CC BY
264
ОБМЕН КАЛЬЦИЯ И МЕТАБОЛИЗМ КОСТНОЙ ТКАНИ
ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ Обзор литературы
В патогенезе остеопении беременных играют роль многочисленные факторы, воздействующие на перестройку костной ткани. Развитие данного осложнения зависит не только от первичного метаболического дефекта, но и от совокупности всех условий, включая компенсаторные возможности всех звеньев обмена кальция и фосфора и него-меостатические факторы, в том числе период этагенеза и эндокринный статус. Выраженное влияние на кальций-фосфорный гомеостаз и костный метаболизм оказывает функциональная перестройка эндокринной системы. Так, при нормальной обеспеченности витамином D организм легко адаптируется к недостатку кальция благодаря активизации его всасывания в кишечнике. Однако те же самые нарушения в условиях гормональной перестройки при беременности могут вызвать остеопению [4].
Беременность предъявляет особые требования к обмену кальция. Важную роль в изменении его гомеостаза играют увеличение объема внеклеточной жидкости, изменение белкового состава крови, увеличение клубочковой фильтрации и всасывания кальция в кишечнике. Указанные факторы следует отнести к первому уровню регуляции обмена кальция во время беременности. Объем циркулирующей плазмы растет в течение всей беременности, наиболее интенсивно - во второй ее половине, сопряженная с этим процессом гемодилюция отражается на концентрации кальция в сыворотке крови [1]. С 1930 года сформулирована концепция снижения содержания кальция на протяжении беременности с небольшим его повышением в последние 1-2 месяца [12]. В отношении динамики ионизированного кальция при беременности мнения различны: от его снижения [13], отсутствия изменений [2] до постепенного повышения [3].
Увеличение во время беременности скорости клубоч-ковой фильтрации обусловливает повышение экскреции кальция с мочой. В связи с этим беременность рассматривается как состояние физиологической абсорбтивной гиперкальциурии. Потеря кальция с мочой компенсируется усилением его канальциевой реабсорбции, а также всасывания кальция в тонком кишечнике за счет повышения активности 1,25-дигидроксихолекальциферола [1,25(OH)2DJ [14].
Описанные изменения ведут к включению второго уровня регуляции обмена кальция - к изменению секреции кальцийтропных гормонов. Основным кальцийрегу-лирующим гормоном является паратиреоидный гормон (ПТГ), вырабатываемый главными клетками околощитовидных желез. Циркулирующий в крови иммунореактив-ный ПТГ объединяет биологически активный интактный ПТГ и неактивные фрагменты [28]. Ось кальций - ПТГ чрезвычайно важна для нормального течения беременности. В 1939 году Bodansky and Duff на основании повышения концентрации ПТГ в ответ на снижение содержания кальция предложили теорию физиологического ги-перпаратиреоидизма у беременных. Неоднозначность эндокринных взаимоотношений с включением в регуляцию обмена кальция гормонов фетоплацентарного комплекса наводит на мысль о более сложной динамике ПТГ при беременности, чем предполагает эта теория. До начала интенсивной минерализации скелета плода и связанного с этим усиления трансплацентарного перехода кальция с 20-21 недели беременности концентрация ПТГ
Э.А.ЩЕРБАВСКАЯ, Б.И. ГЕЛЬЦЕР Владивостокский государственный медицинский университет
в сыворотке крови снижается, а с 20-21 недели беременности содержание ПТГ повышается. Предполагается, что повышение концентрации ПТГ обусловлено его иммуно-реактивной фракцией, включающей и биологически неактивные фрагменты, тогда как содержание интактного ПТГ при беременности уменьшается [15].
Таким образом, при беременности в большинстве случаев снижается активность ПТГ. Причиной снижения активности паращитовидных желез в ряде случаев может быть избыточное поступление кальция в организм беременной женщины с пищевыми продуктами, обогащенными солями кальция, которые входят в диету беременных. Допускают, что угнетение функции паращито-видных желез может быть связано и с более интенсивным выходом кальция в кровеносное русло как транспортирующую среду, временным повышением его уровня в крови, хотя при этом организм беременной женщины испытывает недостаток солей кальция [12]. Транзи-торная гиперкальциемия снижает активность ПТГ и повышает уровень кальцитонина (КТ) на фоне абсолютной гипокальциемии. Это еще более нарушает кальций-фосфорное равновесие, так как приводит к уменьшению выработки в почках активных метаболитов витамина D, контролирующих усвоение кальция в организме, синтез которых стимулируется ПТГ, а КТ подавляет мобилизацию кальция из костей вследствие уменьшения резорбции костной ткани и усиливает выведение кальция и фосфатов почками, что усугубляет гипокальциемию. Так, показано, что снижение секреции ПТГ и увеличение активности КТ при беременности сочетается с преимущественным образованием в почках 24-, 25-дигидроксихолекальцифе-рола [24,25^^^] у матери, уменьшением всасывания кальция и развитием гипокальциемии [19].
Уменьшение концентрации ПТГ при беременности еще не позволяет отрицать его роль в патогенезе остеопении беременных, поскольку имеются данные о том, что чувствительность рецепторов к ПТГ может играть решающую роль в реализации присущего этому гормону резорбтив-ного эффекта [16]. Гормональные сдвиги во время беременности могут проявляться не только угнетением функции паращитовидных желез, но и в отдельных случаях активацией их с повышением уровня ПТГ в циркулирующей крови у матери в ответ на гипокальциемию, это имеет компенсаторно-защитное действие, предупреждающее дальнейшее развитие кальциевой недостаточности в организме, нередко наблюдающейся в последние месяцы беременности. В случае выраженной гипокальциемии у женщин в этот период явления физиологического гиперпара-тиреоза имеют существенное значение и ведут к повышению уровня кальция в крови путем мобилизации его из костной ткани в кровяное русло, что может приводить к деминерализации костной ткани и деструкции органического матрикса кости и способствовать усугублению остео-пороза (ОП). Непосредственной причиной этих изменений в костной ткани является активация деятельности остеокластов (ОК) и стимуляция их пролиферации, подавление пролиферации остеобластов (ОБ); ингибиру-ется синтез коллагена, остеокальцина, щелочной фос-фатазы (ЩФ), увеличивается синтез коллагеназы. Функциональный гиперпаратиреоз может быть следствием дефицита витамина D в организме, для него характерны
№2/2002 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ
выпадение зубов, боли в области костей, иногда относительно безболезненные переломы [18].
С 1987 года обсуждается вопрос об участии в регуляции обмена кальция протеина, связанного с ПТГ. При беременности его источниками, кроме околощитовидных желез матери, являются плацента и околощитовидные железы плода. Несмотря на различный аминокислотный состав и разные биологические свойства, ПТГ и протеин, с ним связанный, одинаково действуют на рецепторы клеточных мембран. Сведения о динамике протеина, связанного с ПТГ, разноречивы. По данным одних авторов [15], концентрация протеина, связанного с ПТГ, в течение беременности не изменяется, а по мнению других [14] - повышается.
Возможной причиной, вызывающей в отдельных случаях определенные отклонения кальций-фосфорного обмена у женщин в период беременности, может быть повышенная выработка С-клетками щитовидной и паращи-товидных желез КТ, функциональная роль которого заключается в снижении уровня кальция в крови путем усиления костеобразования или торможения резорбции кости. Эти свойства КТ проявляются через тесное взаимодействие с обменом витамина D в организме. КТ обладает способностью стимулировать Ы-гидроксилазу почек [23]. Продукция КТ при беременности усиливается, достигая максимума к ее середине. Считают, что гиперпродукция КТ может быть одной из причин развития гипокальцие-мии у беременных и послеродовой гипокальциемии. Повышение уровня КТ у беременных и кормящих женщин является защитным механизмом, предохраняющим костную ткань от разрушения [21]. КТ является очень мощным прямым ингибитором активности ОК: уменьшает количество ядер в ОК, а затем и общее количество клеток на единицу площади кости, значительно снижает подвижность и их резорбционную способность, ОК покидают поверхность кости. КТ уменьшает активный выход кальция из костных клеток, переводя его в связанное состояние, то есть способствует его накоплению и протеканию на более оптимальном уровне процессов костеобразования. Другой предполагаемый защитный механизм ассоциируется с продукцией катакальцина - карбокситерминального фланкированного пептида, который кодируется геном КТ. Известно, что катакальцин принимает участие в метаболизме кальция и фосфора и обладает способностью ингибиро-вать костную резорбцию. У беременных женщин наблюдается существенное увеличение концентрации катакаль-цина по сравнению с нормой, а у женщин с остеопени-ческими осложнениями сывороточная концентрация ка-такальцина ниже, чем у женщин без остеопении [5].
В период беременности также может наблюдаться снижение функциональной активности С-клеток щитовидной железы и паращитовидных желез, что ведет не только к прогрессивному уменьшению образования КТ в организме, но и к снижению уровня отдельных метаболитов витамина D в сыворотке крови, угнетению синтеза каль-цийсвязывающего белка и выраженной гипокальциемии. Недостаточность КТ, вероятно, играет роль в развитии остеопении и других нарушений обмена кальция у беременных [27].
Главную роль в регуляции поступления в организм экзогенного кальция играет 1,25^^^ - активный метаболит витамина D. Проникая в энтероциты, 1,25^^^ ускоряет синтез кальцийсвязывающего белка кальбинди-на, который участвует в облегченной диффузии кальция из просвета кишечника. 1,25^^^ активирует также кальцийзависимую АТФазу, за счет которой осуществляется транспорт кальция [22].
Потребность в кальции в период беременности и лактации удовлетворяется путем усиления всасывания каль-
ция в кишечнике вследствие увеличения активности 1а-гидроксилазы почек и повышения образования 1,25(OH)2D3. Также 1,25(OH)2D3 во время беременности продуцируется плацентой. С ранних сроков беременности концентрация 1,25(OH)2D3 в сыворотке крови повышается, достигая к 36—40 неделям 12 нмоль/л. Наиболее вероятно, что повышение содержания в сыворотке крови 1,25(OH)2D3 и снижение 25(OH)D3 с ранних сроков беременности обусловлены изменением соотношения между ними вследствие усиленного превращения последнего в 1,25(OH)2D3 за счет la-гидроксилазы плаценты при стимулирующем" действии эстрогенов, прогестерона и плацентарного лактогена, которые не только влияют на синтез 1,25(OH)2D3, но и потенцируют его действие на уровне энтероцитов [3]. В течение I и II триместров беременности содержание 1,25(OH)2D3 возрастает пропорционально уровню концентрации витамина D связывающего белка, уровень свободного 1,25(OH)2D3 не меняется. В течение последнего триместра, когда происходит максимальная минерализация костей скелета плода, повышенная потребность в кальции удовлетворяется путем увеличения концентрации свободного 1,25(OH)2D3, который в свою очередь усиливает всасывание кальция в кишечнике. Дефицит витамина D снижает усвоение кальция на 90% и фосфора на 60%, поэтому можно предположить отрицательное влияние дефицита этого витамина на свойственную беременным физиологическую гипокальциемию. Снижение абсорбции кальция, повышение ПТГ и, возможно, прямое влияние недостаточности витамина D являются причинами неблагоприятного влияния на кость. Низкое потребление витамина D сопровождается более высокой скоростью потери костной ткани [10].
Увеличение образования 1,25(OH)2D3 вызывают сома-тотропный гормон гипофиза (СТГ), пролактин. концентрация которых значительно возрастает во время беременности. СТГ способствует образованию активных метаболитов витамина Р и оказывает прямое стимулирующее действие на синтез ДНК в ОБ локальным выделением соматомедина С и тем самым усиливает синтез белкового матрикса кости. Этот аспект действия СТГ приобретает особое значение в период беременности - состояния, сопровождающегося интенсификацией кальциевого обмена [20].
Беременность может быть фактором, приводящим к активации симпатической нервной системы и повышенному образованию катехоламинов, которые являются мощными вазоконстрикторами периферических сосудов. Катехоламины, особенно в повышенных концентрациях, стимулируют синтез ПТГ, что усиливает резорбцию кости и способствует развитию гиперкальциемии. При увеличении их содержания в крови происходит уменьшение образования простагландина Е (ПГЕ). Простагландины оказывают определенный эффект на ремоделирование кости, а также на костные клетки. ПГЕ1 или ПГЕ2 являются потенциальными стимуляторами костного формирования. У экспериментальных животных при беременности как костная резорбция, так и костное формирование возрастали, но баланс был четко положительным. ПГЕ2 увеличивает костную массу. In vitro первичный ПГЕ2 продуцируется клетками остеобластной линии и оказывает действие как на ОБ, так и на ОК. Изолированные ОК в культуре ингибируются ПГЕ,. ПГЕ, также стимулирует продукцию коллагена, синтез и секрецию инсулинопо-добного фактора роста I (ИПФР-I) остеобластными клетками [7, 26].
Недостаточность ПТГ или витамина D, заболевания кишечника или резкий дефицит кальция в пище могут предъявлять к кальциевому гомеостазу такие требования, которые не удается компенсировать задержкой кальция
почками, что приводит к отрицательному кальциевому балансу. Предотвратить снижение содержания кальция во внеклеточной жидкости в условиях хронического отрицательного кальциевого баланса способна усиленная резорбция костей, но только ценой прогрессирующей остео-пении [8].
Третьим уровнем регуляции обмена кальция следует признать изменение состояния костной ткани. В костях депонировано около 99% кальция организма.
Участие костной ткани в обмене кальция связано с процессами костеобразования и резорбции кости. При беременности костная ткань претерпевает двухфазные изменения. На ранних сроках беременности под влиянием 1,25^^^ и плацентарного лактогена повышается резорбция костной ткани. Резорбции подвергаются, главным образом, метаболически активные трабекулярные кости. По мере увеличения срока беременности резорбция костной ткани блокируется КТ и эстрогенами [7]. Во второй половине беременности усиливается костеобразо-вание с повышением активности ОБ, индикатором состояния которых служит костная щелочная фосфатаза (КЩФ). Широкое внедрение для изучения состояния костной ткани во время беременности получило определение в сыворотке крови остеокальцина - неколлагено-вого белка, синтезируемого ОБ [31]. Обилие факторов его регуляции а-фетопротеин и др.), ин-
тенсивная деградация в почках и плацентарный клиренс обусловливают не совсем понятную с точки зрения физиологии динамику остеокальцина в течение беременности - снижение в 8-12-ю недели, исчезновение между 12-й и 33-й неделями и появление в небольшой концентрации в более поздние сроки [25].
Патогенез развития остеопении и ОП при беременности сложен, так как является результатом влияния разных факторов: семейных и генетических. Имеются определенные свидетельства, предполагающие, что высокая детородность и длительный период лактации являются про-тективными факторами перелома шейки бедра. Было выявлено прямое влияние числа рожденных детей на риск перелома бедра [30].
Уменьшенные концентрации кальция в сыворотке беременных (то есть увеличившееся выделение и потребление этого иона) отражают возросшую интенсивность обмена веществ как результат усилившейся перестройки костей и, главным образом, костной резорбции. Значительно увеличенное выделение кальция и фосфора в мочу является еще одним доказательством, подтверждающим усиливающееся разрушение костей у женщин [9].
На основании физиологических процессов костного ремоделирования было предложено несколько вариантов возникновения ОП при беременности. Во-первых, во всех обновляющихся точках кости резорбирующая активность ОК больше костеобразуюших возможностей ОБ; во-вторых, резкое увеличение количества обновляющихся участков по всему скелету приводит к общей резорбции кости, так как длительность фазы резорбции короче фазы формирования кости [11].
Снижение костной массы при беременности недостаточно для того, чтобы говорить об ОП, поэтому корректнее было бы относить эти изменения к остеопении. Под остеопенией понимают снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) на 1-2,5 стандартного отклонения ниже среднего уровня пика костной массы. Нормально протекающая беременность характеризуется частым развитием остеопенического синдрома. Его выраженность нарастает с увеличением срока беременности. Результаты ультразвуковой остеоденситометрии показали различия в структуре остеопенического синдрома в раз-
личные триместры беременности: в 1 триместре он выявляется у 10 % женщин, во II - у 16,7%, а в III - у 26%.
Известны также случаи ОП и возникновения переломов, консолидация которых значительно превышала нормативные сроки [24]. ОП беременных является тяжелой формой нарушения обмена кальция. В отличие от пост-менопаузального ОП, в основе которого лежит неспособность костной ткани удерживать кальций вследствие потери коллагенового матрикса, морфологической основой ОП беременных является незавершенный остеогенез. У беременных наблюдается ОП с преимущественной потерей губчатой кости. Предполагается, что развитие ОП у беременных обусловлено снижением уровня 1,25(OH)2D3 при недостаточном повышении концентрации КТ. В патогенезе этого заболевания нельзя исключить роль сосудистых нарушений, а также генетического дефекта синтеза коллагена. Дефицит витамина D приводит к резкому снижению концентрации 1,25(OH)2D3 и почти полной утрате способности кишечника к активному транспорту кальция против концентрационного градиента, таким образом, практически выключается механизм, поставляющий кальций из окружающей среды. При его отсутствии очевидно, что ПТГ постепенно будет использовать кальций скелета, вследствие чего будет уменьшаться костная масса с развитием остеопении и возможным переходом в ОП [29].
Таким образом, нарушение минерального обмена во время беременности сказывается на костной ткани и ткани зубов женщины [9]. Анализ клинических наблюдений, проведенных у беременных с неосложненной беременностью, показал, что в 17,1±0,5 % наблюдений за 2-3 месяца до родов появляются неспецифические симптомы кальциевой недостаточности в виде парестезии, судорожных подергиваний, сведения мышц, болей в костях голеней, таза и позвоночника, различной степени остеомаляций, изменения походки, хромоты, повышения утомляемости при подъеме по лестнице, обострения кариозной болезни зубов, гипоплазии эмали. Имеющаяся предрасположенность к гипокальциемии и D-гиповитаминозу усугубляется при нерациональном питании (когда пища бедна витамином D, кальцием, белками), неблагоприятных климатических условиях (в весенне-зимний период года наблюдаются более низкие концентрации метаболитов витамина D и кальция в крови, чем в летне-осенний) [24].
У здоровых беременных достаточно широкий резерв компенсаторно-приспособительных реакций организма для поддержания кальций-фосфорного гомеостаза. В период беременности происходит адаптация кальций-фосфорного метаболизма матери к потребностям плода. Общий уровень кальция в организме беременной снижается примерно на 8% по сравнению с этим показателем до беременности. Кальций активно транспортируется от матери к плоду. Концентрация общего и ионизированного кальция у плода зависит от концентрации кальция в организме матери. Материнский кальциевый резерв создается в течение I и II триместров под влиянием витамина D и используется в последнем, III триместре, когда потребность плода в нем максимальная [20].
Нарушения кальций-фосфорного обмена у беременных могут быть связаны не только с особенностями гормональной регуляции, но и с наличием у них полигиповитаминоза, в частности D-гиповитаминоза. Как известно, организм беременной женщины испытывает повышенную потребность в витаминах, в том числе и в витамине D, кальции, что обусловлено их усиленной утилизацией развивающимся плодом. При этом происходит перераспределение витаминов в организме будущей матери с образованием витаминных депо в плаценте [3]. Существует прямая зависимость между со-
№2/2002 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ
держанием витамина Б в плаценте и показателями кальций-фосфорного обмена у беременных женщин. Снижение концентрации витамина Б в ткани плаценты в большинстве случаев соответствует гипофосфатемии и повышению активности ЩФ в крови беременных и отражает дефицит этого витамина в организме матери [6]. При дефиците витамина Б концентрация его транспортной формы (25(ОН)О3), в крови беременных и в сыворотке пупо-винной крови значительно ниже, чем у небеременных женщин детородного возраста [13].
Депонирующую, транспортную, выделительную и регулирующую функции в отношении кальция выполняет плацента. По мере развития беременности содержание кальция в плаценте возрастает, все время оставаясь выше его концентрации в сыворотке крови матери. Транспорт кальция через плаценту двунаправлен и осуществляется как околоклеточным путем, так и трансклеточным, на долю которого приходится 1/3 кальция, проникающего к плоду. Кальций поступает в кровоток плода против градиента концентрации, в результате чего его содержание в сыворотке крови плода всегда выше, чем у матери. ПТГ и КТ не проникают через плацентарный барьер, метаболиты витамина Б при участии 1а-гид-роксилазы и 24-гидроксилазы плаценты свободно поступают из материнского кровотока в кровеносную систему плода [17]. Содержание 25(ОН)Б3 в сыворотке крови плода составляет 50-80% от его уровня у матери, а концентрация 1,25(ОН)2Б3 очень низкая. Накопление кальция в тканях плода начинается с 8-й недели беременности, значительно возрастая с началом минерализации его скелета -с 20-21-й недели [12,14].
Большое значение стабильного гомеостаза кальция для нормального течения беременности, родов, послеродового периода, развития плода и новорожденного и отсутствие достаточно ясных представлений о регуляции обмена кальция в системе мать-плацента-плод диктуют необходимость дальнейшего изучения метаболизма кальция при беременности, особенно вопросов взаимодействия различных уровней его регуляции. Нельзя исключить, что в основе многих осложнений гестационного процесса, сопровождающихся нарушением обмена кальция, лежат начальные формы нарушения его регуляции. Представляется целесообразным направить усилия на разработку методов доклинической диагностики и профилактики нарушений кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у беременных.
Профилактика остеопенических осложнений во время беременности является эффективным подходом к проблеме ОП у женщин в постменопаузальном периоде. Эта профилактика является первичной и заключается в контроле за достаточным потреблением кальция с раннего возраста, в достаточном обеспечении солями кальция в периоды беременности и лактации, активном образе жизни [11].
ЛИТЕРАТУРА
1. Акушерство / Под редакцией Г.М. Савельевой. М.: Медицина, 2000. 816 с.
2. Балика Ю.Д., Шехтман М.М. Показатели крови и мочи при физиологическом течении беременности и послеродового периода // Акушерство и гинекология. 1984. №3. С. 23-26.
3. Быстрицкая Т.С., Волкова Н.Н. Некоторые показатели фосфорно-кальциевого обмена при нормальной и осложненной гестозами беременности // Акушерство и гинекология. 1999. № 4. С. 20-21.
4. Гадиева Ф.Г. Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у женщин репродуктивного возраста// Акушерство и гинекология. 2001. № 1. С. 11 — 13.
5. Држевецкая Ю.М. Кальцитонин и родственные ему пептиды // Советская медицина. 1998. № 8. С. 28-31.
6. Каюмов НА Активность щелочной фосфатазы при беременности и у новорожденных // Лабораторное дело. 1989. № 6. С. 19-21.
7. Риггз Б.Л., Мелтон III Л. Д. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение. М.: БИНОМ, 2000. 558 с.
8. Майкл Ф. Холик, Стефен М. Крейн, Джон Т. Поттс. Патология костной ткани и нарушения минерального обмена // Внутренние болезни. М.: Медицина, 1997. Т. 9. Гл. 335. С. 348-371.
9. Морэ Л. Изменение плотности костной ткани во время беременности // XIV Европейский конгресс гинекологов и акушеров (Испания, Гранада). 1999. С.43.
10. Насонов Е.Л. Дефицит кальция и витамина D: новые факты и гипотезы // Остеопороз и остеопатии. 1998. № 3. С. 42-47.
11. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз (патогенез, диагностика, лечение). М.: КРОН-ПРЕСС, 1996. 208 с.
12. Сатимова Л.А. Обеспеченность витамином D и фос-(^Орно-кальциевый обмен в системе мать-плацента-плод
/ Вопросы охраны материнства и детства. 1984. Т. 29, № 10. С. 65.
13. Сидорова ИА, Козинец Г.И., Азизова ДА. Сравнительная характеристика некоторых показателей крови в динамике неосложненной беременности и при гестозе // Акушерство и гинекология. 1989. № 12. С. 11-14.
14. Танаков А.И., Айламазян Э.К. Обмен кальция во время беременности // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1996. № 4. С. 32-37.
15. Травянка Т.Д., Яковлев А.А., Новикова Н.П., Тут-ченко Л.И. Содержание некоторых гормонов в крови беременных, родильниц и в грудном молоке в первые дни лактации // Вопросы охраны материнства и детства. 1988. Т. 33. № 8. С. 60-62.
16. Abou-Samia A.B., Juppner П., Force T. Expression cloning of a common receptor for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related peptide from rat osteo-blast-like cells: a single receptor stimulates intracellular accumulation of both с AMP and inositol tri phosphates and increases intracellular free calcium // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1992. V. 89. P. 2732-2736.
17. Benirschke K., Kaufmann P. Pathology of the human placenta. New York: Springer-Verlag, 1990. 250 p.
18. Britto J.M., Fenton A.J., Holloway W.R. Osteoblasts mediate thyroid hormone stimulation of osteoclastic bone resorption // Endocrinology. 1994. V.I34. P. 169-176.
19. Broadus A.E., Stewart A.E. The pararhyroids: Basic and Clinical Concepts / Eds. Bilezikian J.P., Marcus R., Levine MA New York: Raven Press, 1994. P.309.
20. Challis J.R.G., Lye S.J. Parturition. In: The physiology of reproduction. - New York: Raven Press, 1994. 1210 p.
21. Chan G.M., Slater M.D., Roland N. Bone mineral status of lactating mothers of different ages // Amer.J. Obstet. Gynec. 1982. V.144, № 4. P. 438-441.
22. Feldman Eds. D., Glorieux F.H., Pike J.W. Vitamin D. - San Diego (California): Academic Press, 1997. 1285 p.
23. Gallagher J.C., Kinyamu U.K., Fowler S.E. Calcitrophic hormones and bone markers in the eldery // J. Bone Miner. Res. 1998. V.13. P.475-482.
24. Gambacciani M., Spinetti A., Gallo R. Ultrasonographic bone characteristics during normal pregnancy: longitudinal and cross-sectional evaluation // Am. J. Obstet. Gy-necol. 1995. V.173. P.890-893.
25. Gundberg CM. Biology, Physiology and Clinical Chemistry of Osteocalcin // J.Chn. Ligand Assay. - 1998. V.21. Suppl.2. P. 128-138. ~
26. Jee W.S.S., Ma Y.F. The in vivo anabolic actions of prostaglandins in bone // Bone. 1997. V.21. P. 297-304.
27. Kaji H., Sugimoto Т., Fukase M. Calcitonin inhibits osteopontin mRNA expression in isolated rabbit osteoclasts // Endocrinology. 1994. V.135. P. 484-487.
28. McKane W.R., Khosla S., Egan K.S. Role of calcium intake in modulating age-related increases in parathyroid function and bone resorption П J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. V.81. P.1699-1703.
29. Ringe J.D. Vitamin D deficiency and osteopathies // Osteoporos Int. 1998. V. 8. Suppl. 2. P. 35-39.
30. Sowers M.F., Corton G., Shapiro B.I. Changes in bone density with lactation // JAMA. 1993. V.269. P. 3130-3135.
31. Vernejoul M.C. Markers of Bone Remodeling in Metabolic Bone Disease // Drags and Aging. 1998. V.I2. Suppl. 1. P. 9-14.
