Синтез 20,22-ацетонида 25-дезоксистахистерона в и его конъюгата с короткоцепочечным аналогом витамина Е Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

892

ХИМИЯ

УДК 547.92+577.161.3

СИНТЕЗ 20,22-АЦЕТОНИДА 25-ДЕЗОКСИСТАХИСТЕРОНА В И ЕГО КОНЪЮГАТА С КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫМ АНАЛОГОМ ВИТАМИНА Е

© Р. Г. Савченко1, С. А. Костылева1, Ю. Ю. Якупова2, В. Н. Одиноков1*

1 Институт нефтехимии и катализа РАН Россия, Республика Башкортостан, 450075 г. Уфа, пр. Октября, 141.

Тел./факс: +7 (347) 284 27 50.

Е-таіІ: [email protected] 2Башкирский государственный педагогический университет

Россия, Республика Башкортостан, 450000 г. Уфа, ул. Октябрьской революции, 3а.

Тел./факс: +7 (347) 273 02 90.

20,22-Ацетонид 25-дезоксистахистерона В получен путем трехстадийной трансформации доступного фитоэкдистероида - 20-гидроксиэкдизона. Конденсацией короткоцепочечного аналога а-токоферола с синтезированным ацетонидом стахистерона В получен конъюгат, в структуру которого включены фрагменты экдистероида и антиоксиданта.

Ключевые слова: экдистероиды, конъюгат, 20,22-ацетонид 25-дезокси-стахистерона В, (6-бензилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)ацетальдегид, витамин Е, аналог.

Экдистероиды - гормоны линьки и метаморфоза насекомых и ракообразных, впервые обнаруженные в организме насекомых, спустя 10 лет были идентифицированы в растениях в значительно более высоких концентрациях, что позволило выделить, исследовать их свойства и провести химические трансформации [1]. Установлено, что экдистероиды нетоксичны для млекопитающих и человека и обладают адаптогенным и иммуномодулирующим действием [2]. Кроме того, для 20-гидроксиэкдизона и его 25-дезоксианалога выявлены антиоксидантные и антирадикальные свойства [3].

В настоящее время в области медицинской химии при создании новых лекарственных средств перспективны гибриды природных соединений, полученные синтетической комбинацией цельных молекул или их фрагментов, обладающих установленной фармакологической активностью.

В этой связи для усиления фармакологического эффекта экдистероидов весьма перспективной является их конъюгация с аналогом а-токоферола, известным как липофильный антиоксидант и цитопротектор. Ранее были синтезированы конъюгаты 20-гидроксиэкдизона с 6-гидрокси-2,5,7,8-тетра-метилхроман-2-ил-ацетальдегидом, проявившие

более высокую антиоксидантную активность в сравнении с витамином Е [4].

Ранее сообщалось о трехстадийной трансформации 20-гидроксиэкдизона 1 в диацетонид пона-стерона А 2 [5]. Нами установлено, что гидролиз диацетонида понастерона А 2 под действием 10%-ного раствора НС104 в метаноле приводит к деблокированию его 2,3-дигидроксильных групп. Наряду с этим прошла дегидратация по 14а-гидроксильной группе с образованием двойной связи в кольце С. В спектре ЯМР 13С, полученного 20,22-ацетонида 25-дезоксистахистерона 3, дополнительно к сигналам Д7,8-связи в области 5 155.7 м.д. (С8) и 5 120.5 м.д. (С7), наблюдаются сигналы 8р2 -гибридизованных атомов углерода вновь образовавшейся Д14,15-связи в области 5 149.0 м.д. (С14) и 5 128.7 м.д.

(С15). С сигналами С7 (120.5 м.д.) и С15 (128.7 м.д.) коррелируют сигналы протонов в области 5 5.9 м.д. (НС7) и 6.1 м.д. (НС15) (спектр HSQC).

Конденсация ацетонида 3 с 6-бензилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил-ацетальдегидом 4

под действием катализатора п-толуолсульфокисло-ты приводит с выходом 60% к аддукту 5 (схема 1).

В спектре ЯМР 1Н и 13С полученного конъюгата 5 присутствуют сигналы всех атомов водорода и углерода экдистероидного и хроманильного фрагментов молекул. В спектре ЯМР 13С наблюдаются сигналы четвертичного (5 106.54 м.д.) и третичного (5 101.99 м.д.) атомов углерода, отвечающие, соответственно, ацетальным группам - 20,22-0-

изопропилидендиокси [6] и (хроманил)этилиденди-окси [4]. Дополнительным подтверждением образовавшегося конъюгата 5 является молекулярный ион [M+H]+, зарегистрированный в спектре MALDI TOF.

Таким образом, кислотно-катализируемой конденсацией 2,3-ацетонида 25-дезоксистахисте-рона В и (6-бензилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)ацетальдегида, протекающей по вициналь-ным 2,3-дигидроксильным группам экдистероида и ю-карбонильной группе С2-аналога а-токоферо-ла, синтезирован конъюгат с включенными в его структуру фрагментами экдистероида и антиоксиданта.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 1Н и 13С в CDCl3 регистрировали на приборах Bruker Avance-400, рабочие частоты 400.13 и 100.62 МГц соответственно. Химические сдвиги приведены относительно внутреннего стандарта - ТМС. Масс-спектр регистрировали на спектрометре Bruker Autoflex III в режиме MALDI TOF с регистрацией положительных ионов. Температуры плавления определены на малогабаритном нагревательном столе типа Воегіш. Удельное вращение определяли на поляриметре Perkin Elmer-141. Для контроля методом ТСХ использовали пластины Silufol, проявитель - раствор ванилина в этиловом спирте, подкисленный серной кислотой.

* автор, ответственный за переписку

Схема 1

Ус

HO

Yo

TsOH

HO

20,22- Ацетонид 25-дезоксистахистерона В, или (20.К,22.К)-2р,3р-дигидрокси-20,22-изопро-

пилидендиокси-5р-холеста-7Д4-диен-6-он (3). К

суспензии 0.64г (1.17ммоль) диацетонида 2 (т.пл. 100-102 °С, [а]п19 + 31.8° (с 3.07, СНС13) [5]) в 10мл метанола прибавили 3мл 10%-ного раствора НС104. Смесь перемешивали в течение 10ч, нейтрализовали 5 мл насыщенного раствора КаНС03._ упарили и экстрагировали этилацетатом (10мл х 3). Экстракт сушили №2804, упарили, остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (20г, элюент -СНС13). Получили 0.4 г (70%) соединения 3. ИК

спектр, v, см : 1700 (С=0). (CDCb), 5, м.д.: 1.16 (с, 6Н, Н3С

-<26 тт ґ~\27 °

Спектр

ЯМР 1Н

.............Н3С21), 1.21 (д,

6Н, Н3С20, Н3С27, 3/ 6.4 Гц), 1.28 (с, 3Н, Н3С19), 1.40 и 1.41 (оба с, 6Н, Ме2С), 1.46-2.60 (м, 21Н, СН, СН2), 3.72 (м, 1Н, НС22, ^1/2 5 Гц), 4.00 (м, 1Н, НС2, w1n 24 Гц), 4.06 (м, 1Н, НС3, Щп 11 Гц), 5.90 (с, 1Н, НС7, пУ2 8 Гц), 6.1(с, 1Н, НС15) . Спектр ЯМР 13С (СБС13), 5, м.д.: 17.9 (С11), 21.0 (С18, С21), 23.6 (С23), 24.3 (С ), 26.7 (С19), 28.8 (20,22-Ме.С), 29.0 (С26), 29.5 (С27), 30.4 (С4), 37.3 (С9), 38.4 (С1), 39.8 (С10),

41.2 (С24), 42.4 (С12), 46.7 (С13), 47.3 (С8), 51.2 (С5),

59.3 (С17), 70.3 (С25), 66.7 (С3), 69.5 (С2), 81.6 (С22),

83.4 (С20), 106.8 (20,22-Ме2С), 120.5 (С7), 128.7 (С15), 149.0 (С14), 155,70 (С8), 203.59 (С6).

2,3-O-[2-(6-Бензилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)этилиден]-20,22-О-изопропилиден-25-дезоксистахистерон В 5. К раствору 0.2 г (0.41 ммоль) соединения 3 в 5 мл СН2С12 прилили раствор 0.08 г (0.24 ммоль) альдегида 4 в 2 мл СН2С12 и добавили 0.02 г Т80Н. Реакционную смесь перемешивали 48 ч при комнатной температуре и упарили. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (20 г, элюент -СНС13). Получили 0.17 г (50%) соединения 5, Я/ 0.63 (СНС13-Ме0Н, 20:1). Спектр ЯМР 1Н (СБС13), 5, м.д.: 0.93 (с, 3Н, Н3С ), 0.96 (с, 3Н, Н3С18), 1.10 (с, 3Н, Н3С21), 1.25 (д, 6Н, Н3С26 и Н3С27, 3/ 6.4 Гц), 1.34 и 1.36 [оба с, 6Н, (СН3)2С], 1.43 с (3Н, СН3-С2), 2.20, 2.26 и 2.65 (все с, 9Н, СН3-Аг), 2.65 (с, 2Н,

^2/ ^2 10|

Ь

H O u

O

5

НС4'), 3.65 (м, 1H, НС22), 4.15 (м, 1Н, НС2), 4.19 (м,

IH, НС3), 4.73 (с, 2Н, OCH2Ph), 5.17 (уш.с, 1Н, НС2'), 5.73 (с, 1H, НС7), 6.15 (c, 1H, Ж15), 7.35-7.50 (м, 5Н, Н-Ph). Спектр ЯМР 13С (СБС13), 5, м.д.:

II.92, 12.01 и 12.89 (все Ме-Ar), 19.85 (С18), 20.70 (С4'), 20.73 (С11), 22.56 (С21), 23.24 (С4), 23.73 (С23), 24.82 (Ш3С2'), 28.35 (С15), 29.23 (С26), 29.66 (С27), 29.70 [(Ш3)2С], 31.62 (С12), 31.97 (С3), 38.35 (С10), 38.54 (С5), 38.95(С16), 39.59 (С24), 41.24 (С1), 45.37 (С1'), 47.52 (С13), 50.74 (С5), 57.57 (С17), 73.62 (С2'), 74.76 (OOT2Ph), 76.70 (С3), 77.00 (С2), 81.60 (С22), 83.45 (С20), 101.99 (С2''), 106.54 (20.22-Ме^, 117.05 (С8а') 117.60 (С8'), 121.31 (С7), 120.72 (С7), 122.98 (С14), 126.03, 126.07 и 128.46 (Ph), 128.70 (С5) 128.92 (С15), 137.00 (ОСНС), 147.45 (С4а'), 148.75 (С6'), 153.86 (С8), 202.10 (С6). Масс-спектр: m/z 808. 234 [М + Н]+. С52Н70О7. Вычислено М 807.108. Найдено, %: С 77.13; Н 9.06. С52Н7оО7. Вычислено, %: С 77.38; Н 8.74.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ахрем А. А., Ковганко Н. В. Экдистероиды. Химия и биологическая активность. Минск: Наука и техника, 1989. С. 325.

2. Lafont R., Dinan L. Practical uses for ecdysteroids in mammals including humans: and update // J. of Insect Science. 2003. №3. С. 1-30.

3. Cai Y. J., Dai J. Q., Fang J. G., Ma L. F., Hou L. F., Yang L.,

Liu Z. L. Antioxidative and free radical scavenging effects of

ecdysteroids from Serratula strangulate // Canadian J. of Physiology and Pharmacol. 2002. V. 80. №12. C. 1187-1194.

4. Савченко Р. Г., Уразаева Я. Р., Спивак А. Ю., Одиноков В. Н.

Конъюгаты 20-гидроксиэкдизона, стахистерона В и их 20,22-ацетонидов с (6-бензилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)ацетальгидом // ЖОрХ, 2010. Т. 46. №8. С. 1158-1161.

5. Одиноков В. Н, Савченко Р. Г., Назмеева С. Р., Галяутди-нов И. В., Халилов Л. М. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений LXVI. Озонолиз и гидрирование диацетонидов 24,25- и 25,26-ангидро-20-гидроксиэкдизонов. Синтез понастерона А // ЖОрХ. 2002. Т. 38. №4. С. 550-554.

6. Одиноков В. Н., Галяутдинов И. В., Недопекин Д. В., Халилов Л. М. Трифторацетилирование и дегидратация ацетонидов 20-гидроксиэкдизона. Синтез стахистерона В. // Известия АН. Сер. хим. 2003. №1. С. 220-224.

СЩСЬ

O

З

Поступила в редакцию 06.04.2012 г.