nized pyridine derivatives and their antimicrobial activity // Lett. Drug. Des. Discov. 2019. V. 16. DOI: 10.2174/ 1570180816666181217123629.
15. Odinokov V. N., Savchenko R. G., Nazmeeva S. R., Galyaut-dinov I. V., Khalilov L. M. Ozonolysis of alkenes and study of reactions of polyfunctional compounds: LXVI. Ozonolysis and hydrogenation of diacetonides of 24,25- and 25,26-anhydro-20-hydroxyecdysone. Synthesis of ponasterone A // Russ. J. Org. Chem. 2002. V. 38. P. 525-529.
16. Odinokov V. N., Galyatdinov I. V., Nedopekin D. V., Khalilov L. M., Shashkov A. S., Kachala V. V., Dinan L., Lafont R. Phytoec-dysteroids from the juice of Serratula coronata L. (Asteraceae) // Insect. Biochem. Mol. Biol. 2002. V. 32. P. 161-165.
Поступила в редакцию 10.10.2019 г.
DOI: 10.33184/bulletin-bsu-2019.4.9
ONE-POT SYNTHESIS OF 24/26-BROMINE-PYRIDINIUM SALTS BASED ON 25-ANHYDRO-20-HYDROXYEXDISONE DIACETONIDE
© E. R. Shakurova, R. G. Savchenko, L. V. Parfenova*
Institute of Petrochemistry and Catalysis, Ufa Federal Research Center of RAS 141 Oktyabrya Avenue, 450075 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.
Phone: +7 (347) 284 27 50.
*Email: luda_parfenova@ipc-ras.ru
Currently, interest in the synthesis of new semisynthetic derivatives of 20-hydroxy-ecdysone (20E) is associated with the discovery of novel analogues with various types of biological activity. Based on the previously developed one-pot method for the synthesis of lupane triterpenoids pyridinium salts with a pronounced antimicrobial effect, new analogues of 20-hydroxyecdysone containing a quaternized pyridine fragment in the side chain were obtained. It is believed that the introduction of a polar positively charged nitrogen atom of the pyridine ring and the presence of a lipophilic steroid scaffold will facilitate the binding of the molecule to the cell wall and the active sites of enzymes and as a result will cause the appearance of antimicrobial activity. Thus, 24-bromo and 26-bromo-pyridinium salts of ecdysteroids were synthesized in the course of the directed functionalization of A24/A25 analogues of 20-hydroxyecdysone using Tempo+Br3- cation in pyridine. The structures of the compounds were established by the means of one-dimensional (1H and 13C) and two-dimensional (COSY HH, NOESY, HSQC, HMBC) NMR spectroscopy and MALDI TOF/TOF mass spectrometry. The ability of new pyridinium derivatives to inhibit the growth of gram-positive (Staphylococcus aureus), gram-negative (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa) bacteria and fungi (Candida albicans, Cryptocococcus neoformans) was assessed. The synthesized compounds showed moderate antimicrobial activity against all tested bacterial strains and fungi.
Keywords: quaternization, pyridine, Tempo+Br3- cation, 20-hydroxyecdysone, phy-toecdysteroids.
Published in Russian. Do not hesitate to contact us at bulletin_bsu@mail.ru if you need translation of the article.
REFERENCES
1. Butenandt A., Karlson P. Z. Naturforsch. 1954. Vol. 9b. Pp. 389-391.
2. Akhrem A. A., KovganKo N. V. EKdisteroidy: Khimiya i biologichesKaya aKtivnost' [Ecdysteroids: Chemistry and biological activity]. MinsK: NauKa i tekhniKa, 1989. 325.
3. URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_5480.htm
4. Ves'Kina N. A., OdinoKov V. N. Transformatsii eKdisteroidov v sinteze malorasprostranennykh fitoeKdisteroidov i struKturnykh analo-gov eKdisteroidov. Zhurnal organichesKoi khimii. 2012. Vol. 48. No. 9. Pp. 1141-1165.
5. Salunke D. B., Hazra B. G., Pore V. S. Curr. Med. Chem. 2006. Vol. 13. N. 7. Pp. 813-847.
6. Martins A., Tôth N., Vânyolôs A., Béni Z., Zupkô I., Molnâr J., Bâthori V., Hunyadi A. J. Med. Chem. 2012. Vol. 55. Pp. 5034-5043.
7. Csâbi J., Martins A., Sinka I., Csorba A., Molnâr J., Zupkô I., Tôth G., Tillekeratnef L. M. V., Hunyadi A. Synthesis and in vitro evaluation of the antitumor potential and chemo-sensitizing activity of fluorinated ecdysteroid derivatives. Med. Chem. Commun. 2016. Vol. 7. Pp. 2282-2289.
8. Lesma G., Luraghi A., Rainoldi G., Mattiuzzo E., Bortolozzi R., Viola G., Silvani A. Synthesis. 2016. Vol. 48. Pp. 3907-3916.
9. Zhao T., Sun G. J. Appl. Microbiol. 2008. Vol. 104. Pp. 824-830.
10. Sundararaman M., Kumar R. R., Venkatesan P., Ilangovan A. J. Med. Microbiol. 2013. Vol. 62. Pp. 241-248.
11. Tischer M., Pradel G., Ohlsen K., Holzgrabe U. Chem. Med. Chem. 2012. Vol. 7. Pp. 22-31.
12. Arning J., Stolte S., Boschen A., Stock F., Pitner W-R., Welz-Biermann U., Jastorffa B., Ranke J. Green. Chem. 2008. Vol. 10. Pp. 47-58.
13. Madaan P., Tyagi V. K. J. Oleo. Sci. 2008. Vol. 57. Pp. 197-215.
14. Shakurova E. R., Pozdnyakova D. A., Tretyakova E. V., Parfenova L. V. Lett. Drug. Des. Discov. 2019. Vol. 16. DOI: 10.2174/1570180816666181217123629.
15. Odinokov V. N., Savchenko R. G., Nazmeeva S. R., Galyautdinov I. V., Khalilov L. M. Russ. J. Org. Chem. 2002. Vol. 38. Pp. 525-529.
16. Odinokov V. N., Galyatdinov I. V., Nedopekin D. V., Khalilov L. M., Shashkov A. S., Kachala V. V., Dinan L., Lafont R. Insect. Bio-chem. Mol. Biol. 2002. Vol. 32. Pp. 161-165.
Received 10.10.2019.
