CC BY
44
ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
СОПОСТАВИМОСТЬ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОДУКТОВ (СУБСТАНЦИИ И ГОТОВОГО ПРЕПАРАТА), ПОЛУЧЕННЫХ ДО И ПОСЛЕ ВНЕСЕНИЯ ИЗМЕНЕНИЙ В ПРОЦЕСС ПРОИЗВОДСТВА
Ж.И. Авдеева, Р.А. Волкова, Н.А. Алпатова, А.А. Солдатов,
И.В. Борисевич, Н.В. Медуницын, В.А. Меркулов
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Avdeeva@expmed.ru
Резюме: В статье приведены общие принципы разработки плана научно обоснованных исследований, необходимых для установления сопоставимости биотехнологических продуктов, полученных до и после внесения изменений в процесс производства активной субстанции или готовой лекарственной формы препарата. Принципы, изложенные в статье, относятся к высоко-очищенным белкам и полипептидам, их производным, полученным с помощью рекомбинантных и нерекомбинантных систем экспрессии, а также к продуктам, компонентами которых они являются. Соблюдение регламентированных условий производства и использование адекватных аналитических методик при выполнении контрольных исследований гарантирует стабильность производства качественного продукта. В определенных случаях возникает необходимость внесения изменений в процесс производства с целью совершенствования производственного процесса, увеличения объемов производства, улучшения стабильности продукта и др. Внесение изменений в процесс производства может происходить на этапах разработки препарата или после его регистрации, что и определяет объем планируемых исследований. Разработчику необходимо подтвердить, что продукты, изготовленные до и после изменения процесса производства сопоставимы, т.е. свойства нового продукта по основным показателям качества, эффективности и безопасности не отличаются от исходного продукта.
Ключевые слова: иммунобиологические лекарственные препараты, биотехнология, высокоочищенные белки, субстанция, сопоставимость, исследования сопоставимости, оценка качества, доклинические испытания, эффективность, безопасность.
COMPARABILITY OF BIOTECHNOLOGICAL PRODUCTS (SUBSTANCES AND FINISHED PREPARATIONS) PREPARED BEFORE AND AFTER INTRODUCING CHANGES TO MANUFACTURING PROCESS J.I. Avdeeva, R.A. Volkova, N.A. Alpatova, A.A. Soldatov, I.V. Borisevich, N.V. Medunitsyn, V.A. Merkulov
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Abstract: This article provides generalprinciples for the development ofscientifically based research plan, needed to confirm the comparability of biotechnological prepared before and after introducing changes to active substance or finished dosage form manufacturing process. The principles set in the article relate to high purified proteins and polypeptides and their derivatives prepared by recombinant and non-recombinant expression systems, as well as to the products which they are a part of. Compliance with the regulations concerning manufacture and use of adequate analytical methods for performing control studies guarantees the stability of the quality product. In certain cases there is a need for changes in manufacturing process in order to improve it, increase manufacturing, improve product stability, etc. Introducing changes to manufacturing process can take place at the stages of development or after obtaining marketing authorization, which determines the amount of studies planned. The manufacturer must confirm that the products manufactured before and after the changes in manufacturing process are comparable, i.e. the properties of the new product it terms of main quality indicators, efficacy and safety do not differ from the original product.
Key words: medical immunobiological preparations, biotechnology, high purified proteins, the substance, comparability, comparability studies, quality assessment, pre-clinical trials, efficacy, safety.
В настоящее время в клинической практике широко используются иммунобиологические лекарственные средства, активным веществом в которых являются рекомбинантные белки или их производные, полученные с использованием генно-инженерной технологии. Источником получения являются клетки-продуценты, в геном которых встроен ген, кодирующий целевой белок.
Производство генно-инженерных препаратов — это сложный технологический процесс, характеризующийся значительной вариабельностью используемых материалов, потенциальной возможностью возникновения модификаций, изменения молекулярной структуры белка, появления изоформ, дополнительных примесей, связанных с продуктом или производством, как на этапах очисти в процессе
производства, так и процессе хранения препарата. Особую значимость для данной группы препаратов имеют вопросы, связанные со стабильностью экспрессирующей конструкции, генетических и фенотипических характеристик системы хозяин/вектор, системы банков клеток, оценкой полноты инактивации или удаления возможной контаминации в процессе производства активной субстанции. Все вышесказанное диктует особые требования к обеспечению качества этих препаратов в процессе производства. Тщательный контроль на всех этапах технологического процесса за используемым сырьем и материалами, соблюдение регламентированных условий производства и использование адекватных современных чувствительных аналитических методик при выполнении контрольных исследований может гарантиро-
вать стабильность производства качественного продукта [1, 2, 4, 10].
Однако в определенных случаях возникает необходимость внесения изменений в процесс производства. Целью внесения изменений в технологический процесс могут быть следующие обстоятельства:
• совершенствование производственного процесса для получения продукта более высокого качества;
• увеличение объемов производства;
• улучшение стабильности продукта;
• приведение в соответствие свойств продукта измененным требованиям к показателям качества со стороны регулирующего органа.
Внесение изменений в процесс производства может происходить как на этапах разработки препарата, так и после его регистрации.
Если технологический процесс изменен, необходимо подтвердить, что продукты, изготовленные до и после изменения процесса производства, сопоставимы, то есть свойства готового продукта по основным показателям качества, эффективности и безопасности не отличаются от исходного продукта [5, 9].
Сопоставимость — это сходство продуктов, полученных до и после внесения изменений в процесс производства, позволяющее сделать заключение об отсутствии неблагоприятного воздействия вносимых изменений на качество, безопасность и эффективность готового продукта. Заключение о сопоставимости должно основываться на результатах исследования сопоставимости.
Исследование сопоставимости, включающее планирование работы, проведение исследования и анализ полученных результатов, направленно на изучение характеристики или показателей качества продукта и, при необходимости, выполнение дополнительных доклинических или клинических испытаний препарата [3, 5, 9].
Разработчик/производитель препарата должен составить программу исследования по сопоставимости продукта, полученного после внесения изменений в процесс производства (субстанции или готового препарата), с исходным продуктом для оценки свойств биотехнологических продуктов и получения информации об их сопоставимости.
Объем исследований сопоставимости зависит прежде всего от этапа, на котором внесены изменения.
Если изменения вводятся до этапа доклинических исследований разрабатываемого препарата. вопрос оценки сопоставимости, как правило, не стоит, поскольку производитель последовательно проводит доклинические и клинические исследования, используя продукт, полученный после изменения, как часть процесса разработки.
На ранних стадиях доклинических и клинических исследований проверка сопоставимости продуктов, как правило, не так объемна, как в случае ранее заре-
гистрированного препарата. В зависимости от полученных результатов при характеристике продукта в некоторых случаях могут потребоваться дополнительные доклинические или клинические исследования.
Если изменения процесса вводятся на поздних этапах разработки и не планируется проведение дополнительных клинических исследований для перерегистрации продукта, исследование должно быть таким же всесторонним и полным, как для регистрации препарата.
В целом следует принимать во внимание критичность этапа производственного процесса и предлагаемого изменения, потенциальное влияние его на другие этапы процесса, а также характер и степень изменения.
Целью исследований сопоставимости является выявление любого неблагоприятного воздействия изменений, внесенных в технологический процесс, на свойства готового лекарственного препарата. Для определения влияния изменений производственного процесса на качество продукта должны быть изучены не только очевидные, но и потенциальные последствия этих изменений.
Для подтверждения сопоставимости необходимо показать, что специфические промежуточные продукты сопоставимы или что измененный процесс может обеспечивать соответствующий уровень удаления связанных с процессом или продуктом примесей, включая те, которые появились в результате изменения процесса.
Следует доказать, что методы контроля, используемые на этапах производственного процесса, включая новые, гарантируют способность обеспечить необходимый контроль продукта. Измененные этапы процесса производства должны быть валидированы. Контрольные точки производства должны гарантировать, что процесс после внесения изменений контролируем и поддерживает выпуск продукта надлежащего качества.
При проведении исследований сопоставимости и оценке характеристики продукта определяют молекулярную структуру, подлинность, чистоту, иммунохи-мические свойства, специфическую биологическую активность, подтверждают отсутствие контаминиру-ющих агентов и оценивают стабильность продукта. Как правило, характеристика продукта охватывает оценку более широкого диапазона показателей качества по сравнению с диапазоном показателей, включенных в спецификацию готового продукта, и требует более широкого и сложного набора используемых аналитических методов [7, 9].
Определение сопоставимости основывается на результатах сравнительных физико-химических, им-мунохимических и биологических исследований продуктов, полученных до и после внесения изменений в процесс производства. Необходимость дополнительных доклинических и клинических испытаний определяется в зависимости от результатов вышеперечис-
ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
Ведомости НЦЭСМП
ленных исследований. Если различия в показателях, характеризующих свойства продуктов до и после внесения изменений, выявлены, но взаимосвязь между специфическими показателями качества, безопасностью и эффективностью не установлена, в исследования сопоставимости должны быть включены доклинические и/или клинические испытания.
Следует учитывать, что сопоставимость не всегда свидетельствует о полной идентичности характеристики и показателей качества продуктов до и после внесения изменений, продукты могут иметь незначительные различия, но быть высоко схожими. При этом должны быть установлены критерии приемлемости для определения высокого сходства продуктов.
Набор методик при исследовании сопоставимости должен быть тщательно подобран и оптимизирован по отношению к продукту, чтобы обеспечить максимальную возможность для выявления потенциальных различий показателей качества, которые могут возникнуть в результате изменений, вносимых в процесс производства.
Характеристика биотехнологических продуктов должна включать определение физико-химических свойств, биологической активности, оценку иммуно-химических параметров (если необходимо), чистоты (примесей), контаминантов путем использования соответствующих методов.
Если изменения процесса приводят к изменению характеристики продукта по сравнению с продуктом, использовавшимся при доклинических и клинических исследованиях, должна быть оценена значимость этих изменений, чтобы решить вопрос, необходимо полное или частичное (но адекватное) повторение исследований по характеристике продукта, проведенных при регистрации, или могут потребоваться дополнительные исследования.
Производитель должен четко представлять, что если внесение изменений в производственный процесс может повлиять на характеристику препарата, в таком случае потребуется полное или частичное (но адекватное) повторение исследований по характеристике препарата, которые были проведены при его регистрации. При этом должна быть оценена значимость этих изменений в отношении профиля безопасности и эффективности применения препарата. Потенциальное наличие или отсутствие взаимосвязи между определенными показателями качества и профилем безопасности и эффективности препарата, устанавливается на основании общего доклинического изучения и клинического опыта применения.
Дополнительные доклинические и/или клинические исследования необходимы, если сведения о свойствах продуктов на этапе оценки качества недостаточны для установления их сопоставимости. Объем, характер и оцениваемые показатели доклинических и клинических исследований определяются в каждом конкретном случае.
Следует обратить внимание на необходимость оценки стабильности препарата, поскольку при изменении производственного процесса даже небольшая модификация процедур производства, в том числе на ранних этапах процесса производства субстанции, может вызвать изменения стабильности готового препарата, полученного после внесенных изменений. Любые изменения, которые могут привести к изменению структуры белка, показателей чистоты, а также профиля примесей, должны быть оценены в отношении их влияния на стабильность, поскольку белки часто чувствительны к таким изменениям, как состав буфера, условия обработки и хранения, использование органических растворителей и т.д. [6, 8].
Кроме того, исследования стабильности могут выявить вещества, которые при установлении характеристики продукта не выявлялись. Например, наличие следовых количеств протеазы может быть определено только по продуктам деградации, которые появляются через продолжительный период времени. В некоторых случаях двухвалентные ионы, диссоциировавшие из новых пробок контейнера, могут изменить стабильность продукта за счет активации следовых количеств протеазы, которая не определялась до замены пробок. Таким образом, исследования стабильности продукта, на который потенциально могли повлиять изменения производственного процесса, должны проводиться в реальном времени.
Ускоренные и стрессовые исследования стабильности также являются полезным инструментом для определения возможной деградации и обеспечивают возможность прямого сравнения продуктов, полученных до и после изменения. Выявленные различия могут потребовать введения дополнительных методов контроля в процессе производства и при хранении продукта. Кроме того, могут потребоваться дополнительные исследования для подтверждения адекватности выбранных условий хранения и методов контроля. Результаты ускоренных исследований стабильности должны быть подтверждены результатами исследования стабильности в реальном времени. Следовательно, для подтверждения отсутствия влияния изменений в процессе производства на безопасность и эффективность продукта должны быть проведены исследования, требующие затраты определенного времени.
В дополнение к вышеуказанным сведениям при разработке плана исследований сопоставимости необходимы данные по доклиническому изучению препарата, а также следует учитывать клинические аспекты, такие как показания к применению, способ клинического применения (однократное или многократное), режим дозирования, пути введения, возможность развития иммунного ответа на лекарственный препарат. Следует учитывать, что для препарата, имеющего разные медицинские показания для применения, взаимосвязь структуры белка и специфиче-
ской активности, механизм действия, безопасность, токсичность могут отличаться при каждом из показаний. Объем клинических исследований должен быть определен индивидуально для каждого конкретного препарата с учетом показаний к его применению.
Таким образом, выполнение достаточного объема исследований по сопоставимости с учетом представленных принципов и адекватная оценка их результатов позволяют экстраполировать имеющиеся сведения по качеству, эффективности и безопасности продукта, произведенного в соответствии с ЛИТЕРАТУРА
1. Технический доклад ВОЗ, серия №822 (Приложение 1. «вМР для биологических продуктов»). 1992.
2. Методические рекомендации 3.3.2.2359-08 «Организация производства и контроль качества моноклональных антител. 2008. 36 с.
3. МР «Доклинические испытания эффективности и безопасности новых иммунобиологических лекарственных препаратов». 2010. 39 с.
4. МР «Доклинические испытания эффективности и безопасности иммунобиологических лекарственных препаратов, полученных с использованием методов генной инженерии». 2011. 51 с.
5. МР «Сопоставимость биотехнологических продуктов, полученных до и после внесения изменений в процесс производства. Общие принципы планирования исследований». 2011. 28 с.
определенным технологическим процессом, на продукт, произведенный после внесения изменений в процесс производства. Выполнение исследований по оценке сопоставимости продуктов в соответствии с вышеизложенными принципами будет способствовать согласованности в оценке разработчиком и регуляторным органом показателей качества, безопасности и эффективности биотехнологических продуктов (субстанции и готового препарата), полученных до и после внесения изменений в технологический процесс.
6. ICH Q1A (R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products. International Conference on Harmonisation. 2003.
7. ICH Q2A, Q2B Validation of Analytical Procedures. International Conference on Harmonisation. 1994, 1996.
8. ICH Q5C Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products. International Conference on Harmonisation. 1995.
9. ICH Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process. International Conference on Harmonisation. 2003.
10. Production and Quality Control of Medicinal Products Derived by Recombinant DNATechnology. European Commission. Enterprise Directorate-General - Pharmaceuticals. 1994.
ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
