CC BY
66
Общие принципы проведения доклинических и клинических исследований безопасности и эффективности биотехнологических препаратов при внесении изменений в процесс производства
Солдатов A.A., Авдеева Ж.И., Алпатова H.A., Медуницын Н.В., Миронов А.Н.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
General principles of pre-clinical and clinical research in safety and efficacy of biopharmaceuticals when making
changes in the manufacturing process
SoldatovA.A., Avdeeva J.I., Alpatova N.A., Medunitsyn N.V., MironovA.N.
Federal State Budgetary Institution «Scientific Center for Expertise of Medical Application Products»
of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
При внесении изменений в процесс производства биотехнологических, препаратов результаты сопоставимости по показателям качества препаратов, полученных до и после внесения изменений, не всегда позволяют гарантировать отсутствие влияния данных изменений на безопасность и эффективность препарата, полученного в результате измененного производственного процесса. Для оценки клинической значимости вносимых в производственный процесс изменений могут потребоваться дополнительные доклинические, а при необходимости и клинические исследования. Доклинические и/или клинические исследования сопоставимости носят сравнительный характер между препаратами, которые были получены до и после внесения изменений в производственный процесс. В зависимости от вносимых изменений и особенности конкретного препарата доклинические исследования сопоставимости не всегда могут быть ограничены сравнительными исследованиями in vitro, при необходимости, может потребоваться сравнительная оценка фармакокинетики, фармакодинамики, токсичности и иммуногенности препаратов. Объём и характер клинических исследований сопоставимости зависит от свойств активного вещества препарата, ранее проведенных сравнительных доклинических исследований и характера вносимых изменений. При выборе изучаемых показателей, конечных точек исследований, исследуемой популяции и длительности исследований необходимо учитывать, что основной целью данных исследований является изучение влияния вносимых изменений на безопасность и эффективность препарата. Клинические исследования могут включать сравнительное изучение фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности и безопасности между препаратами, полученными до и после внесения изменений. В пострегистрационном периоде, при необходимости, может быть продолжено проведение изучения безопасности и мониторинг побочных эффектов.
Ключевые слова:биотехнология, изменения процесса производства, сопоставимость, доклинические исследования, клинические исследования..
Библиографическое описание: Солдатов А.А., Авдеева Ж.И., Алпатова Н.А., Медуницын Н.В.Проведение доклинических и клинических исследований безопасности и эффективности при внесении изменений в производственный процесс получения биологических препаратов // Биопрепараты. 2013. № 2. С. 22-27.
When introducing changes into the manufacturing process of biopharmaceuticals, the comparability data that describe quality attributes of drugs and were obtained before and after the introduction of changes do not necessarily ensure that these changes had no influence on safety and efficacy of drugs produced by means of the modified manufacturing process. Evaluation of clinical significance of changes introduced into the manufacturing process may require additional non-clinical and, if necessary, clinical trials. Pre-clinical and/or clinical comparability studies are aimed at comparing characteristics of drugs which were produced before and after modifying the manufacturing process. Depending on the nature of changes introduced into the manufacturing process pre-clinical comparability studies are not always limited to in vitro comparability studies, and may require conducting comparative pharmacokinetics, pharmacodynamics, toxicity and immunogenicity studies. The scope and nature of clinical comparability studies depends on properties of the drug active substance, prior comparative pre-clinical studies and the nature of changes being made. When choosing the parameters to be investigated, population of the study, its duration and endpoints, it should be taken into account that the main aim of such research is to investigate the impact of changes on the drug safety and efficacy. Clinical studies may include a comparative study of pharmacokinetics, pharmacodynamics, efficacy and safety of the drugs produced before and after the change was made. Safety study and monitoring of adverse reactions may be continued during the post-registration period, if necessary. Key words: biotechnology, manufacturing process changes, comparability, pre-clinical studies, clinical studies. Bibliographic description: Soldatov A.A., Avdeeva J.I., Alpatova N.A., Medunitsyn N.V, Mironov A. N. General principles of pre-clinical and clinical research in safety and efficacy of biopharmaceuticals when making changes in the manufacturing process//Biopreparation (Biopharmaceuticals). 2013. № 2. P. 22-27.
( Обзор
Review
Для корреспонденции:
Авдеева Ж. И. - главный эксперт Управления экспертизы аллергенов, цитокинов и других иммуномодуляторов Центра экспертизы медицинских иммунобиологических препаратов МИБП ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России Адрес: ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, 119002, Москва, пер. Сивцев Вражек, 41 e-mail: Avdeeva@expmed.ru
Статья поступила 01.03.2013 г, принята к печати 22.05.2013 г
В 1970 году среди биологических лекарственных средств появилась новая группа, которая получила название биотехнологические (генно-инженерные) препараты. Появление данного термина связано с разработкой методов генной инженерии, основанных на использовании рекомбинантной ДНК и культур клеток, продуцирующих активные вещества белковой природы. К биотехнологическим (генно-инженерным) лекарственным средствам относятся препараты, полученные с использованием рекомбинантной ДНК (ци-токины, гормоны, препараты моноклональных антител, аллергены, факторы свертываемости крови и др.), с использованием гибридомной технологии (препараты моноклональных антител) и препараты природного происхождения, для получения которых используются методы, обеспечивающие высокую степень очистки белкового продукта и/или модификации исходной молекулы вещества (инсулины, низкомолекулярные гепа-рины и т.п.).
От остальных биологических препаратов биотехнологические (генно-инженерные) препараты отличаются тем, что имеют хорошо изученные физико-химические свойства, оцениваемые аналитическими методами, и технологический процесс позволяет получать препарат со стабильными свойствам, что дает возможность проведения сравнительных исследований указанных препаратов. С другой стороны, в отличие от химически синтезированных лекарственных средств, биотехнологические препараты имеют высокую молекулярную массу и сложное многомерное строение белковой молекулы, многоэтапный процесс производства и обладают биологическим (чаще иммунологическим) механизмом действия. Внесение изменений в производственный процесс биотехнологического препарата приводит к появлению отличий от препарата, изготовленного до внесения изменений. Поэтому для утверждения регулятор-ным органом вносимых изменений в производственный процесс, производители обязаны продемонстрировать отсутствие влияния вносимых изменений на показатели эффективности и безопасности, что возможно при проведении сравнительных исследований сопоставимости препаратов, полученных до и после внесения изменений.
Внесение изменений в производственный процесс является достаточно распространенной практикой. Почти во всех случаях для повышения качества, стабильности, безопасности, эффективности или увеличения объёмов производства лекарственного средства, требуется внесения изменений в производственный процесс получения препарата. Например, производителями препарата NeoRecormon (рекомбинантный эпоэтин альфа) в период с 2001 по 2003 год на рассмотрение регуляторного органа Европейского Союза (ЕМА) были представлены 15 изменений, из которых 7 касались изменения производственного процесса (3 - процесса производства активной субстанции и 4 - готовой лекарственной формы
препарата). Часть представленных вносимых изменений была одобрена ЕМА только на основе анализа представленных материалов, а часть, потребовала проведения дополнительных исследований сопоставимости, которые продемонстрировали отсутствие влияния вносимых изменений на показатели качества, безопасности и эффективности.
Общие положения
Доказательство сопоставимости препаратов, полученных до и после внесения изменений в производственный процесс, проводится в сравнительных исследованиях, которые возможны при соблюдении двух условий. Во-первых, проведение таких исследований возможно для биотехнологических препаратов, белковая молекула которых хорошо охарактеризована (препараты, полученные с помощью рекомбинантной ДНК, гибридизации или биотехнологических методов, которые включают высокую степень очистки). Во-вторых, изучение сопоставимости должно включать прямые сравнительные исследования, что возможно, при внесении изменений на одном производстве или при передаче производства другому производителю.
Изучение сопоставимости препаратов проводится поэтапно и начинается с исследований по показателям качества, которые проводятся согласно требований, изложенных в отечественных и международных документах [1-3]. Если изучение сопоставимости на этапе оценки качества препаратов не позволяет четко ответить на вопрос, влияют или не влияют на безопасность и эффективность препарата изменения, вносимые в производственный процесс, то возникает необходимость в проведении дополнительных доклинических, а при необходимости и клинических исследований.
Доклинические и клинические исследования сопоставимости при внесении изменений в производственный процесс проводятся согласно международным рекомендациям [4-6], которые касаются биотехнологических препаратов. Основной целью проведения доклинических и клинических исследований сопоставимости является выявление возможных различий между препаратами, полученными до и после внесения изменений в производственный процесс, а не только доклиническая характеристика препарата, полученного после внесения изменений. При составлении программы доклинических и/или клинических исследований по оценке сопоставимости необходимо учитывать следующие факторы, которые потенциально могут повлиять на безопасность и эффективность препарата, полученного после внесения изменений в производственный процесс:
- возможность влияния на структуру молекулы активного вещества или готовую форму лекарственного препарата вносимых изменений в производственный процесс;
Ol
- характер и степень выявленных различий по показателям качества (в том числе связанных с субстанцией, примесями, вспомогательными веществами, стабильностью, специфической активностью и др.), на основании которых определяется дизайн и объём доклинических и/или клинических исследований;
- степень сложности строения молекулы активного вещества (гетерогенность и многомерность белковой молекулы), возможность аналитических методов для установления различий между сравниваемыми препаратами; если данные методы не позволяют выявить различия и оценить их значимость, то это является основанием для проведения дополнительных доклинических и/или клинических исследований;
- зависимость специфической активности препарата от структуры молекулы и степень влияния физико-химических показателей на безопасность и эффективность;
- степень взаимосвязи между активным веществом препарата и его эндогенным аналогом (проявления иммуногенности (например, выработка антител к препарату), является потенциальным риском развития аутоиммунной патологии);
- отсутствие полного представления о механизме или механизмах действия препарата, которое не позволяет однозначно оценить конечное влияние вносимых изменений на терапевтические свойства препарата;
- потенциальная возможность вносимых изменений влиять на эффективность и безопасность в группах пациентов с разными показаниями к применению;
- доза и путь введения препарата (например, многократные подкожные инъекции более часто приводят к развитию осложнений, связанных с выработкой антител к препарату/иммуногенностью, чем внутривенное введение);
- терапевтический интервал (диапазон дозировки препарата, который обеспечивает безопасность и эффективность проводимой терапии);
- результаты предыдущих исследований (например, изучения иммуногенности, безопасности и др.).
При составлении программы исследований необходимо использовать дополнительную информацию, которая была получена при изучении препарата до внесения изменений, или других препаратов данной группы. Однако следует учитывать, что производственный процесс изготовления лекарственного средства, на основе активного вещества белковой природы, в каждом случае индивидуален.
Объём исследований при изучении сопоставимости будет шире, если изменения вносятся на поздних стадиях разработки препарата. Особое внимание следует уделить при составлении программы изучения сопоставимости, если изменения вносятся после проведения исследований эффективности и безопасности препарата.
Доклинические исследования
Доклинические исследования сопоставимости препаратов проводятся в том случае, если в процессе сравнительных исследований физико-химических свойств и/или специфической активности выявлены различия, если не были получены убедительные доказательства
э
сходства препаратов, полученных до и после внесения изменений, или отсутствует возможность оценить влияние вносимых изменений на свойства препарата. Исследования сопоставимости проводятся в одном сравнительном исследовании, с учетом физико-химических свойств активного вещества, механизма действия лекарственного средства и рекомендаций для проведения доклинических исследований биологических препаратов [7, 8]. При этом используется готовая форма лекарственного средства, полученного после внесения изменений, имеющая тот же состав (активного и вспомогательных веществ), который планируется использовать при проведении клинических исследований.
Сравнительные доклинические исследования препаратов, полученных до и после внесения изменений в производственный процесс, могут включать оценку следующих свойств:
- фармакокинетика (например, клиренс);
- фармакодинамика с учётом показателей, связанных с клиническим применением препарата (например, период действия препарата);
- токсичность с учётом предполагаемой продолжительности клинического исследования;
- иммунный ответ (например, определение титров антител, выработанных на препарат, их нейтрализующей активности и перекрестной реактивности).
При исследованиях in vitro проводят оценку способности препаратов связываться со специфическим рецептором или воздействовать на соответствующие клетки. Если в процессе исследования сопоставимости выявляются факты, свидетельствующие о возможном влиянии изменений, внесенных в производственный процесс, на показатели фармакокинетики и фармако-динамики препарата при его клиническом применении, то это является основанием для проведения исследований in vivo, на животных одного или двух видов. Использование соответствующего/релевантного вида животных, который является наиболее подходящим для оценки активного вещества препарата, позволяет получить достоверные результаты сравнительных исследований. Несмотря на то, что изучение иммуногенности препаратов, используемых для лечения человека, на животных не имеет высокого прогностического значения, сравнительная оценка иммуногенности является обязательной при оценке токсичности многократного введения препаратов. В некоторых ситуациях может возникнуть необходимость в проведении не одного из указанных выше доклинических исследований, а нескольких и/или даже дополнительных клинических исследований.
Клинические исследования
Объём клинических исследований сопоставимости зависит от того на каком этапе вносятся изменения в процесс производства (предрегистрационный, регистрационный или пострегистрационный), характера вносимых изменений и их влияния на показатели качества. Количество необходимых дополнительных данных при внесении изменений на предрегистрационном этапе разработки препарата требуется значительно меньше, чем при внесении изменений в пострегистрационном периоде применения препарата.
( Обзор
Review
Клинические исследования по изучение сопоставимости имеют свои особенности, в зависимости от этапа разработки препарата, на котором вносятся изменения в производственный процесс. Если изменения вносятся до начала проведения подтверждающих клинических испытаний, то необходимо провести изучение физико-химических свойств и специфической активности с использованиями методов in vitro и in vivo. В некоторых ситуациях необходимо проведение сравнительных доклинических и/или клинических исследований, например изучение фармакокинетики при введении одной дозы препарата. В большинстве случаев этих данных может быть достаточно, чтобы сделать заключение о сопоставимости препаратов, полученных до и после внесения изменений в производственный процесс. При этом результаты всех доклинических и клинических исследований препарата, полученного до внесения изменений, могут быть экстраполированы на препарат, полученный после внесения изменений.
При внесении изменений в производственный процесс после окончания подтверждающих исследований или после регистрации препарата требуется проведение большего объема исследования по установлению сопоставимости. Данные исследования включают оценку физико-химических свойств, специфической активности, доклинические и клинические исследования (в том числе фармакокинетические и/или фарма-кодинамические исследования сопоставимости). Если в процессе проведенных исследований достоверно не установлено влияние вносимых изменений на показатели безопасности и эффективности препарата, то необходимо будет проведение дополнительных клинических исследований.
Например, при клиническом испытании препарата Omnitrope (рекомбинантный соматотропин) среди детей с дефицитом гормона роста в 60% случаев были выявлены антитела ксоматотропину, причиной выработки которых явилась недостаточная очистка препарата. Это потребовало от разработчика внесения изменений в производственный процесс на этапе очистки препарата - включение двух дополнительных стадий очистки. После этого были проведены исследования препарата по показателям качества, доклинические и клинические исследования, которые показали, что внесение дополнительной этапов очистки в производственный процесс позволяет снизить иммуногенность препарата.
Программа проведения клинических исследований сопоставимости составляется на основе результатов всех ранее проведенных доклинических и клинических исследований, которые были выполнены для препарата, полученного до внесения изменений в производственный процесс, и данных, которые были получены при изучении других препаратов данной группы. При составлении программы клинических исследований сопоставимости необходимо учитывать следующие известные данные:
- зависимость между дозой препарата (учитывая время воздействия) и его эффективностью и безопасностью;
- возможность использования фармакодинамиче-ского маркера в качестве суррогатного маркера эффективности и безопасности;
- характеристику связи между дозой (с учетом вре-
мени действия) и суррогатным маркером;
- особенности органа-мишени, патогенеза заболевания, взаимодействия препарата со специфическим рецептором и способов его применения.
Изучение фармакокинетики
При проведении клинических исследований сопоставимости обязательным является изучение фармакокинетики. Изучение сопоставимости параметров фармакокинетики проводится в сравнительных исследованиях, перекрестные исследования являются более информативными, чем параллельные исследования. При этом следует учитывать, что проявления иммуно-генности могут оказывать влияние на показатели фар-макодинамики и фармакокинетики.
Путь введения препарата должен соответствовать указаниям инструкции для применения препарата. Если планируется использование для введения препарата не один путь, а несколько (например, подкожный и внутривенный), то может возникнуть необходимость проведения клинических исследований для каждого пути введения препарата. При проведении клинических исследований необходимо использовать ту дозу препарата, которая характерна для восходящей части кривой "доза - эффект", чтобы выявить возможные различия между сравниваемыми препаратами [9].
Учитывая, что изучение фармакокинетики обычно проводится в одном исследовании с оценкой фар-макодинамики, оптимальным является проведение исследований на здоровых и больных добровольцах. Для характеристики фармакодинамических свойств препаратов необходимо подобрать популяцию добровольцев, в которой возможно проведение оценки фармакокинетики препарата. При проведении перекрестных исследований необходимо учитывать возможность "переноса эффектов" сравниваемых препаратов.
Рекомендации для изучения сопоставимости фар-макокинетических показателей препаратов, полученных до и после внесения изменений в производственный процесс, не всегда могут соответствовать требованиям, которые разработаны для оценки фар-макокинетики нового оригинального препарата. Это обусловлено тем, что для изучения сопоставимости не всегда бывает достаточно оценки всасываемости и биодоступности (например, различия между препаратами, полученными до и после внесения изменений, могут быть установлены при определении показателей клиренса и периода полувыведения).
Изучение фармакодинамики
В связи с тем, что некоторые изменения фармакодинамических свойств препарата можно объяснить изменениями фармакокинетики, изучение фармако-динамики обычно проводят в рамках одного фарма-кокинетического/ фармакодинамического исследования.
При проведении исследований фармакодинамики очень важно правильно выбрать конечные точки, которые должны отвечать следующим требованиям:
- иметь достаточную чувствительность, чтобы выя-
G
вить небольшие различия между сравниваемыми препаратами;
- должны иметь достаточную точность измерения;
- должны быть клинически значимыми для целевых групп пациентов.
При проведении исследований ФД необходимо учитывать выбор доз, чтобы оценить фармакодинамические эффекты. Более информативным является проведение исследований с использованием не одной, а нескольких доз препаратов [10]. Необходимо подобрать и обосновать показатель, который будет использоваться в качестве маркера фармакодинамики, и определить его допустимые пределы отклонений при использовании принципа оценке эквивалентности учета результатов.
При выборе популяции добровольцев необходимо учитывать выбранные маркеры фармакодинамики, так как некоторые из них могут быть использованы для оценки свойств препарата только у больных, а не здоровых лиц (например, иммуномодуляторы не всегда будут вызывать аналогичные эффекты у здоровых и больных).
Для оценки эффективности обычно используется несколько клинических показателей, в некоторых ситуациях для этого могут быть использованы маркеры фармакодинамики, которые позволяют оценить терапевтическую эффективность препарата. В некоторых случаях маркеры фармакодинамики являются наиболее подходящей конечной точкой исследования эффективности, так как они могут быть более чувствительными, чтобы на более ранней стадии уловить эффекты, которые вызваны изменениями свойств препарата в результате внесения изменений в производственный процесс.
В связи с тем, что основной целью сравнительных исследований является доказательство сопоставимости двух препаратов, необходимо определить какие количественные значения маркера фармакодинамики будут свидетельствовать об эффективности препарата, и установить статистически допустимый предел их отклонений. В некоторых ситуациях может возникнуть необходимость использования более одного маркера фармакодинамики или использования суррогатных маркеров в конечных точках. Не рекомендуется проводить сравнительное клиническое исследование с оценкой конечных точек, если отсутствуют подходящие маркеры или если дизайн изучения фармакодинамики не позволяет четко оценить сопоставимость.
Изучение эффективности
Изучение эффективности препаратов проводится в сравнительных исследованиях с оценкой результатов на основе принципа эквивалентности между препаратами, полученными до и после внесения изменений в производственный процесс. Проведение рандомизированных и двойных слепых клинических исследований повышает достоверность результатов. Для выявления различий при статистической обработке результатов сравнительных исследований рекомендуется использовать наибольший уровень вероятности согласно рекомендациям [10, 11]. При определении объёма выборки для изучения эффективности необходимо учитывать требования для оценки безопасности. Если проведение клинических исследований не позволяет использовать принцип эквивалентности при оценке
э
результатов, возможное проведение сравнительных исследований на основе других принципов, которые должны быть согласованы в установленном порядке с регуляторными органами.
Изучение сопоставимости при клинических исследованиях отличается от обычных подтверждающих исследований. При изучении эффективности необходимо выбрать конечные точки, которые позволят выявить возможные различия между препаратами. Для зарегистрированных препаратов использование конечных точек, установленных при клинических исследованиях в пред-регистрационном периоде, не всегда оправдано, если они не позволяют выявить различия между препаратами. Поэтому в некоторых случаях, более оправданным является использование маркеров фармакодинамики или других показателей в качестве конечных точек.
Продолжительность исследования зависит от конечной точки исследования и должна быть достаточной, чтобы установить даже незначительные различия между препаратами, полученными до и после внесения изменений. При определении и обосновании продолжительности исследований эффективности могут быть использованы данные литературы. Возможна оценка безопасности в данном исследовании с изучением эффективности препарата.
Изучение безопасности
Даже если доказано сходство по показателям эффективности препаратов, полученных до и после внесения изменений в производственный процесс, могут быть выявлены различия по показателям безопасности, в частности, по частоте развития, характеру и степени тяжести нежелательных явлений (НЯ). Целью изучения сопоставимости по показателям безопасности, в первую очередь, является сравнительная оценка препаратов, полученных до и после внесения изменений, а не изучение безопасности препарата, полученного после внесения изменений. Изучение безопасности в предрегистрационном периоде должно быть проведено на достаточном количестве пациентов для того, чтобы установить статистически достоверно наличие или отсутствие различий между сравниваемыми препаратами. В процессе проведения сравнительных исследований безопасности особое внимание следует уделить характеру, степени тяжести и частоте встречаемости побочных реакций на введение препаратов.
Данные о безопасности могут быть оценены в рамках клинических исследований эффективности. При определении продолжительности и объёма исследований необходимо учитывать частоту, характер и степень тяжести ожидаемых побочных эффектов, особенности препарата (например, предназначенного для однократного или многократного введения) с учетом нормативных требований для проведения клинических исследований [4, 12].
При выборе показателей для оценки безопасности необходимо опираться на результаты изучения безопасности препарата и/или препаратов данной конкретной группы лекарственных средств и учитывать риск развития побочных реакций, которые могут быть связаны с механизмом действия препарата. При этом необходимо учитывать возможность развития не только
( Обзор
известных побочных эффектов, но и появление редких и неожидаемых НЯ. При изучении безопасности препаратов обязательным является сравнительная оценка иммуногенности [13].
Результаты доклинических и клинических исследований сопоставимости препаратов при внесении изменений в производственный процесс должны быть представлены до начала запуска производственного процесса, в который внесены изменения. В зависимости от свойств препарата и вносимых изменений в производственный процесс, регистрация данных изменений может быть выполнена на основании результатов изучения фармакодинамики, а дополнительные клинические исследования и данные о безопасности (включая изучение иммуногенности) могут быть представлены после регистрации препарата.
Очень часто, объём популяции испытуемых добровольцев в предрегистрационном периоде не позволяет выявить редкие НЯ и оценить безопасность препарата. Поэтому при необходимости изучение безопасности проводят в пострегистрационном периоде. При регистрации препарата необходимо представить план мониторинга побочного действия препарата в пострегистрационном периоде наблюдения в соответствии с национальным законодательством в сфере фармаконадзора. В процессе мониторинга при этом необходимо учитывать не только те НЯ, которые были выявлены при изучении безопасности в предрегистрационном периоде, все данные о зарегистрированных побочных эффектах исходного препарата и других препаратов данной группы лекарственных средств. В пострегистрационном периоде заявитель должен учитывать все сообщения о непереносимости препарата, которые могут быть связанны с внесением изменений в производственный процесс и представлять данную информацию в периодических отчетах безопасности лекарственных средств (ПОБЛС, PSURsс).
При внесении изменений в производственный процесс с целью повышения качества, стабильности, безопасности, эффективности и увеличения объёма производства биотехнологического препарата необходимо продемонстрировать сопоставимость препаратов, полученных до и после внесения изменений, которые могут включать проведение сравнительных доклинических и/или клинических исследований. Объем и дизайн проводимых исследований определяется характером вносимых изменений в производственный процесс и их влиянием на свойства препарата. Использование международных и отечественных рекоменда-
ций по проведению исследований сопоставимости позволяет гарантировать безопасность и эффективность препаратов, полученных после внесения изменений в производственный процесс.
Литература:
1. ICH Q5C Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products. International Conference on Harmonisation. - 1995.
2. Production and Quality Control of Medicinal Products Derived by Recombinant DNATechnology. European Commission. Enterprise Directorate-General -Pharmaceuticals. - 1994.
3. МР «Сопоставимость биотехнологических продуктов, полученных до и после внесения изменений в процесс производства. Общие принципы планирования исследований». - 2011. - 28 с.
4. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Ч. 2. М.: Гриф и К. 2012.
5. Comparability of biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process q5e, 2004.
6. Guideline on comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process non-clinical and clinical issuesс (chmp/ bmwp/101695/2006).
7. МР «Доклинические испытания эффективности и безопасности новых иммунобиологических лекарственных препаратов». - 2010. - 39 с.
8. Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals s6(r1). 2011.
9. Guideline on the Clinical Investigation of the Pharmacokinetics of Therapeutic Proteins (CHMP/ EWP/89249/2004, 24 January 2007).
10. ICH topic E10 Note for guidance on choice of control group in clinical trials (CPMP/ICH/364/96).
11. ICH topic E9 Statistical principles for clinical trials -Note for guidance on statistical principles for clinical trials (CPMP/ICH/363/96).
12. ICH topic E 1 Population exposure: The extent of population exposure to assess clinical safety (CPMP/ ICH/375/95).
13. Guideline on immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins (chmp/ bmwp/14327/2006).
