CC BY
99
ОБЗОР ИССЛЕДОВАНИЙ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ ТАЗОБЕДРЕННЫХ И КОЛЕННЫХ СУСТАВОВ
С.М. Носков1, Л.Ю. Широкова, С.М. Майорова
Ярославская государственная медицинская академия, г. Ярославль
Препараты гиалуроновой кислоты все шире применяются при различных локализациях ос-теоартроза. Вместе с тем в рекомендациях Европейской антиревматической лиги (EULAR, 2003) такой метод лечения при остеоартрозе коленных суставов не обсуждался вовсе. В рекомендациях Международного общества изучения остеоартроза (OARSI, 2008) указано, что ги-алуроновая кислота эффективна в 64 % (для сравнения нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — в 93 %, кортикос-тероиды внутрисуставно — в 78 %).
Нами был проведен анализ исследований применения гиалуроновой кислоты при остео-артрозе тазобедренных и коленных суставов.
Остеоартроз тазобедренных суставов
В 2006 г. были опубликованы результаты первого рандомизированного контролируемого двойного слепого исследования по применению гиалуроновой кислоты (препарат гиалган) при остеоартрозе тазобедренных суставов. Инъек-
1 Носков Сергей Михайлович, д. м. н., профессор, зав. кафедрой госпитальной хирургии.
150035, г. Ярославль, ул. Доронина, д. 4, кв. 15
Тел/факс: 8 485 2 47 43 29
E-mail: ringelrose@yandex.ru
ции выполнялись трижды с 14-дневными интервалами. Результаты анализировались через 14, 28 и 90 дней. Через 90 дней не отмечено различий в клинической симптоматике в группах гиалуроновой кислоты и физиологического раствора. Авторы сделали заключение, что в целом инъекции гиалуроновой кислоты вызывали небольшое клиническое улучшение [17].
Традиционно при остеоартрозе тазобедренных суставов рекомендуется от 3 до 5 внутрисуставных инъекций препаратов гиалуроновой кислоты. Хорошие результаты получены при применении двух инъекций с интервалом в неделю и последующей одной инъекции с интервалом в 6 мес. При применении такой схемы интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) достоверно отличалась от исходных значений через 2 нед (р = 0,0026), 6 (р < 0,0001) и 12 (р < 0,0001) мес. Различия между значениями ВАШ в 12 и 6 мес отсутствовали [12].
Заслуживает внимания способ применения гиалуроновой кислоты на основе повторных (по мере потребности) с трехмесячными интервалами введений. По этой методике 753 взрослым пациентам, страдающим симптомным остеоарт-розом тазобедренных суставов (стадия 1, 2 или 3 по Келгрену и Лоуренсу) вводилось 2 мл препа-
Таблица 1
Результаты исследования гиалуроиовой кислоты на основе повторных введений с трехмесячным интервалом*
рата синвиск под контролем УЗ И. Процедуры повторялись каждые последующие три месяца в случае клинической необходимости. Клиническое обследование включало индекс Леквесне, потребность в НПВП, а также интенсивность боли по ВАШ через три, шесть, девять и двенадцать месяцев после первой инъекции препарата. Наблюдали 305 мужчин и 448 женщин в среднем возрасте 62 года. В 132 случаях имелось двустороннее поражение. 153 пациента выбыли из исследования. Оставшиеся 600 пациентов были осмотрены в срок три месяца, 506 — в шесть, 336 — в девять и, наконец, — 208 — в двенадцать месяцев. В целом было выполнено 1 567 инъекций. Никаких побочных эффектов не зарегистрировано (табл. 1).
Полученные данные указывают, что препарат безопасен и достаточно эффективен при ос-теоартрозе тазобедренных суставов [13].
Те же исследователи продолжили эксперимент и довели срок наблюдения до 24 мес. Они опубликовали данные о динамике клинических параметров у 169 больных (93 мужчины и 76 женщин), завершивших программу 24-месячного испытания. 68 пациентов получили 4 инъекции (одну каждые 6 мес), 101 больной
получил от 5 до 8 инъекций. Всего выполнена 851 инъекция. 21 пациент (12,4 %) при 59 инъекциях (6,9 %) жаловался на преходящий дискомфорт в месте инъекции в течение 1—3 дней после введения. Побочная симптоматика регрессировала спонтанно или после приема парацетамола по 1,0 г 2—3 раза в день (табл. 2).
Очевидно, что благоприятные эффекты при применении контролируемой ультразвуком внутрисуставной инъекцией препарата гиалуроно-вой кислоты при остеоартрозе тазобедренных суставов присутствовали после самой первой инъекции и сохранялись в сроки более двух лет повторными инъекциями, проводимыми один или два раза в 6 мес. Повторные внутрисуставные инъекции не сопровождались потерей эффективности и нарастанием частоты нежелательных эффектов [14].
Одним из путей повышения эффективности лечения препаратами гиалуроновой кислоты будет определение зависимости эффективности от дозы и молекулярной массы коммерческого препарата. В ближайшее время ожидается опубликование сравнительного исследования таких препаратов и доз, как один флакон препарата синвиск (7000 кБа, 10 мг/мл), 2 флакона (4 мл) гиалубрикс (1700 кБа, 15 мг/мл), 2 флакона (4 мл) гиалган (700 кБа, 10 мг/мл) [15].
Ранее, кстати, не удалось найти различий в действии препаратов гиалуроновой кислоты с низкой (остенил) и высокой молекулярной массой (синвиск). Исследователи вводили препараты трижды с недельным интервалом 43 больным. Эффект отчетливо проявлялся спустя один месяц. Через 6 мес после проведенной терапии процент снижения ВАШ составил 38 и 40 % (p< 0,001), WO MAC — 43 and 40% (p < 0,001), индекса Леквесне — 47 и 49 % (p < 0,001) в группах получавших остенил и синвиск соответственно [24].
Таблица 2
Клинические результаты исследований гиалуроиовой кислоты на основе повторных введений в течение 24 мес.*
Показатель Исходно 3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес. 15 мес. 18 мес. 21 мес. 24 мес.
Боль по ВАШ 5,95 4,09** 4,29** 3,89** 3,89** 3,81** 3,96** 3,87** 3,94**
Потребность в НПВС (дни в мес.) 8,74 6,1** 6,17** 5,5** 5,12** 5,39** 4,94** 4,94** 5,19**
Индекс Lequesne 7,57 4,25** 3,28** 3,55** 2,98** 3,47** 2,96** 2,4** 2,9**
* По [14]. ** p < 0,01 по сравнению с исходными данными.
Показатель Исходно 3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес.
Количество больных 753 600 506 336 208
Боль по ВАШ 6,04 4,04** 4,32** 3,96** 3,88**
Потребность в НПВП, 7,74 4,16** 3,84** 4,02** 3,40**
дней в месяц
Индекс Леквесне 8,66 6,17** 6,11** 5,86** 5,23**
*По [13]. ** p < 0,01 по сравнению с исходными данными.
Таблица 3
Изменения шкалы боли по визуально-аналоговой шкале* (ВАШ)
Препарат ВАШ изначально ВАШ 6 недель Различия Достоверность, р
Адант 51 ± 23 39 ± 27 -12 <0,0001
Синокром 43 ± 22 29 ± 23 -14 <0,02
Синвиск 47 ± 26 30 ± 29 -17 >0,05
* По [11].
В другой работе у 126 больных анализировалось действие трех препаратов гиалуроновой кислоты — адант, синокром и синвиск [11]. Адант — синтетическая гиалуроновая кислота со средней молекулярной массой 600—1200 кДа, си-нокром — гиалуронат натрия со средней молекулярной массой 1600 кДа, синвиск — со средней молекулярной массой 6000 кДа.
Инъекции выполнялись однократно. Повторный осмотр проведен через 6 нед. Изменения шкалы боли по ВАШ представлены в табл. 3.
Достоверных различий между группами не выявлено. Низкая достоверность результатов в группе получавших синвиск, вероятно, связана с малой численностью группы (п = 15).
В последующие три года наблюдения у 112 больных (126 тазобедренных суставов) в 46 случаях однократных инъекций зарегистрировано улучшение с отказом от хирургического лечения. В 80 случаях выполнялись повторные введения гиалуроновой кислоты или хирургическое лечение (табл. 4).
В целом среди больных всех групп 50 % сохранение эффекта превысило срок 2 года. В течение 3 лет 51 % больных не воспользовались показанным им оперативным лечением [11].
Специально изучался вопрос о наличии преимуществ сочетанного применения гиалуро-новой кислоты и промывания полости (эффузии) тазобедренного сустава. 24 из 55 включенных в
исследование больных (44 %) выполнялась предварительная процедура эффузии суставов. Процент больных, достигших приемлемого уменьшения симптомов боли и нарушения функции составил в сравниваемых группах 52,4 и 50,0 % через 1 мес, 67,7 и 54,5 % через 3 мес, 60,0 и 50,0 % через 6 мес соответственно. Таким образом, эффузия суставов может сама по себе снижать боли и улучшать функцию тазобедренных суставов, но не влияет на клинические результаты при применении гиалуроновой кислоты у больных с остеоартрозом тазобедренных суставов [19].
В двойном слепом контролируемом исследования изучали сравнительную эффективность гиалуроновой кислоты, глюкокортикостероидов и физиологического раствора. Инъекции выполнялись трижды с 14-дневными интервалами. У 101 пациента результаты анализировались через 14, 28 и 90 дней. В группе кортикостероидов через 90 дней зарегистрировано достоверное уменьшение болей при ходьбе, что позволило расценить эффект глюкокортикостероидов как умеренный. Подобных результатов не получено в группе гиалуроновой кислоты, хотя в целом инъекции гиалуроновой кислоты вызывали небольшое клиническое улучшение [17].
Интересно, что низкие концентрации гиалуро-новой кислоты (0,1 и 1 мг/мл) значительно увеличивают синтез ДНК, сульфатированных глико-заминогликанов и гидроксипролина, тогда как более высокие концентрации не обладают таким существенным стимулирующим эффектом [2].
Таким образом, проблема применения гиалу-роновой кислоты при остеоартрозе тазобедренных суставов далека от своего решения. Непонятно, препаратам с какой молекулярной массой следует отдавать предпочтение и каков оптимальный режим применения производных гиалуроновой кислоты на разных стадиях заболевания. Важной остается задача подтверждения правильности выполнения внутрисуставной инъекции.
Остеоартроз коленных суставов
Начало клинического применения производных гиалуроновой кислоты относится к 70-м гг. ХХ в.
Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты могут быть назначены при остеоартрозе коленных суставов с целью уменьшения боли
Таблица 4 Продолжительность сохранения клинического улучшения*
Группы Число больных Сохранение эффекта дни, разброс
Сохранение эффекта 46 352±258 (6—886)
однократной инъекции
Окончание эффекта 80 174±163 (13—724)
однократной инъекции
* По [11].
при неэффективности парацетамола и НПВП или противопоказаниях к их использованию. Курс лечения включает в себя 3—5 инъекций высокомолекулярных препаратов в дозе, эквивалентной 25 мг (2,5 мл) гиалуроната натрия, с кратностью 1 раз в неделю. Эффект после лечения сохраняется от 3 мес. до 1 года [7, 16].
У больных с выраженным гонартрозом (III стадия по Келгрену), имевших на протяжении года не менее 4—5 эпизодов гидроартроза, введение гиалуроновой кислоты оказало нормализующее воздействие на вязкость синовиальной жидкости, независимо от ее исходных значений (высокая или низкая) [8].
Через 6 мес. после курса еженедельных инъекций гиалгана (5 раз по 20 мг) у больных первичным остеоартрозом наблюдались значительные положительные изменения в биопсийном материале, проявляющиеся восстановлением поверхностного слоя хряща и значительным улучшением метаболизма хондроцитов в виде увеличения протяженности синтетических структур и митохондрий. После курса еженедельных инъекций метилпреднизолона (3 раза по 40 мг) морфометрические параметры изменялись гораздо скромнее. Очевидно, что полученные результаты не могут быть объяснены простым восстановлением вязкостных свойств синовиальной жидкости, но и являются очевидным доказательством структурно-модифицирующей активности препаратов гиалуроновой кислоты [9].
В исследовании у пациентов со среднетяже-лым и тяжелым остеоартрозом коленных суставов отмечен отчетливый эффект по сравнению с плацебо после 5 еженедельных инъекций 25 мг гиалуроната натрия (2,5 мл), сохраняющийся в течение 13 нед [7]. Вместе с тем улучшение менее вероятно при полной потере суставной щели и в возрасте более 65 лет [25].
Впечатляющие результаты получены китайскими учеными [23]. В течение 6-месячного наблюдения за 100 больными, получившими трехкратные внутрисуставные инъекции гиалуроната натрия, не было зафиксировано каких-либо побочных эффектов и осложнений. Только у 9 % наблюдаемых не было положительных клинических сдвигов в клинической картине. В других исследованиях удовлетворительные результаты удалось достичь только в 50 % случаев, в 28 % отмечен неадекватный ответ на лечение (больные в течение 7 мес подверглись хирургическому лечению) [10].
В 15 % наблюдаются побочные реакции, включая редкие случаи септического артрита.
Исходя из этого, интраартикулярные инъекции гиалуроновой кислоты рекомендуются только больным остеоартрозом в следующих случаях: во-первых, с факторами риска для хирургического лечения; во-вторых, с незначительными рентгенологическими изменениями и неудовлетворительным результатом от терапевтического лечения (физическая терапия, снижение массы тела, НПВП и внутрисуставное применение глюкокортикостероидов [4].
В другом исследовании 64 больным артрозом внутрисуставно вводили препараты гиалуроновой кислоты — синвиск или ЛБТ7, а 22 больным контрольной группы — метилпреднизолона ацетат. Через 21—28 дней отмечены одинаково хорошие результаты по всем клиническим показателям. К 35 дню и вплоть до 12 мес отмечено преобладание эффектов препаратов гиалуроновой кислоты [22]. Однако лучшие результаты получены у больных, которым проводилась ирригация сустава физиологическим раствором в процессе артроскопии. Авторы полагают, что алгоритм лечения артроза должен включать применение ирригации сустава с последующим введением вязко-эластичных препаратов с интервалом в 5—6 мес, начиная с самой ранней стадии заболевания [1].
На сегодняшний день данные по эффективности препаратов гиалуроновой кислоты противоречивы. В последний Кокрановский систематический обзор, посвященный введению продуктов гиалуроновой кислоты и гилана для лечения гонартроза, были включены рандомизированные клинические исследования, изучавшие внутрисуставное введение препаратов гиалу-роновой кислоты (всего 17 препаратов, 21 торговое наименование), как слепые, так и двойные слепые, с плацебо и с активным контролем. Периоды наблюдения варьировали от последнего дня последней инъекции до года. Авторы обзора отметили, что степень улучшения отличалась для разных продуктов гиалуронана, но сравнительных исследований разных препаратов практически не опубликовано, поэтому следует с осторожностью относиться к заключениям о терапевтических преимуществах какого-либо из продуктов [4]. Небольшие выборки в рандомизированных клинических исследованиях не позволяют сделать однозначный вывод о безопасности такого лечения, но серьезных по-
бочных эффектов во время проведения рандомизированных клинических исследований не описано. Это дало основание сделать заключение о целесообразности использования препараты гиалуроновой кислоты в симптоматической терапии остеоартрозов коленных суставов.
В другом систематическом обзоре [3] делается вывод, что внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты не обладает клинической эффективностью, что может быть связано с повышенной частотой побочных эффектов, и требуется проведение больших рандомизированных клинических исследований с оценкой клинически значимых конечных точек для уточнения соотношения пользы и риска этих препаратов. Среди побочных реакций при лечении гиалуроновой кислотой описывают также гранулематозное воспаление в околосиновиальной жировой ткани [26], развитие острого микрокристаллического (кристаллы пирофосфата кальция) артрита [26].
В то же время в работах, в том числе и результатах слепых контролируемых исследований, выявлен симптоматический эффект препаратов ги-алуроновой кислоты при остеоартрозе коленных суставов. Показано благоприятное действие препаратов по влиянию на боль, функцию суставов, качество жизни, потребность в НПВП [20].
Также указывается на эффективность и безопасность повторных введений гиалуроновой кислоты [18]. Препарат вводили с интервалом в 12 мес. После первого и повторного введений улучшались основные клинические показатели. Так, индекс боли по WOMAC после первого введения снизился на 41 %, после повторного введения гиалуроновой кислоты — на 35 %. Авторы этих проспективных рандомизированных открытых исследований делают вывод об эффективности и безопасности повторных введений гиалуроновой кислоты [21].
Таким образом, положительный эффект от применения препаратов гиалуровой кислоты при остеоартрозе тазобедренных и коленных суставов зарегистрирован в большинстве контролируемых исследований. Важно, что для этого метода лечения характерен минимальный риск нежелательных реакций. Перед будущими научными исследованиями стоят задачи поиска предикторов клинической эффективности, а также способов стимуляции синтеза собственной гиалуроновой кислоты.
ЛИТЕРАТУРА
1. Лучихина Л.В. Артроз, ранняя диагностика и патогенетическая терапия. — М.: ЗАО "ШИКО", 2001.
2. Akmal M., Singh A., Anand A. et al. // J Bone Join Syrg Br. — 2005. — Vol. 87. — № 8. — P. 1143— 1149.
3. Arich J., Piribauer F., Mad. P. et al. // CMAJ. —
2005. — Vol. 12172(8). — P.: 1039—1043.
4. Bellamy N., Campbell J, Robinson V. et al. // Cochrane Database Syst Rev. — 2006. — Vol. 19(2).
5. Day R., Brooks P., Conaghan P.G., Petersen M. // J. Rheumatol. — 2004. — Vol. 31(4). — P. 775—82.
6. Disla E., Infante R., Fahmy A. et al. // Arthritis Rheum. — 1999. — Vol. 42(6). — P. 1302—1303.
7. Gossec L., Dougados M. //Ann. Rheum. Dis. — 2004. — Vol. 63. — P.478—482.
8. Grecomoro G., La Sala F., Francavilla G. // Int. J. Tissue React. — 2001. — Vol. 23(2). — P. 67—71.
9. Guidolin D.D., Ronchetti I.P., Lini E. et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2001. — Vol. 9(4). — P. 371—381.
10. Hempfling H. // Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. —
2006. — Vol. 23. [Epub ahead of print].
11. M. P.J. van den Bekerom, Rys B., Mulier M. // Arch Orthop Trauma Surg. — 2008. — Vol. 128(3). — P. 275—280.
12. Massarotti M., Belloli L., Uboldi F. et al. //Ann Rheum Dis. — 2008. — Vol. 67 Suppl II. — P. 387.
13. Migliore A., Diaco M., Massafra U. et al. // Ann Rheum Dis. — 2006. — Vol. 65. — Suppl II. — P. 399.
14. Migliore A., Massafra U., Bizzi E. et al. // Ibid. — P. 229.
15. Migliore А., Massafra U., Bizzi E., et al. // Ibid. —
2007. — Vol. 66 Suppl II. — P. 503.
16. Ozturk C., Atamaz F., Hepguler S. et al. //Rheumatol Int. — 2006. — Vol. 26(4). — P. 314—319.
17. Ovistgaard E., Chustensen R., Torp-Pedersen S. et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2006. — Vol. 14(2). — P. 164—170.
18. Raunauld J.P., Goldsmith C.H., Bellamy N. et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2005. — Vol. 13(2). — P. 11—119.
19. Rennesson-Rey B., Rat A.C., Chary-Valckenaere I. et al. // Joint Bone Spine. — 2008. — Vol. 75(2). P. 182—188.
20. Shoor S. //Evid Based Med. — 2006. — Vol. 11(1). — P. 12.
21. Stitik T.P., Blacksin M.F., Stiskal D.M. et al. //Ar-chives of Physical Medicine and Rehabilitation. — 2007. — Vol. 88(2). — P. 135—141.
22. Strand V., Conaghan P.G., Lohmander L.S. et al. // Osteoarthritis and Cartilage. — 2006. — Vol. 14(9). — P. 859—866.
23. Sun S.F., Hsu C.W., Hwang C.W. et al. //Osteoarthritis Cartilage. — 2006. — Vol. 14(7). — P. 696—701.
24. Tikiz C., Unlu Z., Sener A., Efe M., Tuzun C. // Clin Rheumatol. — 2005. — Vol. 24(3). — P. 244—250.
25. Wang C.T., Lin J., Chang C.J. et al. //J. Bone Joint Surg. Am. — 2004. — Vol. 86. — P. 538—545.
26. Zardawi I.M., Chan I. // Pathology. — 2001. — Vol. 33 (4). — P. 519—520.
