CC BY
29REVIEWS
ОБЗОРЫ
Научный обзор
https://doi.org/10.36233/0372-9311-121
Щ Check for updates
Однонуклеотидные полиморфизмы членов суперсемейства интерлейкина-1: ассоциация с вирусными гепатитами В и С
Власенко Н.В.1Н, Чурилова Н.С.1, Панасюк Я.В.1, Клушкина В.В.1, Дубоделов Д.В.1, Кудрявцева Е.Н.1, Семененко Т.А.2, Кузин С.Н.1, Акимкин В.Г.1
Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии, Москва, Россия; Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. Гамалеи, Москва, Россия
Аннотация
В обзоре представлена информация об однонуклеотидных полиморфизмах (single nucleotide polymorphism, SNP) в генах некоторых интерлейкинов (IL), входящих в суперсемейство IL-1, и их связи с различными заболеваниями человека как инфекционной, так и неинфекционной природы. Кратко изложена история обнаружения SNP и развитие научного поиска по данной проблеме до сегодняшнего времени. Описаны некоторые механизмы взаимодействия инфекционных агентов и иммунной системы человека с учётом SNP отдельных цитокинов суперсемейства IL-1. Приведены данные о связи ряда SNP в генах, кодирующих другие факторы иммунной системы, ассоциированные с особенностями течения вирусных гепатитов В и С. Обсуждается значение определения sNP-пропорции провоспалительных цитокинов и их антагонистов суперсемейства IL-1 среди здорового населения и соотношения отдельных SNP у определённых групп пациентов как параметра мониторинга систем эпидемиологического надзора за инфекционными заболеваниями.
Ключевые слова: однонуклеотидный полиморфизм, суперсемейство интерлейкина-1, вирусные гепатиты В и С, обзор
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Для цитирования: Власенко Н.В., Чурилова Н.С., Панасюк Я.В., Клушкина В.В., Дубоделов Д.В., Кудрявцева Е.Н., Семененко Т.А., Кузин С.Н., Акимкин В.Г. Однонуклеотидные полиморфизмы членов суперсемейства интерлейкина-1: ассоциация с вирусными гепатитами В и С. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2021; 98(2): 198-212. DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-121
Review article
https://doi.org/10.36233/0372-9311-121
Single nucleotide polymorphisms of the interleukin-1 superfamily members: аssociation with viral hepatitis B and C
Natalia V. Vlasenko1H, Nadezhda S. Churilova1, Yarina V. Panasyuk1, Vitalina V. Klushkina1, Dmitry V. Dubodelov1, Elena N. Kudryavtseva1, Tatiana A. Semenenko2, Stanislav N. Kuzin1, Vasily G. Akimkin1
1Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russia;
2N.F. Gamaleya Federal Research Centre of Epidemiology and Microbiology, Moscow, Russia
© Коллектив авторов, 2021
ОБЗОРЫ
The review provides information on single nucleotide polymorphisms (SNPs) in genes encoding some interleukins belonging to the interleukin-1 (IL-1) superfamily and on their association with different infectious and non-infectious human diseases. It also briefs on the history of SNP discovery and the progress in the related scientific studies till the present time. It gives an insight into some mechanisms of interaction between infectious agents and the human immune system, involving SNPs in some cytokines of the IL-1 superfamily. The review provides data on relationships of SNPs in genes encoding other factors of the immune system, which are associated with the specific characteristics of natural history of chronic hepatitis B and C. It explores the significance of assessment of the SNP-proportion in proinflammatory cytokines and their antagonists of the IL-1 superfamily among the healthy population as well as the ratio of individual SNPs in specific groups of patients as a monitoring parameter for epidemiological surveillance of infectious diseases.
Keywords: single nucleotide polymorphism, interleukin-1 superfamily, viral hepatitis B and C, review Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Conflict of interest. The authors declare no apparent or potential conflicts of interest related to the publication of this article.
For citation: Vlasenko N.V., Churilova N.S., Panasyuk Y.V., Klushkina V.V., Dubodelov D.V., Kudryavceva E.N., Seme-nenko T.A., Kuzin S.N., Akimkin V.G. Single nucleotide polymorphisms of the interleukin-1 superfamily members: association with viral hepatitis B and C. Journal of microbiology, epidemiology and immunobiology = Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii. 2021; 98(2): 198-212. DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-114
Цель работы — представить актуальную информацию об ассоциации полиморфизмов в генах суперсемейства интерлейкина-1, а также некоторых цитокинов с патологическими состояниями человека, включая вирусные гепатиты В и С.
Согласно современным представлениям о патологии большинство заболеваний человека являются мультифакторными. Завершённый в 2000 г. международный проект «Геном человека» актуализировал новое и весьма важное направление для изучения молекулярно-генетических механизмов большого спектра как аутоиммунных, так и инфекционных болезней. Одним из следствий этого проекта явилось установление связей между восприимчивостью организма человека к различным заболеваниям, тяжестью их течения, исходами и эффективностью терапии, с одной стороны, и однонуклеотидными полиморфизмами (single nucleotide polymorphism, SNP) — с другой. Это вызвало большой интерес и мотивировало специалистов к проведению всесторонних исследований по новой проблеме.
SNP представляют собой минимально возможные варианты генетического кода — замену одного нуклеотидного основания на другое. В настоящее время достаточно широкое распространение получает близкая аббревиатура — SNV (single nucleotide variation, однонуклеотидные варианты), однако данное понятие несёт более общий смысл, включающий однонуклеотидные делеции и вставки, которые в кодирующих последовательностях приводят к сдвигу рамки считывания и термина-ции трансляции, что делает невозможным синтез белка. В настоящем обзоре будут рассмотрены исключительно нуклеотидные замены. Несинонимичная замена может привести, с одной стороны, к миссенс-мутации (появлению иной аминокислоты в кодируемом белке c возможным последующим изменением его свойств) или, с другой стороны, к
нонсенс-мутации (образованию стоп-кодона, приводящего к остановке транскрипции). Синонимичные замены не затрагивают аминокислотную последовательность и, соответственно, не приводят к изменениям в кодируемом белке и нарушению его функций. SNP присутствуют как в кодирующих, так и в некодирующих участках гена. Так M.A. Mosrati и соавт. описали 2 полиморфных локуса в промо-торной области регуляторного гена TERT (теломе-разная обратная транскриптаза, являющаяся каталитической субъединицей фермента теломеразы), а именно rs2736100 (A—C) с достоверно более частым преобладанием гомозиготного С-варианта и rs10069690 (C—>T) гомозиготы T у больных с первичной глиобластомой [1].
С наступлением эры молекулярной диагностики появились новые возможности по изучению связей SNP и различных патологических состояний человека. Значительная часть научных работ, опубликованных в начале 2000-х гг., была посвящена главным образом обнаружению новых SNP в составе геноме человека, без выявления корреляционных связей с различными заболеваниями [2, 3]. Итогом повышенного интереса исследователей разных стран мира явилось описание большого количества SNP в геноме человека. В обзоре R. Sachidanandam и соавт., обобщающем результаты многих работ, приведены данные о 1,42 млн полиморфизмов [4]. К настоящему времени окончательное количество полиморфизмов многократно превышает это значение: по данным проекта «1000 геномов» описано более 40 млн SNP генома человека. В это же время начались активные исследования, посвящённые выявлению связей SNP с различными заболеваниями. Так, M. Hijikata и соавт. сообщили об установлении корреляции между полиморфизмом промоторной области гена MxA, кодирующего белок устойчивости к миксовирусам (MX1, Gene ID: 4599), и виру-
REVIEWS
сологическим ответом на лечение пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) [5]. Несколько позже S. Grosch и соавт. обнаружили связь между полиморфизмом гена MOR (ц-опиодный рецептор, Gene ID: 4988) и риском возникновения идиопатической эпилепсии [6].
Возросший интерес и быстрое накопление новой информации по проблеме определения роли SNP в возникновении патологических состояний послужили основанием для запуска в 2002 г. международного проекта «HapMap», который функционирует по сегодняшний день [7]. Главная его задача — полное картирование SNP в гаплоидном наборе генома человека. Важно отметить, что уже в конце 1990-х гг. были выполнены близкие исследования, в которых изучали возможности совместного влияния полиморфизмов сцепленных генов на некоторые патологические процессы. S. Chamberlain и соавт., R. Fujita и соавт. выявили ассоциацию полиморфизма локуса D9S5, расположенного в 9-й хромосоме, с мутацией в локусе FA, имеющей непосредственное отношение к развитию атаксии Фридрейха [8, 9].
Взаимодействие инфекционного агента и иммунной системы организма человека — весьма сложный и многофакторный процесс, в который активно вовлечены цитокины. Значительную часть цитокиновой системы составляет группа интерлей-кинов (IL), в которую входит суперсемейство IL-1, включающее 11 белков. Они участвуют в начальной фазе инфекционного заболевания в процессах активации фагоцитоза и синтеза арахидоновой кислоты, являющейся предшественником (прекурсором) простагландинов и тромбоксанов [10]. Ранее в эту группу входили исключительно 4 белка: IL-1a, IL-1P, IL-1RA, IL-18. Позже выявлены иные
цитокины со схожим набором функций, вследствие чего их также включили в данное суперсемейство. С появлением новых номенклатурных единиц была изменена современная система наименования интерлейкинов, входящих в вышеуказанное суперсемейство (табл. 1).
В упрощённой схеме реализация воспалительного пути семейства IL-1 может быть представлена как конкурентное взаимодействие IL-1a, -1р и -1RA (антагонист интерлейкинового рецептора) с 3 рецепторами для данных интерлейкинов: IL-1R1, -1R2, -1R3 (lL-1RAcP, аксессорный белок). В результате этого взаимодействия может быть активирован провоспалительный или, наоборот, противовоспалительный путь.
Функции IL-1a изучены не в полной мере, но, по мнению A. Werman и соавт., данный интерлейкин представляет собой сигнальную молекулу, которая является фактором транскрипции провоспалитель-ных цитокинов [12]. Реализация воспалительного пути становится возможной при условии связывания IL-1a и IL-1P с рецептором IL-1R1 при обязательном участии IL-1RAcP. В случае связывания IL-1P с IL-1R2 (рецептором-приманкой) передача сигнала, инициирующего воспалительный путь, не осуществляется и развития воспалительного процесса не происходит [13]. Экспрессия генов IL-1a и IL-1P различна. а-Белок постоянно персистирует в эпителиальных и мезенхимальных клетках здорового организма, доказано его присутствие в значительных количествах при апоптозе клеток [14]. Активная транскрипция IL-1P возникает исключительно в ответ на развитие патологического процесса. Транскрипция генов группы цитокинов, в том числе IL-1, активируется через опосредованное взаимодействие
Таблица 1. Наименования интерлейкинов, входящих в суперсемейство IL-1, принятые в новой и старой номенклатурах [11]
Table 1. Names of IL-1 superfamily interleukins in the new and previous nomenclatures [11]
Наименование, принятое в старой номенклатуре The name approved in the previous nomenclature
Наименование,
принятое в новой номенклатуре The name approved
in the new nomenclature
Идентификационный номер (Gene ID по данным NCBI) Identification number (NCBI Gene ID)
IL-1a IL-1ß IL-1RA IL-18 IL-36Ra IL-36a IL-37 IL-36ß IL-36Y IL-38 IL-33
1F1
1F2
1F3
1F4
1F5
1F6
1F7
1F8
1F9
1F10
1F11
ID: 3552 ID: 3553 ID: 3557 ID: 3606 ID: 26525 ID: 27179 ID: 27178 ID: 27177 ID: 56300 ID: 84639 ID: 90865
ОБЗОРЫ
Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors, TLR) с первичными системами распознавания патоген-ас-социированных молекулярных паттернов (pathogen associated molecular patterns, PAMP), представляющих собой компоненты клеточной стенки бактерий и грибов, их нуклеиновые кислоты и белки, а также дистресс-ассоциированных молекулярных паттернов (distress associated molecular patterns, DAMP)). Последние являются эндогенными молекулами, возникающими при дисбалансе клеток организма человека в результате воздействия инфекционного агента либо при иных патологических состояниях.
Уровень экспрессии IL-1ß и IL-1RA зависит от эпигенетических модификаций участков гена, отвечающих за кодирование данных белков, что подтвердили M.P. Madej и соавт. в эксперименте in vitro путём сравнения уровней экспрессии провоспали-тельных цитокинов и их антагонистов при двойном воздействии на изолированные моноциты и макрофаги инфекционным агентом бактериальной природы [14]. По нашему мнению, описанный выше механизм универсален и реализуется при многих патологических процессах, но для доказательства этой точки зрения необходимо проведение соответствующих исследований.
В настоящее время одним из наиболее изучаемых SNP IL-1a является локус rs1800587 (-889C—T). Предпринимаются многочисленные попытки установления взаимосвязи данного полиморфизма с различными патологическими состояниями, причём во многих исследованиях получены дискордантные результаты. Так, G. Psemeneckiené и соавт. [15] выявили ассоциацию c повышенным риском возникновения болезни Альцгеймера. С другой стороны, A. Serretti и соавт. и S.H. Yildiz и соавт. не нашли доказательств вышеуказанной связи [16, 17]. Возможно, причина таких противоречий заключается в группах пациентов, принадлежащих к различным этническим сообществам: связь между SNP и болезнью Альцгеймера обнаружена у исследуемых из Литвы, но отсутствует у итальянцев, греков и турок. Подобные различия выявлены и при установлении ассоциации SNP rs1800587 (C—T) и риска развития посттравматического остеомиелита и многих других заболеваний. V. Asensi и соавт., A. Tsezou и соавт. указали на наличие положительной корреляции [18, 19], тогда как N. Jiang и соавт. — на её отсутствии [20]. Важно отметить, что спектр заболеваний, связанных с полиморфизмом rs1800587 (C—^T), достаточно широк и ещё до конца не определён. Так, E. Korobeinikova и соавт. [21] сообщили о достоверном преобладании гомозиготного генотипа СС у пациентов с большим размером первичной опухоли молочной железы и худшим прогнозом исхода заболевания по сравнению с иными генотипами этого SNP.
В силу того что члены суперсемейства IL-1 являются провоспалительными агентами иммунной системы, предпринимаются многочисленные попытки найти взаимосвязь между вариациями последовательностей, кодирующих участников группы IL-1, и широким спектром заболеваний человека. Результаты большого количества исследований указывают на отсутствие взаимосвязей, однако это представляет значительный интерес с позиции создания всеобщего банка данных. Так, A. Picos и соавт. [22] не выявили ассоциации полиморфизмов локусов rs16944 (-511C—T), rs1143634 (3953C—T), rs1800587(-889C—T) с гастроэзо-фагеальной рефлюксной болезнью. Ассоциация между нуклеотидными полиморфизмами IL-1a по локусам rs1800587 (C—T) и rs17561 (G—T) и от-крытоугольной глаукомой, а также группой аутоиммунных заболеваний (системный склероз, юве-нильный идиопатический артрит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и системная красная волчанка) также не обнаружена [23, 24]. Выявление отрицательных корреляционных связей весьма полезно для поиска новых генетических мишеней изучаемых заболеваний. В то же время такие результаты могут служить мотивом для повторного изучения исследуемых групп с изменёнными параметрами, материалами и методами.
IL-1ß в настоящее время является более активно изучаемым членом семейства IL-1 по сравнению с IL-1a, что, по нашему мнению, может быть связано с высокой значимостью SNP в гене для функциональной активности продуцируемого белка. I. Gor^cy и соавт. [25] показали, что наличие алле-ля С в локусе rs1143627 (-31T—C), расположенном в промоторной области кодирующего IL-1ß гена, ассоциировано с более высокой вероятностью развития инсульта. S. Okada и соавт. [26] определили генотип ТТ в качестве фактора риска возникновения резервуарного илеита (паучита) при неспецифическом язвенном колите и вероятности его прогресси-рования. T. Rech и соавт. [3] при изучении влияния полиморфизма локуса rs1143627 (-31T—C) пришли к выводу, что данный генотип ассоциирован с хроническим гастритом, обусловленным воздействием H. pylori, а также высказали предположение, что у лиц с генотипом ТТ экспрессия провоспалительно-го IL-1ß существенно выше.
Полиморфные варианты локуса rs16944 (-511C—>T) находятся в неравновесии по сцеплению с аллельными вариантами локуса rs1143627 (-31T—C). Наиболее неблагоприятным сочетанием является гаплотип С/Т (-31/-511). К такому выводу пришли M. Oliveira и соавт. [23] при изучении ассоциации полиморфизмов с открытоугольной глаукомой. N. Landvik и соавт. [27] удалось установить группу сцепления 4 полиморфизмов IL-1ß: -3893G, -1464G, -511C и -31T, которая является фактором
REVIEWS
риска развития немелкоклеточного рака лёгкого, обусловленного свойством данного сочетания ну-клеотидов активировать усиленную трансляцию молекул провоспалительного IL-ф.
IL-1RA, кодируемый геном IL-1RN, является мономерным гликозилированным белком и обладает равной аффинностью по отношению к рецепторам IL-1R1 и IL-1P, не вызывая последующего проведения сигнала, что приводит к антиинфлам-маторному эффекту [28]. Данный белок экспрес-сируется во многих тканях организма: кишечнике, лёгких, лимфатических узлах, печени, коже и др. Значительное повышение продукции IL-1RA может свидетельствовать о благоприятном прогнозе при острых состояниях, и, наоборот, при сниженном уровне превалирует провоспалительный профиль, что, в свою очередь, является предиктором развития хронического процесса.
Противовоспалительное действие IL-1RA успешно используется в медицинской практике. При лечении таких тяжёлых заболеваний, как ревматоидный артрит, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, метаболический синдром и др., успешно применяют препарат ана-кинра, созданный на основе модифицированной структуры белка IL-1Ra [29, 30]. В случае появления мутации в нуклеотидной последовательности, кодирующей IL-1RA, например делеции или инсер-ции нуклеотидов, высока вероятность синтеза нефункционального белка, что может привести к развитию синдрома дефицита антагониста рецептора интерлейкина (deficiency of IL-1 receptor antagonist, DIRA), характеризующегося тяжёлыми поражениями кожи и костной системы [31].
Ген IL-1RN имеет 5 аллельных вариантов в зависимости от числа включенных в него тандемных повторов (VNTR). Эти аллели состоят из 86 пар нукле-отидов и находятся в интроне 2. Аллель 2 (IL1RN*2), имеет, соответственно, 2 тандемных повтора, ассоциирована с повышенным риском возникновения атеросклероза сонных артерий [32] и ишемической болезни сердца [33]. Гаплотип IL1RN*2 также связан с мужским бесплодием [34], а генотип IL1RN*1/*1 А. Tripathy и соавт. ассоциировали с повышенным риском заражения вирусом Чикунгунья [35].
E. Ismail и соавт. показали, что SNP IL-1RN rs419598 (-2018T^C), генотип СТ возможно использовать в качестве предиктора более агрессивного течения ревматоидного артрита [36]. J. Lin и соавт. не выявили связи локусов IL-1RN rs6743376 и rs1542176 с риском развития инфаркта миокарда
[37]. L Ibáñez и соавт. обнаружили протективные свойства аллеля T rs380092 (С^-T), минимизирующие вероятность деструкции слоёв интима и медиа сосудов, предшествующей развитию атеросклероза
[38]. M. Attur и соавт. показали, что CTA -гаплотип локусов rs419598/rs315952/rs9005 ассоциирован со
сниженным риском возникновения остеоартрита коленного сустава [39].
Восприимчивость к возбудителям и степень выраженности инфекционного процесса являются индивидуальными характеристиками каждого человека. По данным ВОЗ, у 30% лиц, инфицированных вирусом гепатита С (ВГС), регистрируют спонтанный клиренс в течение первых 6 мес после заражения, без терапевтического вмешательства, а среди оставшихся 70% пациентов в 15-30% случаев развивается фиброз с переходом в цирроз печени (ЦП) [40]. Одним из ведущих факторов, определяющих индивидуальные особенности течения инфекционных процессов, в том числе вирусных гепатитов, является вариабельность генома человека. Определение генетических маркёров имеет значение для прогнозирования течения заболевания, индивидуальной восприимчивости пациента к той или иной схеме лечения, а также компьютерного моделирования эпидемического процесса с разработкой кратко-и среднесрочных сценариев его развития. Важным направлением поиска SNP, определяющих интенсивность инфекционного процесса при вирусных гепатитах, являются сигнальные пути передачи, обусловливающие реализацию иммунного ответа. В настоящее время внимание специалистов сосредоточено на роли SNP в генах HLA-DPB1, HLA-DPA1, DQB1, DQB2 и DQA2, входящих в состав главного комплекса гистосовместимости II класса, который, в свою очередь, отвечает за презентацию антигенов клеткам CD4+.
Согласно данным ВОЗ вирусные гепатиты В и С являются заболеваниями, наносящими тяжёлый ущерб здоровью населения многих стран мира. Ежегодно в мире от этих болезней, а также связанных с ними осложнений умирает более 900 тыс. человек, а 325 млн инфицированы вирусом гепатита В и/или С. С учётом особой актуальности этой проблемы в мировом масштабе в 2016 г. ВОЗ была принята Глобальная стратегия здравоохранения по вирусному гепатиту на 2016-2021 гг. «На пути к ликвидации вирусного гепатита». Напряжённая ситуация по вирусным гепатитам в мире обусловливает проведение научных исследований по всему спектру проблемы, включая поиск связей между SNP и гепатитами В и С. Наибольший интерес специалистов заключён в поиске закономерностей и факторов риска формирования ЦП и первичного рака печени (ПРП), которые являются наиболее тяжёлыми осложнениями при хроническом гепатите В (ХГВ) и ХГС (табл. 2).
Исследователями разных стран обнаружены несколько полиморфизмов, ассоциированных с ЦП и ПРП. Наибольшее число работ выполнены в Китае, что обусловлено высокой эндемичностью этого региона в отношении гепатита В. В исследованиях D.K. Jiang и соавт. доказана ассоциация полиморфизма гена HLA-DQB1 (Gene ID: 3119)
ОБЗОРЫ
Таблица 2. Ассоциации SNP с развитием ЦП и ПРП у пациентов с ХГВ и ХГС
Table 2. SNP associations with the development of liver cirrhosis (LC) and hepatocellular carcinoma (НСС) in patients with chronic hepatitis B (CHB) and C (CHC)
Регион ис- Выявленные связи SNP
Ген Gene ID NSBI Полиморфизм Polymorphism следования, источник Region of study, source Исследуемые группы Study groups n и вирусных гепатитов Identification of association between SNPs and viral hepatitis Эффект Effect
HLA-DQB1 rs9275319 (A^G) Китай Пациенты 702 P = 1,30 * 10-2; A-аллель — риск развития ЦП
ID: 3119 China с ХГВ и ЦП OR = 1,32; A-allele - risk of LC
[63] CHB and 95% CI 1,06-1,64 cirrhosis-patients
Китай China [41]
Здоровое население
Healthy population
Пациенты с ХГВ и ПРП Patients with CHB and HCC
Здоровое население
Healthy population
2601
1161
1353
P t = 2,72 X 10-
meta
OR = 1,49
А-аллель — риск-фактор развития ХГВ и ПРП Л-allele — risk factor for CHB and HCC
IL-6
ID: 3569
rs1474347 (C^A,G)
Египет Egypt [42]
Пациенты с ХГС и ЦП Patients with CHC and LC
Пациенты с ХГС и ПРП Patients with HCV and HCC
22
54
OR = 5,7; 95% CI 1,05-31,07; p < 0,05
AC-аллель ассоциирован с повышенным риском развития ЦП и ПРП AC allele is associated with high risk of LC and НСС
Группа 48
сравнения Comparison group
IL-10 ID: 3586
rs1800896 (G^A)
Китай China [43]
Пациенты с ЦП при ХГС Patients with LC in CHC
241 OR = 2,01;
95% CI 1,10-3,65; p < 0,05
Генотип AA — риск-фактор
развития ЦП и ПРП AA genotype is a risk factor for LC and НСС
rs1800896 (-1082G^A)/ rs1800871 (-819T^C)/ rs1800872 (-592C/A)/ rs1800893 (-1353C/T) 1082G/819C/ 592C/1353T
Польша Poland [44]
Группа сравнения ^mpartson group
Пациенты с ХГВ Patients with CHB
Группа сравнения ^mpartson group
254
857
1GG
OR = 2,61; 95% CI 1,58-4,30; p = 0,0003
Гаплотип GCCT ассоциирован с риском развития ЦП при ХГВ GCCT haplotype is associated with risk of LC in CHB
STAT4 ID: 6775
rs7574865 (T^A,G )
Китай China [45]
Пациенты с ХГВ Patients with CHB
Группа сравнения ^mpartson group
5902
7867
OR = 1,18; 95% CI 1,07-1,31; p = 0,001
G-аллель — фактор риска возникновения ПРП
G-allele — risk factor for HCC
REVIEWS
Окончание табл. 2. End of Table 2.
Ген Gene ID NSBI Полиморфизм Polymorphism Регион исследования, источник Region of study, source Исследуемые группы Study groups n Выявленные связи SNP и вирусных гепатитов Identified SNP and viral hepatitis associations Эффект Effect
MERTK ID: 10461 rs4374383 (A^G) Испания Spain [46, 47] Пациенты с ХГС Patients with CHC 208 OR = 2,18; p = 0,070 G-аллель ассоциирован с более высоким риском фиброза печени при ХГС по сравнению с A-аллелем G allele is associated with higher risk of liver fibrosis in CHC patients as compared to A allele
TLR41 ID: 7099 rs2148356 (A^T) Испания Spain [48] Пациенты ХГС и ПРП Patients with CHC and НСС Пациенты 155 153 OR = 0,942; 95% CI 0,366-2,426 Г-аллель ассоциирован с пониженным риском развития ПРП и замедленным прогрессированием ХГС Г allele is associated with low risk of НСС and slow
с ХГС progression of CHC
Patients with CHC
Группа 390
сравнения Comparison group
Примечание. 95% CI — 95% доверительный интервал; OR — отношение шансов.
1В ряде исследований для SNP TLR4 в локусах rs4986790 и rs4986791 не выявлено ассоциации с каким-либо из параметров при ХГВ и ХГС или получены результаты, отличные от указанного в табл. 2. Так, S. Katrinli и соавт. [59] не установили взаимосвязи полиморфизма rs4986790 и ХГВ, S. Pires-Neto Ode и соавт. [60] указали на отсутствие корреляции между rs4986790/rs4986791 и ХГВ/ХГС. I. Sghaier и соавт. [56] определили G-аллель локуса rs4986790 как риск-фактор хронизации при инфицировании вирусами гепатита В и С.
Note. 95% CI — 95% confidence interval; OR — odds ratio.
1A number of studies addressing TLR4 rs4986790 and rs4986791 SNPs did not find any association with any parameter for CHB and CHC or obtained results different from those shown in Table 2. Katrinli et al. [59] found no association between the rs4986790 polymorphism and CHB; Pires-Neto Ode et al. [60] claimed the absence of any correlation of rs4986790 and rs4986791 with CHB and CHC. Sghaier et al. [56] identified the G allele at locus rs4986790 as a risk factor for chronic infection with hepatitis B and C viruses.
rs9275319 (A^G) с ЦП и ПРП [41, 63]. L.N. Cao и соавт. определили, что у пациентов с ХГВ генотип АА rs1800896 (G^A) IL-10 (Gene ID: 3586) может рассматриваться как риск-фактор формирования ЦП и ПРП по сравнению с аллелем GG [43]. В исследованиях, выполненных на когортах пациентов с ХГВ и ХГС в европейских странах, также выявлены ассоциации некоторых SNP и более высокого показателя риска развития ЦП и ПРП. Так, польские исследователи обнаружили повышенный риск возникновения ЦП у пациентов с ХГВ при гаплотипе GCCT 1082G/819C/592C/1353T гена IL10 (Gene ID 3586) [44]. M.Á. Jiménez-Sousa и соавт. и M. Cavalli и соавт. выявили связь rs4374383 (A^G) MERTK (Gene ID 10461) с повышенным риском формирования ЦП у пациентов с ХГС в Испании [46, 47].
Помимо ассоциаций с ЦП и ПРП в последние годы выявлены связи SNP с другими характеристиками, присущими инфекциям, вызванным вирусами гепатитов В и С (табл. 3).
Метаанализ эпидемиологических исследований по выявлению связей SNP IL-28B (IFNL3; Gene ID: 282617) с гепатитами В и С, выполненный
M.A. Jiménez-Sousa и соавт. [52], показал наличие ассоциации генотипа СС с более высокой частотой спонтанного выздоровления при заражении ВГС для лиц как монголоидной, так и европеоидной рас. Большой интерес представляют данные о связи сочетания генотипов TT/TT (IFNL4; Gene ID: 101180976) и СС (IFNL3; Gene ID: 282617) [53] со спонтанным клиренсом. Китайские исследователи выявили связь rs4986790 (A^G,T) гена HLA-DPB1 (Gene ID: 3115) с элиминацией HBsAg у пациентов с ХГВ [57]. Связь Т-аллеля rs4986790 (A^G,T) гена HLA-DPB1 (Gene ID: 3115) с повышенным риском хронизации при заражении ВГС выявили при обследовании когорты пациентов в Тунисе [56]. H. Shi и соавт. установили более высокий риск хрони-зации при остром вирусном гепатите В для носителей С-аллеля rs1053004 STAT3 (Gene ID: 6774) [45]. В Индии G. Maurya и соавт. показали, что генотип ТС rs1800871 (-819 T^C) гена IL10 (Gene ID: 3586) связан с более высокой вероятностью развития фульминантного вирусного гепатита Е на фоне ХГС [51]. Египетские исследователи продемонстрировали ассоциацию генотипа GG rs1800896 гена IL10
ОБЗОРЫ
Таблица 3. SNP, связанные с достижением устойчивого вирусологического ответа, спонтанного клиренса и высоким риском хронизации у пациентов с ХГВ и ХГС
Table 3. Simple nucleotide polymorphisms associated with achieving a sustained virological response, spontaneous clearance, and high risk of chronicity in patients with HBV and HCV infections
Ген Gene ID NSBI Полиморфизм Polymorphysm Регион исследования, источник Region of study, source Исследуемые группы Study groups n Выявленные связи SNP и вирусных гепатитов Identified SNP and viral hepatitis associations Эффект Effect
HLA-DQB2 C^T rs7756516 Китай Пациенты с ХГВ 321 OR = 0,46; Гаплотип ТТ ассоциирован
ID: 3120 (C^T) China Patients with CHB 95% CI с неустойчивым терапевтиче-
[49] 0,23-0,91; ским эффектом лечения ХГВ
HLA-DQA2 G/T rs9276370 Группа сравнения 304 р = 0,0262 TT haplotype is associated
ID: 3118 (G^A,T Comparison group with non-sustained therapeutic
response in patients with CHB
IL-10 rs1800896 Египет Пациенты с ЦП 50 OR = 4,0; Генотип GG ассоциирован
ID: 3586 (T^C) Egypt при ХГС 95% CI 1,86-8,8; с большей восприимчивостью
[50] Patients with LC р < 0,05 к ВГС
in CHC GG genotype is associated with
Группа сравнения 50 higher susceptibility to HCV
Comparison group
rs1800871 Индия Пациенты с острой 40 OR = 2,4; Генотип ТС — риск-фактор
(-819 T^C) India печёночной энце- 95% CI 0,9-6,2; возникновения острой
[51] фалопатией при р < 0,05 печеночной недостаточности
остром вирусном TC genotype is a risk factor
гепатите Е в сочета- for acute liver failure
нии с ХГВ
Patients with
acute hepatic
encephalopathy in
acute viral hepatitis E
combined with CHB
Группа сравнения 40
Comparison group
IL-28B rs12979860 Метаанализ Пациенты 1880 OR = 1,31; Генотип СС указывает на более
(IFNL3) (C^T) Metaanalysis монголоидной расы 95% CI 0,79-2,15 высокую вероятность
ID: 282617 [52] Mongoloid patients спонтанного клиренса
CC genotype implies higher
Пациенты 8828 OR = 3,78; probability of spontaneous
европеодной расы 95% CI 2,60-5,50 clearance
Caucasian patients
Россия Пациенты с ХГС 48 OR = 2,38;
Russia (генотип СС) 95% CI 1,1-5,11;
[53] CHC patients р = 0,025
(genotype CC)
Пациенты с ХГС 76
(иной генотип)
Patients with CHC
(other genotype)
rs4803217 (C/A) Польша Пациенты с ХГС 96 OR = 4,979; Л-аллель — ассоциация с устой-
Poland Patients with CHC 95% CI чивым вирусологическим отве-
[54] 1,344-18,444; том на терапию ХГС (1 генотип)
р = 0,016 пегилированным интерфероном
и рибавирином
A allele is associated with
sustained virological response
to CHC (HCV genotype 1)
treatment with pegylated
interferon and ribavirin
STAT3 rs1053004 Китай Пациенты с ХГВ 5242 OR = 1,17; С-аллель указывает на более
ID: 6774 (C^T) China Patients with CHB 95% CI высокий риск хронизации
[45] 1,07-1,29; при остром гепатите В
Группа сравнения 2717 p = 0,0007 C allele suggests higher risk
Comparison group
of chronicity following acute hepatitis B
REVIEWS
Окончание табл. 3. End of Table 3.
Ген Gene ID NSBI Полиморфизм Polymorphysm Pегион исследования, источник Region of study, source Исследуемые группы Study groups n Выявленные связи SNP и вирусных гепатитов Identified SNP and viral hepatitis associations Эффект Effect
HLA-DPB1 ID:3115
rs9277378 (A^C,G,T)
Таиланд Thailand [55]
Пациенты с ХГВ 219 Patients with CHB
Группа сравнения 123 Сomparison group
OR = 0,47; Л-аллель указывает на меньший
95% CI риск хронизации при остром
0,31-0,72; вирусном гепатите В
p = 0,001 A allele suggests lower risk
of chronicity following acute hepatitis B
rs49867901
(A^G,T)
Тунис Tunisia [56]
Пациенты с ХГС 174 Patients with CHC
Группа сравнения 360 Сomparison group
p = 0,031 Г-аллель — риск-фактор хронизации при остром гепатите С Г allele is a risk factor for chronic infection in patients with acute hepatitis C
Китай Пациенты с ХГВ 278 OR = 3,29; G-аллель ассоциирован со спон-
China Patients with CHB 95% CI танным HBsAg-сероклиренсом
[57] 0,85-5,73; G allele is associated
p = 0,008 with spontaneous HBsAg
seroclearance
rs49867911 (C^T)
Cаудовская
Аравия Saudi Arabia [58]
Пациенты с ХГС 450 Patients with HCV
Группа сравнения 600 Сomparison group
rs4986791: OR = 0,298;
95% CI 0,201-0,443; р < 0,0001 rs4986790: OR = 0,404;
95% CI 0,281-0,581; р < 0,0001
Г-аллель rs4986791 в сочетании с G-аллелем rs4986790 имеют протективный эффект в отношении HCV Г allele of rs4986791 combined with the G-allele of rs4986790 have a protective effect against HCV
IFNL4
ID: 101180976
rs368234815 (G^TT,T,C)
Pоссия Russia [53]
Пациенты с ХГС
(генотип ГГ) Patients with HCV (genotype ГГ)
Пациенты с ХГС (иной генотип) Patients with HCV (other genotype)
48
76
OR = 2,38; 95% CI 1,1-5,11; p = 0,025
TT/TT в сочетании с СС-геноти-пом rs12979860 ассоциирован с более высокой вероятностью спонтанного клиренса при ВГС TT/TT in combination with the CC
genotype of rs12979860 is associated with high probability of spontaneous HCV clearance
(Gene ID: 3586) с повышенной восприимчивостью к заражению ВГС [50].
Белки STAT3 и STAT4, кодируемые соответствующими генами, являются медиаторами экспрессии ряда генов, отвечающих за иммунный ответ, а также участвуют в активации процессов клеточного роста и апоптоза. IFNL3, как и IFNL4, обладает противовирусной и противоопухолевой активностью и действует в качестве лиганда для гетеродимерного цитокинового рецептора класса II. Последний состоит из IL-10RB и IFNLR1 и является активатором JAK/STAT-пути передачи сигнала для осуществления противовирусного эффекта. Ген MERTK кодирует белок MER (MER proto-oncogene tyrosine kinase), который является частью TAM RTK (Tyro3, Axl, Mer receptor tirosine kinase) — семейства рецепторных киназ — и представляет собой
трансмембранный белок с 2 доменами фибронекти-на III типа, 1 доменом тирозинкиназы и 2 иммуноглобулин-подобными доменами. MER ингибирует сигнальные пути, запускаемые цитокинами и ли-гандами TLR, через супрессор сигнального белка цитокинов, а также участвует в обеспечении клиренса клеток, подвергнутых апоптозу [61]. TLR4 является сигнальным белком, направляющим сигнал в случае развития гепатитов В и С в клетки Купфера, в результате чего происходит активация синтеза цитокинов воспаления, таких как TNF-a, IL-1ß, -6, -12, -18, а также противовоспалительных IL-10, -4, TGFß и др. IL-6 является индуктором выработки белков острой фазы воспаления; при гепатитах В и С участвует в усилении митоза клеток печени. Активация синтеза IL-6 происходит посредством как TLR4, так и IL-1 и TNF-a [62]. IL-10 является ин-
ОБЗОРЫ
дуктором синтеза Th2, моноцитов, макрофагов, ци-тотоксических T-лимфоцитов, тучных клеток, инги-бирует активацию Th1, NK-клеток и способствует продукции коллагена клетками Купфера печени и тем самым является одним из факторов, определяющих развитие фиброза и ЦП. Функция TNF-a — индукция синтеза IFN-y и CD8+.
IL-28B относится к интерферонам 3 типа (X) с высоким противовирусным действием за счёт опосредованной через JAK/STAT-сигнальный каскад активации протеинкиназы, блокирующей репликацию ВГС.
IFN-y обладает большим спектром иммуноре-гуляторных свойств: активирует макрофаги и моноциты, нейтрофилы, NK-клетки, стимулирует диф-ференцировку T- и B-лимфоцитов.
Среди менее изученных полиморфизмов представляется перспективным направлением установление взаимосвязей между SNP суперсемейства IL-1 и вирусными гепатитами ввиду значимой биологической роли вышеуказанных провоспалительных цитокинов и их антагонистов. В настоящее время опубликованы результаты исследований по этой тематике. Так, S.Z.K. Estfanous и соавт. установили, что для SNP IL-1ß rs1143629 гомозиготный вариант АА достоверно чаще встречается у пациентов с ХГС, однако для IL-1ß rs1143634 корреляция отсутствовала [64]. В свою очередь для SNP IL-18, генотип GG rs1946518 выявлена связь с низкой восприимчивостью к инфицированию ВГС, а наличие аллеля Т сочеталось с высоким риском заражения. A. Biswas и соавт. выявили преобладание генотипа CC IL-1ß (-511) (С/Т) у пациентов с бессимптомным течением ХГС [65]. В отличие от пациентов с ЦП и контрольной группой здоровых людей, генотип 2/2 для IL-1RN чаще обнаруживали у лиц с ЦП. Сочетание же генотипов IL-1ß (-511) и IL-1RN в виде CC-1/2 характерно для бессимптомного течения ХГС, тогда как TT-2/2 — для больных ЦП.
Связь полиморфизмов и различных патологий в настоящее время изучается во многих странах. Для эпидемиологических исследований знание взаимосвязей SNP и восприимчивости человека к различным заболеваниям, тяжести их течения и исхода, эффективности медикаментозной терапии имеет огромное значение. Важной составляющей современных систем эпидемиологического надзора за инфекционными болезнями является разработка компьютерных моделей развития эпидемического процесса с максимально возможной точностью. Без определения SNP-пропорции среди здорового населения и соотношения отдельных SNP у определённых групп пациентов разработка достоверных прогнозных сценариев эволюции эпидемического процесса невозможна. Необходимость повышения эффективности противоэпидемической работы актуализирует проведение соответствующих исследований и включение
методик для определения SNP-пропорций в систему эпидемиологического надзора в качестве параметра мониторинга. С учётом значимой биологической роли провоспалительных цитокинов и их антагонистов, составляющих суперсемейство IL-1, изучение взаимосвязей SNP и вирусных гепатитов В и С представляется одной из первоочередных задач.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Mosrati M.A., Malmstrom A., Lysiak M., Krysztofiak A., Hallbeck M., Milos P., et al. TERT promoter mutations and polymorphisms as prognostic factors in primary glioblastoma. On-cotarget. 2015; 6(18): 16663-73. https://doi.org/10.18632/oncotarget.4389
2. Risch N.J. Searching for genetic determinants in the new millennium. Nature. 2000; 405(6788): 847-56. https://doi.org/10.1038/35015718
3. Rech T.F., Mazzoleni L.E., Mazzoleni F., Francesconi C.F.M., Sander G.B., Michita R.T., et al. Analysis of the influence of interleukin-1p gene polymorphism on gastric inflammatory response and precancerous lesions development in patients with functional dyspepsia. Immunol. Invest. 2020; 49(5): 585-96. https://doi.org/10.1080/08820139.2019.1710532
4. Sachidanandam R., Weissman D., Schmidt S.C., Kakol J.M., Stein L.D., Marth G., et al. A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms. Nature. 2001; 409(6822): 928-33. https://doi.org/10.1038/35057149
5. Hijikata M., Ohta Y., Mishiro S. Identification of a single nucleotide polymorphism in the MxA gene promoter (G/T at nt-88) correlated with the response of hepatitis C patients to interferon. Intervirology. 2000; 43(2): 124-7. https://doi.org/10.1159/000025035
6. Grosch S., Niederberger E., Lotsch J., Skarke C., Geisslinger G. A rapid screening method for a single nucleotide polymorphism (SNP) in the human MOR gene. Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 52(6): 711-4.
https://doi.org/10.1046/j.0306-5251.2001.01504.x
7. International HapMap Consortium. The International HapMap Project. Nature. 2003; 426(6968): 789-96. https://doi.org/10.1038/nature02168
8. Chamberlian S, Shaw J., Rowland A., Wallis J., South S., Na-kamura Y., et al. Mapping of mutation causing Friedreich's ataxia to human chromosome 9. Nature (London). 1988; 334(6179): 248-50. https://doi.org/10.1038/334248a0
9. Fujita R., Agid Y., Trouillas P., Seck A., Tommasi-Davenas C., Driesel A.J., et al. Confirmation of linkage of Friedreich ataxia to chromosome 9 and identification of a new closely linked marker. Genomics. 1989; 4(1): 110-1.
https://doi.org/ 10.1016/0888-7543(89)90323-6
10. Сташкевич Д.С., Филиппова Ю.Ю., Бурмистрова А.Л. Актуальные вопросы иммунологии: система цитокинов, биологическое значение, генетический полиморфизм, методы определения. Челябинск: Цицеро; 2016.
11. Dinarello C.A. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Blood. 2011; 117(14): 3720-32. https://doi.org/10.1182/blood-2010-07-273417
12. Werman A., Werman-Venkert R., White R., Lee J. K., Wer-man B., Krelin Y., et al. The precursor form of IL-1alpha is an intracrine proinflammatory activator of transcription. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101(8): 2434-9. https://doi.org/10.1073/pnas.0308705101
13. Boraschi D., Italiani P., Weil S., Martin M.U. The family of the interleukin-1 receptors. Immunol. Rev. 2017; 281(1): 197-232. https://doi.org/10.! 111/imr. 12606
14. Madej M.P., Töpfer E., Boraschi D., Italiani P. Different regulation of interleukin-1 production and activity in monocytes and macrophages: innate memory as an endogenous mechanism of IL-1 inhibition. Front. Pharmacol. 2017; 8: 335. https://doi.org/10.3389/fphar2017.00335
15. Psemeneckiene G., Petrikonis K., Rastenyte A.D. Polymorphisms of proinflammatory cytokines in relation to APOE Epsilon 4 and risk of Alzheimer's disease in the Lithuanian population. Medicina (Kaunas). 2019; 55(10): 689. https://doi.org/10.3390/medicina55100689
16. Serretti A., Olgiati P., Politis A., Malitas P., Albani D., Dusi S., et al. Lack of association between interleukin-1 alpha rs1800587 polymorphism and Alzheimer's disease in two independent European samples. J. Alzheimers Dis. 2009; 16(1): 181-7. https://doi.org/10.3233/JAD-2009-0946
17. Yildiz S.H., Erdogan M.O., Artan S., Solak M., Yaman M., Ozbabalik B.D., et al. Association of Alzheimer's disease with APOE and IL-1a gene polymorphisms. Am. J. Alzheimers Dis. Other Demen. 2015; 30(8): 756-61. https://doi.org/10.1177/1533317512461557
18. Asensi V., Alvarez V., Valle E., Meana A., Fierer J., Coto E., et al. IL-1 alpha (-889) promoter polymorphism is a risk factor for osteomyelitis. Am. J. Med. Genet. A. 2003; 119A(2): 132-6. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.20137
19. Tsezou A., Poultsides L., Kostopoulou F., Zintzaras E., Sa-tra M., Kitsiou-Tzeli S., et al. Influence of interleukin 1alpha (IL-1alpha): IL-4, and IL-6 polymorphisms on genetic susceptibility to chronic osteomyelitis. Clin. Vaccine Immunol. 2008; 15(12): 1888-90. https://doi.org/10.1128/CVI.00209-08
20. Jiang N., Li S.Y., Ma Y.F., Hu Y. J., Lin Q.R., Yu B. Associations between interleukin gene polymorphisms and risks of developing extremity posttraumatic osteomyelitis in Chinese Han population. Mediators Inflamm. 2020; 2020: 3278081. https://doi.org/10.1155/2020/3278081
21. Korobeinikova E., Ugenskiene R., Insodaite R., Rudzianskas V., Jaselske E., Poskiene L., et al. Association of angiogenesis and inflammation-related gene functional polymorphisms with early-stage breast cancer prognosis. Oncol. Lett. 2020; 19(6): 3687-700. https://doi.org/10.3892/ol.2020.11521
22. Picos A., Vulturar R., Picos A., Chis A., Chiorean I., Piciu A., et al. Interleukin-1A and interleukin-1B gene polymorphisms in gastroesophageal reflux disease. Exp. Ther. Med. 2020; 20(4): 3394-8. https://doi.org/10.3892/etm.2020.9030
23. Oliveira M.B., de Vasconcellos J.P.C., Ananina G., Costa V.P., de Melo M.B. Association between IL1A and IL1B polymorphisms and primary open angle glaucoma in a Brazilian population. Exp. Biol. Med. (Maywood). 2018; 243(13): 1083-91. https://doi.org/10.1177/1535370218809709
24. Su H., Rei N., Zhang L., Cheng J. Meta-analyses of IL1A polymorphisms and the risk of several autoimmune diseases published in databases. PLoS One. 2018; 13(6): e0198693. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0198693
25. Gorqcy I., Kaczmarczyk M., Ciechanowicz A., Lewandows-ka K., Jakubiszyn P., Bodnar O., et al. Polymorphism of inter-leukin 1B may modulate the risk of ischemic stroke in polish patients. Medicina (Kaunas). 2019; 55(9): 558. https://doi.org/10.3390/medicina55090558
26. Okada S., Hata K., Shinagawa T., Noguchi T., Tanaka T., Kawai K., et al. A polymorphism in interleukin-1ß gene is associated with the development of pouchitis in Japanese patients with ulcerative colitis. Digestion. 2019; 1-10. https://doi.org/10.1159/000503283
27. Landvik N.E., Hart K., Skaug V., Stangeland L.B., Haugen A., Zienolddiny S. A specific interleukin-1B haplotype correlates with high levels of IL1B mRNA in the lung and increased risk of non-small cell lung cancer. Carcinogenesis. 2009; 30(7): 1186-92. https://doi.org/ 10.1093/carcin/bgp122
28. Srinivasan L., Harris M.C., Kilpatrick L.E. Cytokines and inflammatory response in the fetus and neonate. In: Fetal and
REVIEWS
Neonatal Physiology. Elsevier; 2017: 1241-54.e4. https://doi.org/10.1016/b978-0-323-35214-7.00128-1
29. Cavalli G., Dinarello C.A. Anakinra therapy for non-cancer inflammatory diseases. Front. Pharmacol. 2018; 9: 1157. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.01157
30. Bachove I., Chang C. Anakinra and related drugs targeting in-terleukin-1 in the treatment of cryopyrin-associated periodic syndromes. Open Access Rheumatol. 2014; (6): 15-25. https://doi.org/10.2147/0ARRR.S46017
31. Aksentijevich I., Masters S.L., Ferguson P. J., Dancey P., Fren-kel J., van Royen-Kerkhoff A., et al. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N. Engl. J. Med. 2009; 360(23): 2426-37. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0807865
32. Worrall B.B., Azhar S., Nyquist P.A., Ackerman R.H., Hamm T.L., DeGraba T.J. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphisms in carotid atherosclerosis. Stroke. 2003; 34(3): 790-3. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000057815.79289.EC
33. Worrall B.B., Brott T.G., Brown R.D. Jr., Brown W.M., Rich S.S., Arepalli S., et al. IL1RN VNTR polymorphism in ischemic stroke: analysis in 3 populations. Stroke. 2007; 38(4): 1189-96. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000260099.42744.b0
34. Jaiswal D., Trivedi S., Singh R., Dada R., Singh K. Association of the IL1RN gene VNTR polymorphism with human male infertility. PLoS One. 2012; 7(12): e51899. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0051899
35. Tripathy A., Ganu M., Sonam L., Alagarasu K., Walimbe A., Thanapati S., et al. Association of IL1RN VNTR polymorphism with chikungunya infection: a study from Western India. J. Med. Virol. 2019; 91(11): 1901-8. https://doi.org/10.1002/jmv.25546
36. Ismail E., Nofal O.K.J., Sakthiswary R., Shaharir S.S., Sridha-ran R. The clinical significance of interleukin-1 receptor antagonist +2018 polymorphism in rheumatoid arthritis. PLoS One. 2016; 11(4): e0153752. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0153752
37. Lin J., Wang Y., Wang Y., Pan Y. Inflammatory biomarkers and risk of ischemic stroke and subtypes: A 2-sample Mendelian randomization study. Neurol. Res. 2020; 42(2): 118-25. https://doi.org/10.1080/01616412.2019.1710404
38. Ibáñez L., Velli P.S., Font R., Jaén A., Royo J., Irigoyen D., et al. HIV-infection, atherosclerosis and the inflammatory pathway: candidate gene study in a Spanish HIV-infected population. PLoS One. 2014; 9(11): e112279. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0112279
39. Attur M., Wang H.Y., Kraus V.B., Bukowski J.F., Aziz N., Kras-nokutsky S., et al. Radiographic severity of knee osteoarthritis is conditional on interleukin 1 receptor antagonist gene variations. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69(5): 856-61. https://doi.org/10.1136/ard.2009.113043
40. ВОЗ. Гепатит C. Available at: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
41. Jiang D.K., Sun J., Cao G., Liu Y., Lin D., Gao Y.Z., et al. Genetic variants in STAT4 and HLA-DQ genes confer risk of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Nat. Genet. 2013; 45(1): 72-5. https://doi.org/10.1038/ng.2483
42. Abd El-Baky R.M., Hetta H.F., Koneru G., Ammar M., Sha-fik E.A., Mohareb D.A., et al. Impact of interleukin IL-6 rs-1474347 and IL-10 rs-1800896 genetic polymorphisms on the susceptibility of HCV-infected Egyptian patients to hepatocel-lular carcinoma. Immunol. Res. 2020; 68(3): 118-25. https://doi.org/10.1007/s12026-020-09126-8
43. Cao L.N., Cheng S.L., Liu W. IL10 rs1800896 polymorphism is associated with liver cirrhosis and chronic hepatitis B. Genet. Mol. Res. 2016; 15(1). https://doi.org/10.4238/gmr.15017256
44. Rybicka M., Woziwodzka A., Sznarkowska A., Romanowski T., Stalke P., Dr^czewski M., et al. Genetic variation in IL-10 in-
ОБЗОРЫ
fluences the progression of hepatitis B infection. Int. J. Infect. Dis. 2020; 96: 260-5. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.04.079
45. Shi H., He H., Ojha S.C., Sun C., Fu J., Yan M., et al. Association of STAT3 and STAT4 polymorphisms with susceptibility to chronic hepatitis B virus infection and risk of hepato-cellular carcinoma: a meta-analysis. Biosci. Rep. 2019; 39(6): BSR20190783. https://doi.org/10.1042/BSR20190783
46. Jiménez-Sousa M.Á., Gómez-Moreno A.Z., Pineda-Tenor D., Brochado-Kith O., Sánchez-Ruano J.J., Artaza-Varasa T., et al. The myeloid-epithelial-reproductive tyrosine kinase (MERTK) rs4374383 polymorphism predicts progression of liver fibro-sis in hepatitis C virus-infected patients: a longitudinal study. J. Clin. Med. 2018; 7(12): 473. https://doi.org/10.3390/jcm7120473
47. Cavalli M., Pan G., Nord H., Wallén Arzt E., Wallerman O., Wadelius C. Genetic prevention of hepatitis C virus-induced liver fibrosis by allele-specific downregulation of MERTK. Hepatol. Res. 2017; 47(8): 826-30. https://doi.org/10.1111/hepr. 12810
48. Agúndez J.A., García-Martín E., Devesa M.J., Carballo M., Martínez C., Lee-Brunner A., et al. Polymorphism of the TLR4 gene reduces the risk of hepatitis C virus-induced hepatocellular carcinoma. Oncology. 2012; 82(1): 35-40. https://doi.org/10.1159/000335606
49. Chang S.W., Fann C.S., Su W.H., Wang Y.C., Weng C.C., Yu C.J., et al. A genome-wide association study on chronic HBV infection and its clinical progression in male Han-Taiwanese. PLoS One. 2014; 9(6): e99724. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0099724
50. Sheneef A., Esmat M.M., Mohammad A.N., Mahmoud A.A., Moghazy H.M., Noureldin A.K. Interleukin-10 and interferon gamma gene polymorphisms and hepatitis C virus-related liver cirrhosis risk. J. Interferon Cytokine Res. 2017; 37(4): 175-80. https://doi.org/10.1089/jir.2016.0106
51. Maurya G., Hazam R.K., Ruttala R., Karna R., Das B.C., Kar P. A study of association between regulatory polymorphism in the IL-10 gene promoter region and acute viral hepatitis, and acute liver failure. Indian J. Gastroenterol. 2018; 37(4): 293-8. https://doi.org/10.1007/s12664-018-0858-5
52. Jiménez-Sousa M.A., Fernández-Rodríguez A., Guzmán-Ful-gencio M., García-Álvarez M., Resino S. Meta-analysis: implications of interleukin-28B polymorphisms in spontaneous and treatment-related clearance for patients with hepatitis C. BMC Med. 2013; 11: 6.
https://doi.org/10.1186/1741-7015-11-6
53. Малов С.И. Сравнительная клинико-эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита С на сопредельных территориях России и Монголии: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М.; 2017.
54. Swiqtek-Koscielna B., Kaluzna E., Strauss E., Nowak J., Bereszynska I., Gowin E., et al. Prevalence of IFNL3 rs4803217 single nucleotide polymorphism and clinical course of chronic hepatitis C. World J. Gastroenterol. 2017; 23(21): 3815-24. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i21.3815
55. Posuwan N., Payungporn S., Tangkijvanich P., Ogawa S., Murakami S., Iijima S., et al. Genetic association of human leukocyte antigens with chronicity or resolution of hepatitis B infection in Thai population. PLoS One. 2014; 9(1): e86007. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0086007
56. Sghaier I., Zidi S., Mouelhi L., Ghazoueni E., Brochot E., Al-mawi W.Y., et al. TLR3 and TLR4 SNP variants in the liver disease resulting from hepatitis B virus and hepatitis C virus infection. Br. J. Biomed. Sci. 2019; 76(1): 35-41. https://doi.org/10.1080/09674845.2018.1547179
57. Wu J.F., Chen C.H., Ni Y.H., Lin Y.T., Chen H.L., Hsu H.Y., et al. Toll-like receptor and hepatitis B virus clearance in chronic infected patients: a long-term prospective cohort study in Taiwan. J. Infect. Dis. 2012; 206(5): 662-68. https://doi.org/10.1093/infdis/jis420
58. Al-Qahtani A.A., Al-Anazi M.R., Al-Zoghaibi F., Abdo A.A., Sanai F.M., Khan M.Q., et al. The association of toll-like receptor 4 polymorphism with hepatitis C virus infection in Saudi Arabian patients. BioMedRes. Int. 2014; 2014: 357062. https://doi.org/10.1155/2014/357062
59. Katrinli S., Nigdelioglu A., Ozdil K., Dinler-Doganay G., Do-ganay L. The association of variations in TLR genes and spontaneous immune control of hepatitis B virus. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2018; 42(2): 139-44. https://doi.org/10.1016/j.clinre.2017.10.002
60. Pires-Neto Ode S., de Sá K.S., Santana B.B., Gomes S.T., Amo-ras Eda S., Conde S.R., et al. Lack of association between polymorphisms of the TLR4 gene and infection with the hepatitis B and C viruses. Mediators Inflamm. 2015; 2015: 150673. https://doi.org/10.1155/2015/150673
61. Zagórska A., Través P.G., Jiménez-García L., Strickland J.D., Oh J., Tapia F. J., et al. Differential regulation of hepatic physiology and injury by the TAM receptors Axl and Mer. Life Sci. Alliance. 2020; 3(8): e202000694. https://doi.org/10.26508/lsa.202000694
62. Schmidt-Arras D., Rose-John S. IL-6 pathway in the liver: from physiopathology to therapy. J. Hepatol. 2016; 64(6): 14031415. https://doi.org/10.1016/jjhep.2016.02.004
63. Jiang D.K., Ma X.P., Wu X., Peng L., Yin J., Dan Y., et al. Genetic variations in STAT4, C2, HLA-DRB1 and HLA-DQ associated with risk of hepatitis B virus-related liver cirrhosis. Sci. Rep. 2015; 5: 16278. https://doi.org/10.1038/srep16278
64. Estfanous S.Z.K., Ali S.A., Seif S.M., Soror S.H.A., Abdela-ziz D.H.A. Inflammasome genes' polymorphisms in Egyptian chronic hepatitis C patients: influence on vulnerability to infection and response to treatment. Mediators Inflamm. 2019; 2019: 3273645.
https://doi.org/10.1155/2019/3273645
65. Biswas A., Panigrahi R., Pal M., De B.K., Chakrabarti S., Ghosh M.K., et al. Association of interleukin-1ß and gene polymorphisms with liver pathogenesis in hepatitis B virus Infection among Eastern Indian population. J. Clin. Exp. Hepatol. 2013; 3(4): 281-7.
https://doi.org/10.1016/jjceh.2013.11.006
REFERENCES
1. Mosrati M.A., Malmström A., Lysiak M., Krysztofiak A., Hallbeck M., Milos P., et al. TERT promoter mutations and polymorphisms as prognostic factors in primary glioblastoma. Oncotarget. 2015; 6(18): 16663-73. https://doi.org/10.18632/oncotarget.4389
2. Risch N.J. Searching for genetic determinants in the new millennium. Nature. 2000; 405(6788): 847-56. https://doi.org/10.1038/35015718
3. Rech T.F., Mazzoleni L.E., Mazzoleni F., Francesconi C.F.M., Sander G.B., Michita R.T., et al. Analysis of the influence of interleukin-1ß gene polymorphism on gastric inflammatory response and precancerous lesions development in patients with functional dyspepsia. Immunol. Invest. 2020; 49(5): 585-96. https://doi.org/10.1080/08820139.2019.1710532
4. Sachidanandam R., Weissman D., Schmidt S.C., Kakol J.M., Stein L.D., Marth G., et al. A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms. Nature. 2001; 409(6822): 928-33. https://doi.org/10.1038/35057149
5. Hijikata M., Ohta Y., Mishiro S. Identification of a single nu-cleotide polymorphism in the MxA gene promoter (G/T at nt-88) correlated with the response of hepatitis C patients to interferon. Intervirology. 2000; 43(2): 124-7. https://doi.org/10.1159/000025035
6. Grösch S., Niederberger E., Lötsch J., Skarke C., Geisslinger G. A rapid screening method for a single nucleotide polymorphism
(SNP) in the human MOR gene. Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 52(6): 711-4.
https://doi.org/10.1046/j.0306-5251.2001.01504.x
7. International HapMap Consortium. The International HapMap Project. Nature. 2003; 426(6968): 789-96. https://doi.org/10.1038/nature02168
8. Chamberlian S, Shaw J., Rowland A., Wallis J., South S., Na-kamura Y., et al. Mapping of mutation causing Friedreich's ataxia to human chromosome 9. Nature (London). 1988; 334(6179): 248-50. https://doi.org/10.1038/334248a0
9. Fujita R., Agid Y., Trouillas P., Seck A., Tommasi-Davenas C., Driesel A.J., et al. Confirmation of linkage of Friedreich ataxia to chromosome 9 and identification of a new closely linked marker. Genomics. 1989; 4(1): 110-1.
https://doi.org/ 10.1016/0888-7543(89)90323-6
10. Stashkevich D.S., Filippova Yu.Yu., Burmistrova A.L. Topical Issues of Immunology: The Cytokine System, Biological Significance, Genetic Polymorphism, Methods of Determination [Aktual'nye voprosy immunologii: sistema tsitokinov, biologich-eskoe znachenie, geneticheskiy polimorfizm, metody opredele-niya]. Chelyabinsk: Tsitsero; 2016. (in Russian)
11. Dinarello C.A. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Blood. 2011; 117(14): 3720-32. https://doi.org/10.1182/blood-2010-07-273417
12. Werman A., Werman-Venkert R., White R., Lee J. K., Wer-man B., Krelin Y., et al. The precursor form of IL-1alpha is an intracrine proinflammatory activator of transcription. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101(8): 2434-9. https://doi.org/10.1073/pnas.0308705101
13. Boraschi D., Italiani P., Weil S., Martin M.U. The family of the interleukin-1 receptors. Immunol. Rev. 2017; 281(1): 197-232. https://doi.org/10.1111/imr. 12606
14. Madej M.P., Töpfer E., Boraschi D., Italiani P. Different regulation of interleukin-1 production and activity in monocytes and macrophages: innate memory as an endogenous mechanism of IL-1 inhibition. Front. Pharmacol. 2017; 8: 335. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00335
15. Psemeneckiene G., Petrikonis K., Rastenyte A.D. Polymorphisms of proinflammatory cytokines in relation to APOE Epsilon 4 and risk of Alzheimer's disease in the Lithuanian population. Medicina (Kaunas). 2019; 55(10): 689. https://doi.org/10.3390/medicina55100689
16. Serretti A., Olgiati P., Politis A., Malitas P., Albani D., Dusi S., et al. Lack of association between interleukin-1 alpha rs1800587 polymorphism and Alzheimer's disease in two independent European samples. J. Alzheimers Dis. 2009; 16(1): 181-7. https://doi.org/10.3233/JAD-2009-0946
17. Yildiz S.H., Erdogan M.O., Artan S., Solak M., Yaman M., Ozbabalik B.D., et al. Association of Alzheimer's disease with APOE and IL-1a gene polymorphisms. Am. J. Alzheimers Dis. OtherDemen. 2015; 30(8): 756-61. https://doi.org/10.1177/1533317512461557
18. Asensi V., Alvarez V., Valle E., Meana A., Fierer J., Coto E., et al. IL-1 alpha (-889) promoter polymorphism is a risk factor for osteomyelitis. Am. J. Med. Genet. A. 2003; 119A(2): 132-6. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.20137
19. Tsezou A., Poultsides L., Kostopoulou F., Zintzaras E., Sa-tra M., Kitsiou-Tzeli S., et al. Influence of interleukin 1alpha (IL-1alpha): IL-4, and IL-6 polymorphisms on genetic susceptibility to chronic osteomyelitis. Clin. Vaccine Immunol. 2008; 15(12): 1888-90. https://doi.org/10.1128/CVI.00209-08
20. Jiang N., Li S.Y., Ma Y.F., Hu Y. J., Lin Q.R., Yu B. Associations between interleukin gene polymorphisms and risks of developing extremity posttraumatic osteomyelitis in Chinese Han population. Mediators Inflamm. 2020; 2020: 3278081. https://doi.org/10.1155/2020/3278081
21. Korobeinikova E., Ugenskiene R., Insodaite R., Rudzianskas V., Jaselske E., Poskiene L., et al. Association of angiogenesis and inflammation-related gene functional polymorphisms with
REVIEWS
early-stage breast cancer prognosis. Oncol. Lett. 2020; 19(6): 3687-700.
https://doi.org/10.3892/ol.2020.11521
22. Picos A., Vulturar R., Picos A., Chis A., Chiorean I., Piciu A., et al. Interleukin-1A and interleukin-1B gene polymorphisms in gastroesophageal reflux disease. Exp. Ther. Med. 2020; 20(4): 3394-8.
https://doi.org/10.3892/etm.2020.9030
23. Oliveira M.B., de Vasconcellos J.P.C., Ananina G., Costa V.P., de Melo M.B. Association between IL1A and IL1B polymorphisms and primary open angle glaucoma in a Brazilian population. Exp. Biol. Med. (Maywood). 2018; 243(13): 1083-91. https://doi.org/10.1177/1535370218809709
24. Su H., Rei N., Zhang L., Cheng J. Meta-analyses of IL1A polymorphisms and the risk of several autoimmune diseases published in databases. PLoS One. 2018; 13(6): e0198693. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0198693
25. Gorqcy I., Kaczmarczyk M., Ciechanowicz A., Lewandows-ka K., Jakubiszyn P., Bodnar O., et al. Polymorphism of inter-leukin 1B may modulate the risk of ischemic stroke in polish patients. Medicina (Kaunas). 2019; 55(9): 558. https://doi.org/10.3390/medicina55090558
26. Okada S., Hata K., Shinagawa T., Noguchi T., Tanaka T., Kawai K., et al. A polymorphism in interleukin-1ß gene is associated with the development of pouchitis in Japanese patients with ulcerative colitis. Digestion. 2019; 1-10. https://doi.org/10.1159/000503283
27. Landvik N.E., Hart K., Skaug V., Stangeland L.B., Haugen A., Zienolddiny S. A specific interleukin-1B haplotype correlates with high levels of IL1B mRNA in the lung and increased risk of non-small cell lung cancer. Carcinogenesis. 2009; 30(7): 1186-92. https://doi.org/ 10.1093/carcin/bgp122
28. Srinivasan L., Harris M.C., Kilpatrick L.E. Cytokines and inflammatory response in the fetus and neonate. In: Fetal and Neonatal Physiology. Elsevier; 2017: 1241-54.e4. https://doi.org/10.1016/b978-0-323-35214-7.00128-1
29. Cavalli G., Dinarello C.A. Anakinra therapy for non-cancer inflammatory diseases. Front. Pharmacol. 2018; 9: 1157. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.01157
30. Bachove I., Chang C. Anakinra and related drugs targeting in-terleukin-1 in the treatment of cryopyrin-associated periodic syndromes. Open Access Rheumatol. 2014; (6): 15-25. https://doi.org/10.2147/OARRR.S46017
31. Aksentijevich I., Masters S.L., Ferguson P. J., Dancey P., Fren-kel J., van Royen-Kerkhoff A., et al. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N. Engl. J. Med. 2009; 360(23): 2426-37. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0807865
32. Worrall B.B., Azhar S., Nyquist P.A., Ackerman R.H., Hamm T.L., DeGraba T.J. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphisms in carotid atherosclerosis. Stroke. 2003; 34(3): 790-3.
https://doi.org/10.1161/01.STR.0000057815.79289.EC
33. Worrall B.B., Brott T.G., Brown R.D. Jr., Brown W.M., Rich S.S., Arepalli S., et al. IL1RN VNTR polymorphism in ischemic stroke: analysis in 3 populations. Stroke. 2007; 38(4): 1189-96.
https://doi.org/10.1161/01.STR.0000260099.42744.b0
34. Jaiswal D., Trivedi S., Singh R., Dada R., Singh K. Association of the IL1RN gene VNTR polymorphism with human male infertility. PLoS One. 2012; 7(12): e51899. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0051899
35. Tripathy A., Ganu M., Sonam L., Alagarasu K., Walimbe A., Thanapati S., et al. Association of IL1RN VNTR polymorphism with chikungunya infection: a study from Western India. J. Med. Virol. 2019; 91(11): 1901-8. https://doi.org/10.1002/jmv.25546
36. Ismail E., Nofal O.K.J., Sakthiswary R., Shaharir S.S., Sridha-ran R. The clinical significance of interleukin-1 receptor anta-
ОБЗОРЫ
gonist +2018 polymorphism in rheumatoid arthritis. PLoS One. 2016; 11(4): e0153752. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0153752
37. Lin J., Wang Y., Wang Y., Pan Y. Inflammatory biomarkers and risk of ischemic stroke and subtypes: A 2-sample Mendelian randomization study. Neurol. Res. 2020; 42(2): 118-25. https://doi.org/10.1080/01616412.2019.1710404
38. Ibáñez L., Velli P.S., Font R., Jaén A., Royo J., Irigoyen D., et al. HIV-infection, atherosclerosis and the inflammatory pathway: candidate gene study in a Spanish HIV-infected population. PLoS One. 2014; 9(11): e112279. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0112279
39. Attur M., Wang H.Y., Kraus V.B., Bukowski J.F., Aziz N., Kras-nokutsky S., et al. Radiographic severity of knee osteoarthritis is conditional on interleukin 1 receptor antagonist gene variations. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69(5): 856-61. https://doi.org/10.1136/ard.2009.! 13043
40. WHO. Hepatitis C. Available at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
41. Jiang D.K., Sun J., Cao G., Liu Y., Lin D., Gao Y.Z., et al. Genetic variants in STAT4 and HLA-DQ genes confer risk of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Nat. Genet. 2013; 45(1): 72-5.
https://doi.org/10.1038/ng.2483
42. Abd El-Baky R.M., Hetta H.F., Koneru G., Ammar M., Shafik E.A., Mohareb D.A., et al. Impact of interleukin IL-6 rs-1474347 and IL-10 rs-1800896 genetic polymorphisms on the susceptibility of HCV-infected Egyptian patients to hepato-cellular carcinoma. Immunol. Res. 2020; 68(3): 118-25. https://doi.org/10.1007/s12026-020-09126-8
43. Cao L.N., Cheng S.L., Liu W. IL10 rs1800896 polymorphism is associated with liver cirrhosis and chronic hepatitis B. Genet. Mol. Res. 2016; 15(1). https://doi.org/10.4238/gmr.15017256
44. Rybicka M., Woziwodzka A., Sznarkowska A., Romanowski T., Stalke P., Dr^czewski M., et al. Genetic variation in IL-10 influences the progression of hepatitis B infection. Int. J. Infect. Dis. 2020; 96: 260-5.
https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.04.079
45. Shi H., He H., Ojha S.C., Sun C., Fu J., Yan M., et al. Association of STAT3 and STAT4 polymorphisms with susceptibility to chronic hepatitis B virus infection and risk of hepato-cellular carcinoma: a meta-analysis. Biosci. Rep. 2019; 39(6): BSR20190783.
https://doi.org/10.1042/BSR20190783
46. Jiménez-Sousa M.Á., Gómez-Moreno A.Z., Pineda-Tenor D., Brochado-Kith O., Sánchez-Ruano J.J., Artaza-Varasa T., et al. The myeloid-epithelial-reproductive tyrosine kinase (MERTK) rs4374383 polymorphism predicts progression of liver fibro-sis in hepatitis C virus-infected patients: a longitudinal study. J. Clin. Med. 2018; 7(12): 473. https://doi.org/10.3390/jcm7120473
47. Cavalli M., Pan G., Nord H., Wallén Arzt E., Wallerman O., Wadelius C. Genetic prevention of hepatitis C virus-induced liver fibrosis by allele-specific downregulation of MERTK. Hepatol. Res. 2017; 47(8): 826-30. https://doi.org/10.1111/hepr. 12810
48. Agúndez J.A., García-Martín E., Devesa M.J., Carballo M., Martínez C., Lee-Brunner A., et al. Polymorphism of the TLR4 gene reduces the risk of hepatitis C virus-induced hepatocellular carcinoma. Oncology. 2012; 82(1): 35-40. https://doi.org/10.1159/000335606
49. Chang S.W., Fann C.S., Su W.H., Wang Y.C., Weng C.C., Yu C.J., et al. A genome-wide association study on chronic HBV infection and its clinical progression in male Han-Taiwanese. PLoS One. 2014; 9(6): e99724. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0099724
50. Sheneef A., Esmat M.M., Mohammad A.N., Mahmoud A.A., Moghazy H.M., Noureldin A.K. Interleukin-10 and interferon
gamma gene polymorphisms and hepatitis C virus-related liver cirrhosis risk. J. Interferon Cytokine Res. 2017; 37(4): 175-80. https://doi.org/10.1089/jir.2016.0106
51. Maurya G., Hazam R.K., Ruttala R., Karna R., Das B.C., Kar P. A study of association between regulatory polymorphism in the IL-10 gene promoter region and acute viral hepatitis, and acute liver failure. Indian J. Gastroenterol. 2018; 37(4): 293-8. https://doi.org/10.1007/s12664-018-0858-5
52. Jiménez-Sousa M.A., Fernández-Rodríguez A., Guzmán-Ful-gencio M., García-Álvarez M., Resino S. Meta-analysis: implications of interleukin-28B polymorphisms in spontaneous and treatment-related clearance for patients with hepatitis C. BMC Med. 2013; 11: 6. https://doi.org/10.1186/1741-7015-11-6
53. Malov S.I. Comparative clinical and epidemiological characteristics of viral hepatitis C in the adjacent territories of Russia and Mongolia: Diss. Moscow; 2017. (in Russian)
54. Swiqtek-Koscielna B., Kaluzna E., Strauss E., Nowak J., Bereszyñska I., Gowin E., et al. Prevalence of IFNL3 rs4803217 single nucleotide polymorphism and clinical course of chronic hepatitis C. World J. Gastroenterol. 2017; 23(21): 3815-24. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i21.3815
55. Posuwan N., Payungporn S., Tangkijvanich P., Ogawa S., Murakami S., Iijima S., et al. Genetic association of human leukocyte antigens with chronicity or resolution of hepatitis B infection in Thai population. PLoS One. 2014; 9(1): e86007. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0086007
56. Sghaier I., Zidi S., Mouelhi L., Ghazoueni E., Brochot E., Al-mawi W.Y., et al. TLR3 and TLR4 SNP variants in the liver disease resulting from hepatitis B virus and hepatitis C virus infection. Br. J. Biomed. Sci. 2019; 76(1): 35-41. https://doi.org/10.1080/09674845.2018.1547179
57. Wu J.F., Chen C.H., Ni Y.H., Lin Y.T., Chen H.L., Hsu H.Y., et al. Toll-like receptor and hepatitis B virus clearance in chronic infected patients: a long-term prospective cohort study in Taiwan. J. Infect. Dis. 2012; 206(5): 662-68. https://doi.org/10.1093/infdis/jis420
58. Al-Qahtani A.A., Al-Anazi M.R., Al-Zoghaibi F., Abdo A.A., Sanai F.M., Khan M.Q., et al. The association of toll-like receptor 4 polymorphism with hepatitis C virus infection in Saudi Arabian patients. BioMedRes. Int. 2014; 2014: 357062. https://doi.org/10.1155/2014/357062
59. Katrinli S., Nigdelioglu A., Ozdil K., Dinler-Doganay G., Do-ganay L. The association of variations in TLR genes and spontaneous immune control of hepatitis B virus. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2018; 42(2): 139-44. https://doi.org/10.1016/j.clinre.2017.10.002
60. Pires-Neto Ode S., de Sá K.S., Santana B.B., Gomes S.T., Amo-ras Eda S., Conde S.R., et al. Lack of association between polymorphisms of the TLR4 gene and infection with the hepatitis B and C viruses. Mediators Inflamm. 2015; 2015: 150673. https://doi.org/10.1155/2015/150673
61. Zagórska A., Través P.G., Jiménez-García L., Strickland J.D., Oh J., Tapia F.J., et al. Differential regulation of hepatic physiology and injury by the TAM receptors Axl and Mer. Life Sci. Alliance. 2020; 3(8): e202000694. https://doi.org/10.26508/lsa.202000694
62. Schmidt-Arras D., Rose-John S. IL-6 pathway in the liver: From physiopathology to therapy. J. Hepatol. 2016; 64(6): 14031415. https://doi.org/10.1016/jjhep.2016.02.004
63. Jiang D.K., Ma X.P., Wu X., Peng L., Yin J., Dan Y., et al. Genetic variations in STAT4, C2, HLA-DRB1 and HLA-DQ associated with risk of hepatitis B virus-related liver cirrhosis. Sci. Rep. 2015; 5: 16278. https://doi.org/10.1038/srep16278
64. Estfanous S.Z.K., Ali S.A., Seif S.M., Soror S.H.A., Abdela-ziz D.H.A. Inflammasome genes' polymorphisms in Egyptian chronic hepatitis C patients: influence on vulnerability to infection and response to treatment. Mediators Inflamm. 2019; 2019: 3273645. https://doi.org/10.1155/2019/3273645
REVIEWS
65. Biswas A., Panigrahi R., Pal M., De B.K., Chakrabarti S., Ghosh M.K., et al. Association of interleukin-1ß and gene poly-
Информация об авторах
Власенко Наталья Викторовнаш — лаборант-исследователь лаб. вирусных гепатитов отдела молекулярной диагностики и эпидемиологии ЦНИИ эпидемиологии, Москва, Россия, vlasenko@ cmd.su, https://orcid.org/0000-0002-2388-1483 Чурилова Надежда Сергеевна — лаборант-исследователь лаб. вирусных гепатитов отдела молекулярной диагностики и эпидемиологии ЦНИИ эпидемиологии, Москва, Россия, https://orcid. огд/0000-0001-5344-5829
ПанасюкЯрина Васильевна — врач-эпидемиолог лаб. вирусных гепатитов отдела молекулярной диагностики и эпидемиологии ЦНИИ эпидемиологии, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-
0002-9335-4953
Клушкина Виталина Владимировна — к.м.н., врач-эпидемиолог лаб. вирусных гепатитов отдела молекулярной диагностики и эпидемиологии ЦНИИ эпидемиологии, Москва, Россия, https:// orcid.org/0000-0001-8311-8204
Дубоделов Дмитрий Васильевич — к.м.н., с.н.с. лаб. вирусных гепатитов отдела молекулярной диагностики и эпидемиологии ЦНИИ эпидемиологии, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-
0003-3093-5731
Кудрявцева Елена Николаевна — д.б.н., консультант организационно-методического отдела ЦНИИ эпидемиологии, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0002-7325-8577
Семененко Татьяна Анатольевна — д.м.н., проф., рук. отдела эпидемиологии НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0002-6686-9011
Кузин Станислав Николаевич — д.м.н., проф., зав. лаб. вирусных гепатитов ЦНИИ эпидемиологии, Москва, Россия, https:// orcid.org/0000-0002-0616-9777
Акимкин Василий Геннадиевич — д.м.н., академик РАН, директор ЦНИИ эпидемиологии, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0003-4228-9044
Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.
Статья поступила в редакцию 28.01.2021; принята к публикации 22.02.2021; опубликована 20.04.2021
morphisms with liver pathogenesis in hepatitis B virus Infection among Eastern Indian population. J. Clin. Exp. Hepatol. 2013; 3(4): 281-7. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2013.11.006
Information about the authors
Natalia V. VlasenkoM — laboratory researcher, Laboratory of viral hepatitis, Department of molecular diagnostics and epidemiology, Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russia, vlasen-ko@cmd.su, https://orcid.org/0000-0002-2388-1483 Nadezhda S. Churilova — laboratory researcher, Laboratory of viral hepatitis, Department of molecular diagnostics and epidemiology, Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russia, https:// orcid.org/0000-0001-5344-5829
Yarina V. Panasyuk — epidemiologist, Laboratory of viral hepatitis, Department of molecular diagnostics and epidemiology, Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russia, https://orcid. org/0000-0002-9335-4953
Vitalina V. Klushkina — epidemiologist, Laboratory of viral hepatitis, Department of molecular diagnostics and epidemiology, Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russia, https://orcid. org/0000-0001-8311-8204
Dmitry V. Dubodelov — Cand. Sci. (Med.), senior researcher, Laboratory of viral hepatitis, Department of molecular diagnostics and epidemiology, Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russia, https://orcid.org/0000-0003-3093-5731
Elena N. Kudryavtseva — D. Sci. (Biol.), consultant, Organizational and methodological department, Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russia, https://orcid.org/0000-0002-7325-8577 Tatiana A. Semenenko — D. Sci. (Med.), Prof., Head, Department of epidemiology, N.F. Gamaleya National Research Centre for Epidemiology and Microbiology, https://orcid.org/0000-0002-6686-9011 Stanislav N. Kuzin — D. Sci. (Med.), Prof., Head, Laboratory of viral hepatitis, Department of molecular diagnostics and epidemiology, Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russia, https:// orcid.org/0000-0002-0616-9777
Vasily G. Akimkin — D. Sci. (Med.), Full Member of the Russian Academy of Sciences, Director, Central Research Institute for Epidemiology, Moscow, Russia, https://orcid.org/0000-0003-4228-9044 Author contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published.
The article was submitted 28.01.2021; accepted for publication 22.02.2021;
published 20.04.2021
