CC BY
0ОБЗОР ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ, СВЯЗАННЫХ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
DOI: 10.37586/2686-8636-4-2020-333-338 удк: 616.
Акопян А.А.1, Стражеско И.ДР, Ткачева О.Н.1, Есакова А.П1-3, Орлова Я.А.2
1 ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Российский геронтологиче-ский научно-клинический центр, Москва, Россия
2 Медицинский Научно-Образовательный Центр Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия
3 ФГБУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», Москва, Россия
Резюме
В последние годы растет количество работ, изучающих влияние полиморфизма генов на риски развития сердечно-сосудистых заболеваний. В статье представлен обзор исследований аллельных вариантов генов, кодирующих белки, участвующие в активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (полиморфизм c.521C>T гена AGT и полиморфизм Ins>Del гена ACE), продукции оксида азота (полиморфизм c.894G>T гена NOS3), хроническом воспалении (полиморфизм -238G>A гена TNF и полиморфизм -1562С>Т гена MMP9) и окислительном стрессе (полиморфизм с.214Т>С гена CYBA), и их связь с факторами риска и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Ключевые слова: полиморфизм гена AGT; полиморфизм гена ACE; полиморфизм гена NOS3; полиморфизм гена TNF; полиморфизм гена MMP9; полиморфизм гена CYBA; факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний
Для цитирования: Акопян А.А., Стражеско И.Д., Ткачева О.Н., Есакова А.П., Орлова Я.А. ОБЗОР ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ, СВЯЗАННЫХ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ. Российский журнал гериатрической медицины. 2020; 4: 333-338. DOI: 10.37586/2686-8636-4-2020-333-338
REVIEW OF POLYMORPHISMS, ASSOCIATED WITH CARDIOVASCULAR DISEASES
Akopyan A.A.1, Strazhesko I.D.12, Tkacheva O.N.1, Yesakova A.P.13, Orlova I.A.2
1 Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation, Russian Gerontology Research and Clinical Centre, Moscow, Russia
2 Medical Scientific and Educational Center of Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia.
3 Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia Abstract
In this research we examined studies of gene polymorphisms, associated with cardiovascular diseases through renin-angiotensin-aldosterone system activation (AGT c.521C>T, ACE Ins>Del), nitric oxide decline (NOS3 c.894G>T), chronic inflammation (TNF -238G>A, MMP9 -1562C>T) and oxidative stress (CYBA c.214T>C).
Keywords: AGT polymorphism; ACE polymorphism; NOS3 polymorphism; TNF polymorphism; MMP9 polymorphism; CYBA polymorphism; cardiovascular risk factors
For citation: Akopyan A.A., Strazhesko I.D., Tkacheva O.N., Yesakova A.P., Orlova I.A.. REVIEW OF POLYMORPHISMS, ASSOCIATED WITH CARDIOVASCULAR DISEASES. Russian Journal of Geriatric Medicine. 2020; 4: 333-338. DOI: 10.37586/2686-8636-4-2020-333-338
ВВЕДЕНИЕ
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смертности в мире. По данным Всемирной Организации Здравоохранения ежегодно от ССЗ умирает более 17,5 миллионов человек [1]. В последние годы появляется все больше исследований, изучающих генетическую предрасположенность к развитию и течению ССЗ. К наиболее изучаемому параметру генетических особенностей заболеваний относится генетический полиморфизм. Полиморфизмом называется вариант генетической изменчивости, встречающийся в популяции с частотой более 1%. Наиболее частым вариантом полиморфизма является однонуклеотидная замена, также встречаются вставки и делеции, мобильные элементы, тандемные повторы фрагментов ДНК. Аллельные варианты генетических полиморфизмов связаны с различной интенсивностью транскрипции генов и экспрессии белков. Их связь с поражением сердечно-сосудистой системы определяется продукцией белков-участников патофизиологических механизмов ССЗ. К таким механизмам можно отнести активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), снижение продукции оксида азота (NO), запуск процессов хронического воспаления и окислительного стресса. Связь данных патофизиологических механизмов как с ССЗ, так и с факторами риска изучена в литературе достаточно обширно [2, 3]. В последние годы активно исследуется связь полиморфизма генов, кодирующих белки-участники и регуля-торные последовательности данных патофизиологических механизмов, с ССЗ и их факторами риска. Целью настоящей работы является обзор литературы, посвященной генетическому полиморфизму c.521C>T гена AGT и полиморфизму Ins>Del гена ACE, связанных с активацией РААС, полиморфизму c.894G>T гена NOS3, влияющего на продукцию NO, полиморфизму -238G>A гена провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) TNF, полиморфизму -1562С^ гена, участвующего в процессах воспаления матриксной металлопротеиназы 9 типа MMP9, и полиморфизму а214Т>С гена, влияющего на продукцию NADPH-оксидазы CYBA, и их связи с развитием ишемической болезни сердца (ИБС), ишемическим инсультом (ИИ), артериальной гипертензией (АГ), дислипидемией и другими факторами риска.
ПОЛИМОРФИЗМ C.521C>T ГЕНА AGT И INS>DEL ГЕНА ACE
РААС является комплексом белков и ферментов, играющих важную роль в регуляции водного-солевого обмена и артериального давления. Снижение артериального давления стимулирует выделение почками в кровь ренина, который отщепляет от белка-предшественника ангиотензиногена
10 аминокислот — белок ангиотензин I. Уже из ан-гиотензина I с помощью ангиотензинпревраща-ющего фермента (АПФ) отщепляется еще 2 аминокислоты и образуется ангиотензин II (АТ II). АТ II — наиболее активный участник РААС. Он активирует секрецию альдостерона, является мощным вазоконстриктором и участвует в метаболизме многих органов и тканей, включая нервную, пищеварительную и репродуктивную системы, органы чувств, лимфатическую, жировую ткань и железы внутренней секреции. Через активацию транскрипционного ядерного фактора каппа В АТ II стимулирует иммунные клетки вырабатывать про-воспалительные цитокины — фактор некроза опухолей альфа (ФНО-а) и интерлейкин-6 [4, 5]. АТ II приводит к повышению артериальной жесткости, ускоряя сосудистое старение [5], и участвует в развитии окислительного стресса через активацию NADPH-оксидазы и образовании активных форм кислорода (АФК) [6]. РААС участвует и в реплика-тивном клеточном старении, способствуя укорочению длины теломер лейкоцитов [6]. Экспрессия белков-участников РААС повышена у людей с ССЗ. Уровень АПФ в крови выше у людей с АГ по сравнению со здоровыми [7].
Ген белка-предшественника ангиотензино-гена AGT локализован на 1 хромосоме в локусе 42.2. Полиморфизм AGT c.521C>T (p.Thr174Met), rs 4762 является однонуклеотидным полиморфизмом. В результате замены нуклеотида цитозина на тимин в кодирующей ДНК происходит аминокислотная замена треонина на метионин в 174 позиции. Носителями Т-аллеля является 10% общей популяции и 13% европейской популяции.
В литературе есть данные о наличии связи полиморфизма a521C>T гена AGT с ССЗ. ТТ и СТ-генотипы повышают риск развития эссенциаль-ной АГ [8]. В ряде исследований выявлена связь ТТ-генотипа с ИИ [9]. Результаты мета-анализов показывают риск Т-аллеля в отношении ИБС в европейской популяции [10], включая повышение риска развития инфаркта миокарда [11].
Ген АПФ ACE расположен на длинном плече 17 хромосомы в локусе 17q23.3. Полиморфизм ACE Ins>Del, rs1799752 является инсерцией/делецией Alu-повтора размером в 287 пар оснований.
В ряде исследований D-aллель полиморфизма Ins>Del гена ACE ассоциирован с большей концентрацией АПФ в крови [12]. Результаты многочисленных исследований и мета-анализов доказывают связь D-aллеля с ССЗ. Так, DD-генотип полиморфизма Ins>Del гена ACE ассоциирован с резистентной АГ [13]. Получены данные о связи D-аллеля с ИИ [14]. Наличие D-аллеля повышает риск развития атеросклероза [15]. Есть данные о связи DD-генотипа с повышением уровня окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [16].
РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ ГЕРИАТРИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ ЛТ № 04'2020
ПОЛИМОРФИЗМ C.894G>T ГЕНА ЫОБЗ
Эндотелий играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса через выработку N0, который обладает противовоспалительным эффектом, снижая агрегацию тромбоцитов, адгезию лейкоцитов и синтез цитокинов [17]. В ряде исследований доказана связь сниженной продукции N0 с ССЗ [3]. N0 продуцируется из Ь-аргинина благодаря эндоте-лиальной N0-синтазе (N08-3). При дисрегуляции в работе N08-3 и взаимодействии с N0 образуется пероксинитрит 0N00-, приводящий к дисфункции и гибели эндотелиальных клеток и развитию эндотелиальной дисфункции (ЭД) [18]. ЭД связана не только с такими известными факторами риска, как АГ, сахарный диабет, гиперлипидемия, курение, но и с сердечно-сосудистыми исходами [19].
Ген эндотелиальной N0-синтазы ЫОБЗ расположен на длинном плече 7 хромосомы в локусе 7д36.1 Однонуклеотидный полиморфизм е.894С>Т (р.Б298Б), ге1799983 характеризуется заменой гуанина на тимин, что выражается в замене глутамино-вой аминокислоты на аспарагиновую. В общей популяции Т-аллель встречается с частотой 18%, в то время как в европейской популяции у 34%.
По данным литературы Т-аллель полиморфизма е.894С>Т гена ЫОБЗ связан с риском ССЗ. У носителей ТТ и ОТ генотипов отмечается более низкий уровень N0 плазмы крови [20], что способствует более высокому риску развития атеросклероза. У носителей Т-аллеля также отмечаются более высокие уровни атерогенных триглицеридов (ТГ) и ЛПНП и более низкие — антиатерогенных липо-протеидов высокой плотности [21]. Нарушения ли-пидного обмена у носителей Т-аллеля соответствуют результатам исследований, где Т-аллель связан с риском АГ [22], более ранним началом ИБС [20] и развитием ИИ [23]. В литературе есть данные и о положительном влиянии Т-аллеля. В исследовании Campedelli БЬ, et а1. (2017), проведенном с участием 300 пациентов, ОО генотип был связан с предрасположенностью к атеросклерозу [24].
ПОЛИМОРФИЗМ -238 G>A ГЕНА ТЫЕ
ФНО-а является провоспалительным цитокином, который продуцируется макрофагами, эндотелиаль-ными клетками и фибробластами. Он принимает участие в активации NADPH-оксидазы и транскрипционного ядерного фактора каппа В, снижая активность N08-3, что отражается в снижении концентрации N0 и образовании пероксинитрита [4]. ФНО-а запускает процесс дифференциации и апоптоза эндотелиальных клеток, участвуя в прогрессирова-нии атеросклероза [25]. Повышение концентрации ФНО-а в плазме крови ассоциировано с ЭД [26], ге-модинамически значимым стенозированием каро-тидных артерий [27] и ИБС [28].
Ген ТЫВ расположен на коротком плече 6 хромосомы в локусе 6р21.33. Однонуклеотидный
полиморфизм -238О>А, ге361525 представляет собой замену гуанина на аденин в 238 позиции. В общей и европейской популяции частота А-аллеля составляет 6%.
А-аллель полиморфизма -238О>А гена ТЫВ ассоциирован с ИБС [29]. В мета-анализе 2016 г. 7 исследований, из которых 2 были проведены на европейской популяции, показали восприимчивость к ИИ у пациентов с АА и ОА генотипами [30]. У пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени А-аллель был связан с более высокими уровнями ТГ, ЛПНП [29].
ПОЛИМОРФИЗМ -1562С>Т ГЕНА ММР-9
Матриксные металлопротеиназы (ММП) являются группой, состоящей из более 20 цинк-зависимых ферментов, разрушающих белки внеклеточного матрикса. ММП участвуют в ремоде-лировании тканей, органном морфогенезе и ангио-генезе [31]. В норме невысокая концентрация ММП повышается с возрастом [32] и при различных патологических процессах, включая ССЗ [33]. Одним из наиболее изученных представителей семейства ММП является ММП 9 типа. ММП 9 типа относится к классу желатиназ, активно участвующих в активации воспаления [34]. ММП 9 типа является ключевым ферментом, участвующим в разрыве ате-росклеротической бляшки и ремоделировании после сердечно-сосудистого события [35].
Ген ММР9 расположен на длинном плече 20 хромосомы в локусе 20д13.12. Однонуклетоидный полиморфизм -1562С>Т, ге391824 представляет собой замену цитозина на тимин в промоторной области гена.
В литературе есть данные о связи полиморфизма -1562Т>С гена ММР9 с ССЗ. Так, ТТ-генотип ассоциирован с повышенной предрасположенностью к ИИ в европейской популяции [36]. В исследовании Buraczynska К, et а1. (2015) у пациентов с перенесенным ИИ Т-аллель чаще встречался в более молодом возрасте [37]. В мета-анализе, включающем результаты 6 исследований, была выявлена ассоциация ТТ и СТ генотипов с риском АГ [38]. У носителей Т-аллеля при наличии метаболического синдрома сердечно-сосудистые события встречались в 5 раз чаще [39].
ПОЛИМОРФИЗМ С.214Т>С ГЕНА СУБЛ
Оксидативный стресс является одним из ключевых механизмов, играющих роль в развитии различных патологических процессов, включая возраст-ассоциированные заболевания. Оксидативный стресс определяется как дисбаланс между продуцированием АФК, N0 и антиоксидантными защитными системами [40]. Повышение продукции АФК связано с такими патогенетическими механизмами развития ССЗ, как активация хронического воспаления, РААС, ЭД и АГ [41], и приводит к ИБС [42]. Легкая цепь цитохрома Ь (р22рЪэх)
является одним из компонентов КАБРН-оксидазы. Экспрессия КАБРН-оксидазы и р22рЪох связана с большей продукцией АФК и повышена у людей с коронарным атеросклерозом [43] и после перенесенного ИИ [44].
Р22рЪох кодируется геном цитохрома Ь-245а СУВА. Ген СУВА расположен на длинном плече 16 хромосомы в локусе 16д24.2. Полиморфизм с.214Т>С (р.У72Н); гб4673 представляет собой замену нуклеотидной последовательности тимина на цитозин, что выражается в замене аминокислоты тирозина на гистидин в 72 положении. В общей и европейской популяции частота С-аллеля совпадает и составляет 66%.
В литературе большинство данных представлено о связи полиморфизма с.214Т>С гена СУВА с ИБС: Т-аллель обладает протективным эффектом в отношении ИБС [45] и связан с меньшим окислением ЛПНП [46]. Полиморфизм с.214Т>С гена СУВА ассоциирован и с субклиническими изменениями артериальной стенки: в исследовании Л У, е! а1. (2016) С-аллель был связан с повышенной артериальной жесткостью [47]. В литературе есть данные и о патологическом влиянии Т-аллеля. В исследовании Mazaheri М, е! а1. (2017) Т-аллель был связан с повышенным риском ИБС в Иранской популяции [48] и повышал риск развития АГ у мужчин [49].
СВЯЗЬ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ С ПОЛИМОРФИЗМОМ ИЗУЧАЕМЫХ ГЕНОВ
Генетические особенности приводят к риску развития ССЗ через активацию белков, участвующих в определенных патофизиологических механизмах. Доказано, что носители ТТ и СТ генотипов полиморфизма с.521С>Т гена АСТ и 1ш>Бе1 гена АСЕ склонны к АГ через повышение уровня АПФ и активацию РААС. У носителей ТТ и ОТ генотипов полиморфизма с.894О>Т гена ЫОБЗ к АГ может приводить эндотелиальная дисфункция, вызванная снижением продукции N0. Связь генотипов ТТ и СТ полиморфизма -1562С>Т гена ММР9 можно объяснить активацией хронического воспаления и повышением артериальной жесткости.
Обладатели ББ-генотипа полиморфизма 1ш>Бе1 гена АСЕ имеют предрасположенность к ИБС и ИИ, что объясняется повышением уровня окисленных ЛПНП. Нарушение липидного обмена с повышением уровней ТГ, ЛПНП и снижением липопротеидов высокой плотности в сочетании со снижением продукции N0 может являться патофизиологическим механизмом развития ИБС и ИИ у носителей ТТ и ОТ генотипов полиморфизма с.894О>Т гена ЫОБЗ. Носительство А-аллеля полиморфизма -238О>А гена ТЫЕ за счет комбинации нарушений липидного обмена со снижением продукции N0 и активацией хронического воспаления может быть связано с повышением риска ИБС и ИИ. ТТ генотип полиморфизма -1562С>Т
гена MMP-9 приводит к ИБС не только через активацию хронического воспаления, но в том числе повышает риск ИМ и ИИ через деградацию внеклеточного матрикса, приводя к разрыву атеро-склеротической бляшки. С-аллель полиморфизма с.214Т>С гена CYBA может приводить к риску ИБС за счет повышения продукции АФК и развития окислительного стресса.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Существующие данные описывают связь между определенными генетическими особенностями и риском развития ряда ССЗ. К сожалению, этих данных недостаточно. Необходимо проведение более крупных полномасштабных исследований. В таком случае в клиническую практику может войти определение однонуклетотидного полиморфизма генов AGT, NOS3, TNF, MMP9, CYBA и полиморфизма инсерции/делеции гена ACE для более ранней и агрессивной профилактики ССЗ у носителей определенных генотипов.
Конфликт интересов: нет
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. ВОЗ Сердечно-сосудистые заболевания (11 April, 2020) http://www.who.int/cardiovascular_ diseases/ru/
2. Strazhesko I., Tkacheva O., Boytsov S., Aka-sheva D., Dudinskaya E., Vygodin V., Skvortsov D., Nilsson P. Association of Insulin Resistance, Arterial Stiffness and Telomere Length in Adults Free of Cardiovascular Diseases. Li Volti G, ed. PLoS ONE. 2015; 10(8): e0136676. DOI: 10.1371/journal. pone.0136676
3. He W., Kwesiga M.P., Gebreyesus E., Liu S. Nitric Oxide and Oxidative Stress-Mediated Cardiovascular Functionality: From Molecular Mechanism to Cardiovascular Disease. Vascular Biology. Published online February 13, 2019. DOI:10.5772/ intechopen.82556
4. McMaster W.G., Kirabo A., Madhur M.S., Harrison D.G. Inflammation, Immunity, and Hypertensive End-Organ Damage. Circ Res. 2015; 116(6): 1022-33. DOI:10.1161/CIRCRESAHA.116.303697
5. Neves M.F., Cunha A.R., Cunha M.R., Gismondi R.A., Oigman W. The Role of Renin-Angiotensin-Aldosterone System and Its New Components in Arterial Stiffness and Vascular Aging. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2018; 25(2): 13745. DOI:10.1007/s40292-018-0252-5
6. Pykhtina V.S., Strazhesko I.D., Agaltsov M.V., Tkacheva O.N. Renin-angiotensin-aldosterone system and replicative cellular senescence: their interaction during the vascular ageing. Ration Pharmacother Cardiol. 2014; 10(3): 312-16. (In Russ.) Пыхтина В.С., Стражеско И.Д., Агальцов М.В., Ткачева О.Н. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и репликативное клеточное старение: их взаимодействие в ходе старения сосудов. Рациональная
РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ ГЕРИАТРИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ ÁV № 04'2020
Фармакотерапия в Кардиологии 2014; 10(3): 31216. ISSN: 1819-6446
7. Hristova M., Stanilova S., Miteva L. Serum concentration of renin-angiotensin system components in association with ACE I/D polymorphism among hypertensive subjects in response to ACE inhibitor therapy. Clinical and Experimental Hypertension. 2019; 41(7): 662-9. D01:10.1080/10641963.2018.1529782
8. Purkait P., Halder K., Thakur S., Ghosh Roy A., Raychaudhuri P., Bhattacharya S., Sarkar B.N., Naidu J. M.Association of angiotensinogen gene SNPs and haplotypes with risk of hypertension in eastern Indian population. Clin Hypertens. 2017; 23: 12. D0I:10.1186/s40885-017-0069-x
9. Isordia-Salas I., Santiago-Germán D., Cerda-Mancillas M.C., Hernández-Juárez J., Bernabe-García M., Leaños-Miranda A., Alvarado-Moreno J.A., Majluf-Cruz A. Gene polymorphisms of angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen and risk of idiopathic ischemic stroke. Gene. 2019; 688: 16370. D0I:10.1016/j.gene.2018.11.080
10. Wang W-Z. Association between T174M polymorphism in the angiotensinogen gene and risk of coronary artery disease: a meta-analysis. J Geriatr Cardiol. 2013; 10(1): 59-65. D0I:10.3969/j. issn.1671-5411.2013.01.010
11. Hu P.Y., Wang Y.W., Pang X.H., Wang H.W. T174M polymorphism in the angiotensinogen gene and risk of myocardial infarction: a meta-analysis. Genet Mol Res. 2015; 14(2): 3767-74. D0I:10.4238/2015.April.22.5
12. Camós S., Cruz M.J., Morell F., Solé E. Genetic-based reference values for angiotensin-converting enzyme (ACE) according to I/D polymorphism in a Spanish population sample. Clin Chem Lab Med. 2012; 50(10): 1749-53. D0I:10.1515/cclm-2012-0042
13. Abouelfath R., Habbal R., Laaraj A., Khay K., Harraka M., Nadifi S. ACE insertion/deletion polymorphism is positively associated with resistant hypertension in Morocco. Gene. 2018; 658: 178-83. D0I:10.1016/j.gene.2018.03.028
14. Yuan H., Wang X., Xia Q., Ge P., Wang X., Cao X. Angiotensin converting enzyme (I/D) gene polymorphism contributes to ischemic stroke risk in Caucasian individuals: a meta-analysis based on 22 case-control studies. Int J Neurosci. 2016; 126(6): 488-98. D0I:10.3109/00207454.2015.1036421
15. Xia M-M., Wang M., Jiang H., Liu Y., Ma L., Lu C., Zhang W. Association of Angiotensin-Converting Enzyme Insertion/Deletion Polymorphism with the Risk of Atherosclerosis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019; 28(6): 1732-43. D0I:10.1016/j.jstrokecereb rovasdis.2019.02.012
16. Nouryazdan N., Adibhesami G., Birjandi M., Heydari R., Yalameha B., Shahsavari G. Study of angiotensin-converting enzyme insertion/ deletion polymorphism, enzyme activity and oxidized low density lipoprotein in Western Iranians with atherosclerosis: a case-control study. BMC Cardiovasc Disord. 2019; 19. D0I:10.1186/s12872-019-1158-4
17. Tousoulis D., Kampoli A-M., Tentolouris Nikolaos Papageorgiou C., Stefanadis C. The Role of Nitric Oxide on Endothelial Function. CVP. 2012; 10(1): 4-18. D01:10.2174/157016112798829760
18. Incalza M.A., D'Oria R., Natalicchio A., Perrini S., Laviola L., Giorgino F. Oxidative stress and reactive oxygen species in endothelial dysfunction associated with cardiovascular and metabolic diseases. Vascul Pharmacol. 2018; 100: 1-19. D0I:10.1016/j. vph.2017.05.005
19. Veerasamy M., Bagnall A., Neely D., Allen J., Sinclair H., Kunadian V. Endothelial Dysfunction and Coronary Artery Disease: A State of the Art Review. Cardiology in Review. 2015; 23(3): 119-29. DOI:10.1097/CRD.0000000000000047
20. Mahmoodi K., Nasehi L., Karami E., Soltanpour M.S. Association of Nitric Oxide Levels and Endothelial Nitric Oxide Synthase G894T Polymorphism with Coronary Artery Disease in the Iranian Population. Vasc Specialist Int. 2016; 32(3): 105-12. DOI:10.5758/vsi.2016.32.3.105
21. Luo Z., Jia A., Lu Z., Muhammad I., Adenrele A., Song Y. Associations of the NOS3 rs1799983 polymorphism with circulating nitric oxide and lipid levels: a systematic review and meta-analysis. Postgraduate Medical Journal. 2019; 95(1125): 36171. DOI:10.1136/postgradmedj-2019-136396
22. ALrefai A.A., Habib MSE-D., Yaseen R.I., Gabr M.K., Habeeb R.M. Association of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene G894T polymorphism with hypertension risk and complications. Mol Cell Biochem. 2016; 421(1-2): 103-10. DOI:10.1007/s11010-016-2790-2
23. Kumar A., Misra S., Kumar P., Prasad K., Pandit A.K., Chakravarty K., Kathuria P., Gulati A. Association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of ischemic stroke: A meta-analysis. Neurol India. 2017; 65(1): 22-34. DOI:10.4103/0028-3886.198170
24. Campedelli F.L., E Silva K.S.F., Rodrigues D.A., Martins J.V.M., Costa I.R., Lagares M.H., Barbosa A.M., Morais M.P., Moura K.K.V.O. Polymorphism of the gene eNOS G894T (Glu298Asp) in symptomatic patients with aterosclerosis. Genet Mol Res. 2017; 16(2). DOI:10.4238/gmr16029550
25. Guo Q., Zhang H., Zhang B., Zhang E., Wu Y. Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-) Enhances miR-155-Mediated Endothelial Senescence by Targeting Sirtuin1 (SIRT1). Med Sci Monit. 2019; 25: 8820-35. DOI:10.12659/MSM.919721
26. Verma M.K., Jaiswal A., Sharma P., Kumar P., Singh A.N. Oxidative stress and biomarker of TNF-a, MDA and FRAP in hypertension. J Med Life. 2019; 12(3): 253-9. DOI:10.25122/jml-2019-0031
27. Yi L., Tang J., Shi C., Zhang T., Li J., Guo F., et al. Pentraxin 3, TNF-a, and LDL-C Are Associated With Carotid Artery Stenosis in Patients With Ischemic Stroke. Front Neurol. 2020; 10. DOI:10.3389/ fneur.2019.01365
28. Han W., Wei Z., Zhang H., Geng C., Dang R., Yang M., et al. The Association Between Sortilin and Inflammation in Patients with Coronary Heart Disease. J Inflamm Res. 2020; 13: 71-9. D01:10.2147/ JIR.S240421
29. Cheng Y., An B., Jiang M., Xin Y., Xuan S. Association of Tumor Necrosis Factor-alpha Polymorphisms and Risk of Coronary Artery Disease in Patients With Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Hepat Mon. 2015; 15(3): e26818. D0I:10.5812/ hepatmon.26818
30. Kumar P., Misra S., Kumar A., Pandit A.K., Chakravarty K., Prasad K. Association between Tumor Necrosis Factor-a (-238G/A and -308G/A) Gene Polymorphisms and Risk of Ischemic Stroke: A Meta-Analysis. Pulse (Basel). 2016; 3(3-4): 217-28. D0I:10.1159/000443770
31. Mondal S., Adhikari N., Banerjee S., Amin S.A., Jha T. Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and its inhibitors in cancer: A minireview. European Journal of Medicinal Chemistry. 2020; 194: 112260. D0I:10.1016/j.ejmech.2020.112260
32. Meschiari C.A., Ero 0.K., Pan H., Finkel T., Lindsey M.L. The impact of aging on cardiac extracellular matrix. GeroScience. 2017; 39(1): 7-18. D0I:10.1007/s11357-017-9959-9
33. Radosinska J., Barancik M., Vrbjar N.. Heart failure and role of circulating MMP-2 and MMP-9. Panminerva Med. 2017; 59(3): 241-53. D0I:10.23736/S0031-0808.17.03321-3
34. Hannocks M-J., Zhang X., Gerwien H., Chashchina A., Burmeister M., Korpos E., Song J., vSorokin L.M. The gelatinases, MMP-2 and MMP-9, as fine tuners of neuroinflammatory processes. Matrix Biology. 2019; 75-6: 102-113. D0I:10.1016/ j.matbio.2017.11.007
35. Lahdentausta L., Leskelä J., Winkelmann A., Tervahartiala T., Sorsa T., Pesonen E., Pussinen P. Serum MMP-9 Diagnostics, Prognostics, and Activation in Acute Coronary Syndrome and Its Recurrence. J Cardiovasc Transl Res. 2018; 11(3): 210-20. D0I:10.1007/s12265-018-9789-x
36. Misra S., Talwar P., Kumar A., Kumar P., Sagar R., Vibha D., Pandit A. K., Gulati A., Kushwaha S., Prasad K. Association between matrix metalloproteinase family gene polymorphisms and risk of ischemic stroke: A systematic review and meta-analysis of 29 studies. Gene. 2018; 672: 180-94. D0I:10.1016/j.gene.2018.06.027
37. Buraczynska K., Kurzepa J., Ksiazek A., Buraczynska M., Rejdak K. Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) Gene Polymorphism in Stroke Patients. Neuromolecular Med. 2015; 17(4): 385-90. D0I:10.1007/s12017-015-8367-5
38. Yang W., Lu J., Yang L., Zhang J. Association of Matrix Metalloproteinase-9 Gene -1562C/ T Polymorphism with Essential Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis Article. Iran
J Public Health. 2015; 44(11): 1445-52. PMCID: PMC4703223
39. Opstad T.B., Arnesen H., Pettersen A.A., Seljeflot I. The MMP-9 -1562 C/T polymorphism in the presence of metabolic syndrome increases the risk of clinical events in patients with coronary artery disease. PLoS ONE. 2014; 9(9): e106816. D01:10.1371/journal.pone.0106816
40. Stasia M.J. CYBA encoding p22phox, the cytochrome b558 alpha polypeptide: gene structure, expression, role and physiopathology. Gene. 2016; 586(1): 27-35. D0I:10.1016/j.gene.2016.03.050
41. Cuevas S., Villar V.A.M., Jose P.A. Genetic polymorphisms associated with reactive oxygen species and blood pressure regulation. Pharmacogenomics J. 2019; 19(4): 315-336. DOI:10.1038/ s41397-019-0082-4
42. Ochoa C.D., Wu R.F., Terada L.S. ROS signaling and ER stress in cardiovascular disease. Mol Aspects Med. 2018; 63: 18-29. DOI:10.1016/j. mam.2018.03.002
43. Rafiq A., Aslam K., Malik R., Afroze D. C242T polymorphism of the NADPH oxidase p22PHOX gene and its association with endothelial dysfunction in asymptomatic individuals with essential systemic hypertension. Molecular Medicine Reports. 2014; 9(5): 1857-62. DOI:10.3892/mmr.2014.1992
44. Zhang L., Wu J., Duan X., Tian X., Shen H., Sun Q., Chen G. NADPH Oxidase: A Potential Target for Treatment of Stroke. Oxid Med Cell Longev. 2016. DOI:10.1155/2016/5026984
45. Xu Q., Yuan F., Shen X., Wen H., Li W., Cheng B., Wu J. Polymorphisms of C242T and A640G in CYBA gene and the risk of coronary artery disease: a meta-analysis. PLoS ONE. 2014; 9(1): e84251. DOI:10.1371/journal.pone.0084251
46. Hashad I.M., Abdel Rahman M.F., Abdel-Maksoud S.M., Amr K.S., Effat L.K., Shaban G.M., Gad M.Z. C242T polymorphism of NADPH oxidase p22phox gene reduces the risk of coronary artery disease in a random sample of Egyptian population. Mol Biol Rep. 2014; 41(4): 2281-6. DOI:10.1007/ s11033-014-3081-1
47. Ji Y., Ge J., Zhu Z., et al. Relationship between C242T polymorphism and arterial stiffness in an apparently healthy population. Journal of Human Hypertension. 2016;30(8):488-92. DOI:10.1038/jhh. 2015.108
48. Mazaheri M., Karimian M., Behjati M., et al. Association analysis of rs1049255 and rs4673 transitions in p22phox gene with coronary artery disease: A case-control study and a computational analysis. Ir J Med Sci. 2017; 186(4): 921-8. DOI:10.1007/s11845-017-1601-4
49. Buraczynska M., Drop B., Jacob J., et al. Association between p22PHOX gene C242T polymorphism and hypertension in end-stage kidney disease patients. J Hum Hypertens. Published online February 10, 2020. DOI:10.1038/s41371-020-0310-z
