CC BY
109
Р01: 10.31556/2219-0678.2019.38.4.008-017
Об использовании оценки соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств при разработке клинических рекомендаций и оценке уровней убедительности рекомендаций
М.Ю. Ковалева1, В.К. Федяева 123
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия
2 Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ, Москва, Россия
3 Научно-исследовательский финансовый институт Министерства финансов РФ, Москва, Россия
Цель исследования. Анализ мирового опыта применения методик оценки соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств при разработке клинических рекомендаций (КР), а также оценка возможности их включения в методологию оценки научной обоснованности российских КР.
Материал и методы. Были проанализированы официальные методические руководства рабочей группы GRADE (Grading Of Recommendations Assessment, Development And Evaluation - Система классификации, оценки, разработки и экспертизы рекомендаций) и информация с сайтов профессиональных медицинских ассоциаций - разработчиков КР, названия которых указаны на официальном сайте GRADE. Также дополнительно был проведен обзор иных подходов к оценке соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств в электронных базах данных PubMed и Embase в апреле 2019 года согласно поисковым запросам «benefit-risk guidelines», «balance of benefits and harm», «risk-benefit guidelines».
Результаты. Несмотря на то, что оценка соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств является важной составляющей при разработке КР, универсальных прозрачных методов для оценки данного соотношения не было выявлено: в зарубежных КР соотношение пользы и вреда медицинских вмешательств определяется экспертной группой, разрабатывающей КР, путем достижения консенсуса. Также были идентифицированы количественные способы оценки данного соотношения, не применяемые в мировой практике в настоящее время в процессе разработки КР.
Заключение. Так как нами не были идентифицированы валидизированные прозрачные количественные методы оценки соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств, но существует множество количественных, полуколичественных и качественных методов анализа данного соотношения, представляется целесообразным проведение дальнейшего анализа международного опыта количественной оценки соотношения 8 пользы и вреда медицинских вмешательств с оценкой преимуществ и недостатков всех систем оценки и апробация их применения для разра-- ботки КР в РФ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: клинические рекомендации, доказательная медицина, оценка технологий в здравоохранении, соотношение пользы и вреда от медицинских вмешательств, оценка польза-риск.
Для цитирования: Ковалева М.Ю., Федяева В.К. Об использовании оценки соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств при разработке клинических рекомендаций и оценке уровней убедительности рекомендаций. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2019;(4):8-17. DOI: 10.31556/2219-0678.2019.38.4.008-017
The Assessment of Potential Benefit and Risk Balance in the Process of Clinical Practice Guidelines Development and Grading the Evidence
M.Yu. Kovaleva1, V.K. Fediaeva123
1 Center for Healthcare Quality Assessment and Control of the Ministry of Health of the Russian Federation
2 Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration (RANEPA), Moscow, Russia
3 Financial Scientific Research Institute of the Ministry of Finance of the Russian Federation, Moscow, Russia
Aim of the study. A review of international practice of "benefit-risk" ratio assessment in the process of clinical practice guidelines (CPG) development; assessment of its acceptability for Russian Federation.
Material and methods. We analyzed official methodological guides of the GRADE working group and information from the websites of the professional associations, indicated on the official GRADE website. Additionally, the review of methods of quantitative assessment of risk-benefit ratio was conducted. The search was performed in Pubmed and Embase in April 2019, according to the queries "benefit-risk guidelines", "balance of benefits and harm", "risk-benefit guidelines".
Results. The "benefit-risk" ratio assessment is an important component in the development of CPG, however, there were no universal transparent methods for it: in foreign CPG, the "benefit-risk" ratio for medical interventions is determined by the expert group consensus. There were also identified quantitative methods for assessing this ratio, currently not used in the process of the CPG development.
Conclusion. We have not identified universal transparent validated quantitative methods for assessing the "benefit-risk" ratio for medical interventions in CPG. Still many quantitative, semi-quantitative and qualitative methods for analyzing this ratio were found in the literature. Thus it seems appropriate to analyze international experience further, to evaluate the advantages and disadvantages of all assessment systems and to test their acceptability for the development of CPG in the Russian Federation.
KEYWORDS: clinical practice guidelines, evidence-based medicine, health technology assessment, «benefit-risk» ratio.
For citation: Kovalyova MY, Fedyaeva VK. The Assessment of potential benefit and risk balance in the process of clinical practice guidelines development and grading the evidence. Medical Technologies Assessment and Choice. 2019;(4):8-17. DOI: 10.31556/2219-0678.2019.38.4.008-017
ВВЕДЕНИЕ
Медицинская помощь, наряду с пользой для пациента, может быть сопряжена с возможным вредом медицинского вмешательства, риском неблагоприятного исхода. Понимание соотношения пользы и вреда медицинского вмешательства в каждой конкретной ситуации может помочь медицинским работникам в принятии верного решения и снизить риски возникновения неблагоприятных событий, в связи с чем оценка данного соотношения - важный элемент при формировании клинических рекомендаций (КР). Понимание вероятностей развития благоприятных и неблагоприятных исходов позволяет врачам и пациентам честно и прозрачно обсудить риски и преимущества лечебных процедур, например в рамках получения согласия пациента на медицинское вмешательство [1].
В Российской Федерации, как и во многих странах мира, КР, основанные на принципах доказательной медицины, являются одним из главных инструментов поддержки принятия решения для практикующих врачей1. На данный момент порядок разработки КР, включая требования к структуре, составу и научной обоснованности включаемой в КР информации, утвержден Приказом Минздрава РФ .№ 103н от 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации»2.
Методология оценки научной обоснованности, используемая в российских КР, была разработана на основании методологий Оксфордского центра доказательной медицины (англ. Oxford Center for Evidence-based Medicine, OCEBM) для оценки уровня достоверности доказательств (УДД и системы классификации и оценки качества рекомендаций (англ. Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE) для оценки уровня убедительности
1 Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" от 21.11.2011 № 323-ф3.
2 Приказ Минздрава России от 28.02.2019 № 103н «Об утверждении
порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности: включаемой в клинические рекомендации информации.
рекомендаций (УУР) [2]. Методика оценки УДД предусматривает оценку дизайна клинических исследований, а методика оценки УУР - оценку методологического качества клинических исследований, обосновывающих УДД, оценку согласованности результатов данных исследований и оценку важности исходов, на достижение которых направлено рекомендуемое медицинское вмешательство [2].
В системе GRADE учитываются достоверность доказательств, ценности и предпочтения пациентов, стоимость медицинского вмешательства, а также соотношение между пользой и вредом медицинского вмешательства [3]. Следует отметить, что достоверность доказательств в российской методологии оценки УУР учтена в форме оценки методологического качества исследований, обосновывающих тезис-рекомендацию, ценности и предпочтения пациентов так или иначе учтены в форме оценки важности исходов. Стоимость медицинских вмешательств учитывается в стандар- д
тах медицинской помощи, и не должна учитываться -
в российских КР. Таким образом, в настоящее время, единственной составляющей, никаким образом не учтенной в методологии оценки научной обоснованности КР в России, является соотношение пользы и вреда медицинских вмешательств.
В англоязычной литературе используется термин «соотношение пользы и вреда медицинских вмешательств (health benefits and harms of a therapy), «баланс пользы и риска» (risk-benefit ratio, balance benefit-risk) или оценка пользы и вреда (benefit and harm assessment), баланс между желательными и нежелательными последствиями (balance between desirable and undesirable consequences). Оценка соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств, согласно директивам Европейского союза3, является «сопоставлением положительных терапевтических эффектов и возможных неблагоприятных рисков, связанных с медицинским вмешательством» для «подготовки научно обоснованного заключения о безопасности использования в медицинской практике». Основными принципами данного анализа являются использование сопоставимых величин, сбор и оценка всей значимой информации, касающейся рисков и пользы (объективность), «прозрачность» про-
3 Директива 2001/83/ЕС Европейского парламента и Совета ЕС от 6 ноября 2001 г. О своде законов Сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека с изменениями.
цедуры, ее воспроизводимость и универсальность [4]. Данное определение касается только оценки лекарственных препаратов (ЛП), но существуют, однако, и другие, более общие определения этих понятий. Так, в англоязычной литературе можно встретить следующие трактовки:
- Польза - это «любые положительные изменения в состоянии здоровья человека, улучшение качества жизни или экономических показателей, вызванные медицинским вмешательством у индивидуума или группы лиц» [5].
- Вред - это «вероятность развития нежелательных или неблагоприятных исходов и характеристика тяжести вреда, причиненного здоровью индивидуумов в определенной популяции вследствие применения определенного медицинского вмешательства для терапии патологического состояния при определенных условиях» [6].
Оценка пользы и вреда медицинского вмешательства (или их соотношения) является важным компонентом оценки необходимости применения вмешательства, и правильное понимание данного соотношения как врачом, так и пациентом может способствовать не только рациональному назначению медицинских вмешательств, а также осознанности принятия решения пациентом. Таким образом, включение оценки соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств в методологию оценки научной обоснованности информации, включаемой в российские КР, представляется перспективной с точки зрения повышения безопасности проводимого лечения и приверженности пациентов назначенному лечению. 1Q Цель настоящей работы - анализ мирового опы-
- та применения методики оценки соотношения пользы
и вреда от медицинских вмешательств при разработке КР на основании методических материалов рабочей группы GRADE, зарубежных КР, использующих систему GRADE для оценки научной обоснованности информации, включаемой в КР, а также иных источников.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Система GRADE была выбрана в качестве основного источника информации, поскольку методология оценки научной обоснованности информации, включаемой в российские КР, основана именно на GRADE в части оценки УУР.
В рамках настоящего исследования выполнены:
- Анализ методических документов рабочей группы GRADE в части подходов к оценке соотношения пользы и вреда от медицинских вмешательств;
- Поиск и анализ информации о методиках оценки соотношения пользы и вреда от медицинских вмешательств в зарубежных КР, использующих систему GRADE для оценки научной обоснованности информации, включаемой в КР;
- Обзор опыта применения методик оценки соотношения пользы и вреда от медицинских вмешательств в зарубежных КР, использующих систему GRADE для оценки научной обоснованности информации, включаемой в КР;
- Обзор иных подходов к оценке соотношения пользы и вреда от медицинских вмешательств;
- Оценка возможности использования выявленных методик при разработке российских КР, в частности для оценки научной обоснованности информации, включаемой в российские КР.
Поиск и анализ информации о методиках оценки соотношения пользы и вреда от медицинских вмешательств в зарубежных КР, использующих систему GRADE для оценки научной обоснованности информации, включаемой в КР, проведен на основании информации с сайтов трех профессиональных медицинских ассоциаций-разработчиков КР, названия которых указаны на официальном сайте GRADE [7]: Эндокринологическое общество Америки, Американская коллегия врачей, Ассоциация по заболеванию почек и улучшению глобальных результатов. Выбор профессиональных медицинских ассоциаций - разработчиков КР для анализа был случайным.
Обзор опыта применения методик оценки соотношения пользы и вреда от медицинских вмешательств в зарубежных КР, использующих систему GRADE для оценки научной обоснованности информации, включаемой в КР, и подходов проводился в электронных базах данных PubMed и Embase в апреле 2019 года согласно поисковым запросам «benefit-risk guidelines», «balance of benefits and harm», «risk-benefit guidelines».
РЕЗУЛЬТАТЫ
Оценка соотношения пользы и вреда от медицинских вмешательств в методических документах рабочей группы GRADE
На основании методических рекомендаций GRADE (серия публикаций Gordon H Guyatt и соавторов) [8-12], а также официального практического руководства GRADE [13] было выявлено, что рабочая группа GRADE рекомендует оценивать соотношение пользы и вреда медицинских вмешательств (в документах GRADE данное понятие обозначается как «баланс пользы и вреда», англ. balance benefit and harm) для всех медицинских вмешательств в рамках разработки КР. В частности, это рекомендуется учитывать при постановке клинического вопроса для выполнения систематического поиска научных данных для обоснования необходимости применения медицинского вмешательства [8], этапе оценки качества выявленных доказательств [9], этапе оценки доверительных интервалов для клинического эффекта медицинского вмешательства [10], синтеза доказательств (подготовки сводной таблицы результатов найденных клинических исследований) [11], а также при принятии решений о рекомендации использования медицинской технологии в клинической практике [12]. В тексте рекомендаций даже приводятся примеры: например, в части диагностики интраэпителиальной неоплазии шейки матки у женщин с риском развития рака шейки матки рассматриваются риски, возникающие вследствие обследования недоста-
Таблица 1
Table 1
Таблица для принятия решений по схеме DECIDE (фрагмент, касающийся оценки соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств), изложенная в практическом руководстве GRADE
Table for decision making based on DECIDE scheme, presented in the GRADE practice guideline (fragment regarding the assessment of the harms and benefits ratios of health interventions)
Критерии/ Criteria Вопросы, которые нужно задать / Questions to ask Пояснения/ Clarifications
Насколько существенны желаемые ожидаемые эффекты? / How significant are desired expected effects? Насколько существенными (значительными) являются ожидаемые положительные эффекты (включая пользу для здоровья и другие преимущества) варианта лечения (с учетом серьезности или важности желаемых последствий и количества людей, затронутых этой проблемой)? / How significant (considerable) are the expected positive effects (including health benefits and other advantages) of the treatment option (given the severity or importance of the desired consequences and the number of people affected by this problem)? Чем больше польза, тем больше вероятность того, что медицинскую технологию следует рекомендовать/ The greater the benefit, the greater the likelihood that health technology should be recommended
Насколько существенны нежелательные ожидаемые эффекты? / How significant are adverse expected effects? Насколько существенными (значительными) являются нежелательные ожидаемые последствия (включая вред для здоровья и другие вредные последствия) варианта (с учетом серьезности или важности неблагоприятных последствий и количества людей, затронутых этой проблемой)? / How significant (considerable) are the undesirable expected consequences (including harm to health and other harmful consequences) of the option (given the severity or importance of the adverse effects and the number of people affected by this problem)? Чем больше вред, тем меньше вероятность того, что медицинскую технологию следует рекомендовать/ The greater the harm, the less the likelihood that health technology should be recommended
точного количества женщин при отсутствии скрининга или ошибочного диагноза при проведении скрининга для всех пациентов. Однако приведенные примеры не могут служить образцом для всех случаев оценки соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств, кроме того, все они основаны на экспертном мнении и не являются прозрачными, т.е. процесс оценки и принятия решения не структурирован.
Также в практическом руководстве GRADE [13] разработчикам КР предлагается оценивать соотношение пользы и вреда для каждого медицинского вмешательства согласно схеме проекта «Разработка и оценка коммуникационных стратегий для поддержки обоснованных решений и практики на основе фактических данных» (англ. Developing and Evaluating Communication Strategies to Support Informed Decisions and Practice Based on Evidence, DECIDE) рабочей группы GRADE с целью улучшения распространения основанных на научных данных КР, с использованием итеративного процесса (табл. 1). Кроме того, в данном документе говорится, что «авторы должны использовать свое суждение при принятии решения о том, что представляет собой значительную пользу и значительный риск, и предоставлять обоснование своих оценок».
Оценка соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств в клинических рекомендациях, разработанных с использованием системы GRADE
В зарубежных КР соотношение пользы и вреда для медицинских вмешательств определяется экспертной группой, разрабатывающей КР, путем достижения консенсуса, и не является прозрачной и воспроизводимой - в результате проведенного поиска и анализа информации было выявлено, что в опубликованных
отобранными для анализа профессиональными медицинскими ассоциациями - разработчиками КР, в которых использовалась методика GRADE, отсутствует информация о способе определения соотношения пользы и вреда от медицинских вмешательств, или же указано, что определение данного соотношения является результатом достижения консенсуса экспертов, принимающих участие в разработке КР, с указанием учитываемых фак- ц торов [14-16]. -
Опыт применения методик оценки соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств в зарубежных КР, использующих систему GRADE
Обзор опыта применения методик оценки соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств в зарубежных КР, использующих систему GRADE, для оценки научной обоснованности информации, включаемой в КР, выявил проблему гетерогенности подходов к определению данного соотношения и, как следствие - разнородности результатов оценки.
В публикации Mercuri M. et al. [17] отмечается, что в руководствах GRADE отсутствуют четкие критерии определения как самих показателей пользы и вреда, так и их соотношения. Данная ситуация, по мнению авторов, может привести к тому, что разные разработчики КР будут по-разному оценивать исходные данные. Также авторы обращают внимание на то, что оценка соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств, в силу, например, разнородности качества клинических исследований, на основании которых формируются рекомендации, является крайне сложным процессом, и у всех созданных на данный момент методик оценки пользы и вреда медицинских вмешательств имеются недостатки.
Таблица 2
Table 2
Различия в клинических рекомендациях по применению низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК) для снижения риска развития инфаркта миокарда (ИМ)
Differences in clinical recommendations about the use low-dosage acetylsalicylic acid (ASA) for reduction of myocardial infarction (MI) risk
12
Организация / Organization Рекомендации и сделанные предположения / Recommendations and the assumptions made Допущения, сделанные при формировании рекомендаций / Assumptions in the assessment of harms and benefits
Европейское общество кардиологов [19] / European Society of Cardiology АСК или клопидогрел не может быть рекомендован людям без сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний из-за повышенного риска сильного кровотечения / ASA or clopidogrel can't be recommended for patients without cardiovascular or cerebrovascular diseases because of increased risk of major bleeding Нет подробностей о допущениях или о том, как проводилась оценка соотношения пользы и вреда / There are no details about the assumptions or about the harms and benefits assessment
Всемирная организация здравоохранения [20] / World Health Organization ИБС 10-летний риск <10%. Для людей в этой категории риска, вред, причиненный лечением АСК, перевешивает выгоды. АСК не следует назначать лицам, относящимся к этой категории низкого риска / IHD risk for 10 years from 10% to <20%. For the patients in this risk category the benefits from ASA treatment are balanced by the inflicted harm. ASA shouldn't be prescribed to people in this risk category (1 ++, A) Нет подробностей о допущениях или о том, как проводилась оценка соотношения пользы и вреда / There are no details about the assumptions or about the harms and benefits assessment
ИБС 10-летний риск от 10 до <20%. Для лиц этой категории риска преимущества лечения АСК уравновешены нанесенным вредом. АСК не следует назначать лицам этой категории риска (1 ++, A) / IHD risk for 10 years from 10% to <20%. For the patients in this risk category the benefits from ASA treatment are balanced by the inflicted harm. ASA shouldn't be prescribed to people in this risk category (1 ++, A)
ИБС 10-летний риск от 20 до <30%. Для лиц этой категории риска соотношение пользы-риска от лечения АСК неясно. АСК, вероятно, не следует назначать лицам этой категории риска (1 ++, A) / IHD risk for 10 years from 20% to <30%. For the patients in this risk category benefit-risk ration from ASA is unclear. ASA probably shouldn't be prescribed to people in this risk category (1++, A)
ИБС 10-летний риск > 30%. Лицам в этой категории риска следует назначать низкие дозы АСК (1 ++, A) / IHD risk for 10 years > 30%. For the patients in this risk category ASA should be prescribed in low doses (1++, A)
Целевая группа по профилактическим услугам США [21] / US Preventive services Task Force Поощряйте мужчин в возрасте от 45 до 79 лет использовать АСК, когда потенциальная польза от снижения риска ИМ превышает увеличение потенциального риска желудочно-кишечного кровотечения/ Men from 45 to 70 years old should be encouraged to use ASA when the potential benefit from reduct on of the risk of MI is higher than the potential risk increase of gastrointestinal bleeding - Равные веса для ИБС, желудочно-кишечного кровотечения и геморрагического инсульта - 10-летний риск развития ИБС от 0 до 20% - Средний риск по возрастной категории, учитывающий желудочно-кишечное кровотечение и геморрагический инсульт - риск развития ишемического инсульта не учитывался - не учитывались иные риски / - Equal weights for IHD, gastrointestinal bleeding and hemorrhagic insult - 10-years risk of developing IHD from 0 to 20% - Average risk for age category, accounting for gastrointestinal bleeding and hemorrhagic stroke - Risk of developing the ischemic stroke is not taken in the account - Other risks are not considered
Снижение частоты развития ИМ перевешивает потенциальный вред от увеличения желудочно-кишечного кровотечения: - 45-59 лет, если >4% 10-летний риск ИБС - 60-69 лет, если >9% 10-летний риск ИБС - 70-79 лет, если >12% 10-летний риск ИБС / Reduction of MI risk outweighs potential harm from increased risk of gastrointestinal bleeding: - 45-59 years, if 10-years risk of IHD >4% - 60-69 years if 10-years risk of IHD >9% - 70-79 years, if 10-years risk of IHD >12%
Примечания: ИБС - ишемическая болезнь сердца. Notes. IHD - i schemic heart disease.
Ярким примером разногласий и противоречий, которые могут возникнуть у разработчиков КР, может служить ситуация с применением низкой дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 2) [18]. В исследовании Puhan M.A. et al. [18] было выявлено, что различные разработчики КР по одной и той же нозологии пришли к различным выводам относительно применения одного ЛП (назначение низкой дозы АСК для первичной профилактики сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний). По мнению авторов [18], данная ситуация в первую очередь связана с использованием разработчиками КР только качественных методов оценки соотношения пользы и вреда от медицинских вмешательств.
Обзор иных подходов к оценке соотношения пользы и вреда от медицинских вмешательств
Нами был найден проведенный в 2014 году организацией IMI-PROTECT систематический обзор всех имеющихся методов оценки соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств [22]. Было найдено 49 опубликованных в научной литературе методов, которые оценивают положительные и отрицательные эффекты медицинского вмешательства без учета экономических аспектов. Данные методы были как качественными (основанными на мнении экспертов, без использования математических методов), так и количественными/полуколичественными (с применением математических методов анализа).
Можно выделить количественные методы, основанные на структурированных алгоритмах, многофакторном анализе, метрических показателях и т.д. (рис. 1). В результате анализа было выявлено 13 методов, которые авторы могли бы рекомендовать к использованию при оценке соотношения пользы и вреда от медицинских вмешательств. К данным методам относятся PrOACT-URL (англ. Problems, Objectives, Alternatives, Consequences, Trade-offs, Uncertainty, Risk attitudes, and Linked decisions, структурный метод оценки, включающий 8 последовательных шагов: оценка проблемы, оценка целей, альтернатив, последствий, выгод, неопределенностей, соотношений рисков между собой и связанные с этим решения), BRAT (англ. Benefit-Risk Action Team представляет собой алгоритм из 6 последовательных шагов, начинающихся со сбора и анализа информации об оцениваемом ЛП, групп пациентов, у которых планируется его применять, медицинских технологий, используемых для сравнительной оценки, временных интервалов, а также мнения заинтересованных сторон (регуляторы, спонсоры, пациенты, врачи)) [23], MCDA (англ. Multi-Criteria Decision Analysis, многокритериальный анализ принятия решений), NNT (англ. Number Needed to Treat, число больных, которых необходимо лечить) и NNH (англ. Number Needed to Harm, количество, необходимое для причинения вреда), оценка количества QALY (англ. Quality-Adjusted Life-Year, количество лет качественной жизни), Q-TWiST (англ. Quality-adjusted
Time Without Symptoms and Toxicity, метод оценки качества без учета симптомов заболевания и токсичности), INHB (англ. Incremental Net Health Benefit метод дополнительных чистых преимуществ для здоровья), BRR (Benefit Risk Ratio, коэффициент риска выгод) и др. [22].
Однако авторы отмечают, что не все методы были валидизированы для использования на практике, поэтому данная тема еще требует изучения. Сложность практического применения данных методов состоит также в том, что, многие количественные подходы фокусируются на бинарных результатах (отражающих только наличие или отсутствие факта наступления события у каждого пациента) с учетом или без учета времени до наступления исхода (как благоприятного, так и неблагоприятного для пациента). Следует отметить, что некоторые важные для пациента результаты, такие как качество жизни или тяжесть симптомов, не могут быть выражены только как бинарные результаты: некоторые события, связанные с пользой и риском медицинского вмешательства, могут происходить несколько раз у одного пациента, поэтому необходимо учитывать количество таких событий для одного пациента, а не только долю пациентов с по крайней мере одним наступившим событием [24]. В опубликованных результатах опроса Leong J, et al. [25], касающегося использования методов оценки соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств (benefit-risk, пользы риска), указано, что из 11 регуляторных органов, участвовавших в опросе, ни один (а также ни одна фармацевтическая компания) не использует в настоящее время только количественные 13
методы оценки соотношения пользы и вреда (пользы- -
риска), большинство их них используют качественные и полуколичественные методы. Необходимо отметить, что в данном опросе принимали участие ведущие учреждения в сфере организации систем здравоохранения разных стран - EMA (англ. European Medicines Agency, Европейское Медицинское Агенство), National agencies of Belgium, Denmark, Ireland, Netherlands, Sweden (Национальные агентства Бельгии, Германии, Ирландии, Нидерландов, Швеции), MHRA (англ. Medicines & Healthcare products Regulatory Agency, Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения), FDA (англ. Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов), TGA (англ. Therapeutic Goods Administration, Администрация терапевтических товаров Австралии), Health Canada (Министерство здравоохранения Канады), Health Sciences Authority of Singapore (Управление медицинских наук правительства Сингапура).
В Российской Федерации также используется экспертиза соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств4 (экспертиза пользы и риска) в рамках
4 Приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора» [Интернет] (дата обращения: 20.06.2019). URL: http://www.roszdravnadzor.ru/ documents/39003.
Все найденные
методики оценки Исключенные
пользы и вреда / методики /
All methods found Excluded
for the assessment methods
of harms and benefits
14
фармаконадзора за обращением ЛП (в частности, при подготовке Периодического отчета по безопасности ЛП в рамках Росздравнадзора производители обязаны проводить «оценку пользы и риска», возникающих при применении каждого ЛП)5. Неблагоприятная оценка
5 Методические рекомендации по подготовке разработчиками и производителями лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории Российской Федерации, периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов (утв. Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения 4 июня 2013 г.).
пользы и риска может быть причиной отзыва лицензии для ЛП, при этом данный анализ может проводиться на основании множества факторов. Однако в настоящее время Росздравнадзором не утверждено унифицированной, количественной методики для оценки соотношения пользы и риска, поэтому производители вправе использовать любую из имеющихся. Данный подход не применим для разработки КР, поскольку может стать причиной использования разнородных и несогласованных между собой методов, что может привести к снижению качества КР.
ОБСУЖДЕНИЕ
Оценка соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств является важной составляющей при принятии врачебного решения и широко используется в мире. Вместе с тем, в результате поиска не было выявлено универсальных прозрачных методов для оценки данного соотношения, поскольку в большинстве действующих зарубежных КР оценка соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств определяется экспертной группой, разрабатывающей КР, путем достижения консенсуса. Также были найдены указания на то, что многие общеизвестные методики, например, расчет количества QALY, могут быть также использованы для оценки соотношения пользы и вреда от медицинских вмешательств.
Необходимо отметить, что при этом в настоящее время существует множество количественных, полуколичественных и качественных методов анализа соотношения пользы и вреда от медицинских вмешательств, а также предпринимается попытка поиска универсального способа оценки, который мог бы применяться как регулятор-ными органами разных стран, так и организациями, проводящими клинические исследования ЛП, или разработчиками КР. Оценка соотношения пользы и вреда от медицинских вмешательств в настоящее время используются во многих государственных регуляторных органах при регистрационной экспертизе ЛП) - например, FDA (англ. Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов), TGA (англ. Therapeutic Goods Administration, Администрация терапевтических товаров Австралии), MHRA (англ. Medicines & Healthcare products Regulatory Agency, Агентство по регулированию лекарственных препаратов и товаров медицинского назначения), Рос-здравнадзор и др. При этом в перечисленных организациях также не используются утвержденные количественные методики определения данного соотношения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, поскольку в проведенном исследовании нами не были идентифицированы валидизирован-ные прозрачные количественные методы оценки соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств, но было выделено множество количественных, полуколичественных и качественных методов анализа данного соотношения, представляется целесообразным проведение дальнейшего анализа международного опыта количественной оценки соотношения пользы и вреда медицинских вмешательств с оценкой преимуществ и недостатков всех систем оценки и апробация их применения для разработки КР в РФ.
Дополнительная информация
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: статья опубликована без финансовой поддержки.
Статья поступила: 28.06.2019 г. Принято к публикации: 17.12.2019 г.
ЛИТЕРАТУРА
1. Stahel PF, Douglas IS, VanderHeiden TF, Weckbach S. The history of risk: a review. World J Emerg Surg 2017;12:15. DOI: 10.1186/ s13017-017-0125-6
2. Омельяновский В.В., Авксентьева М.В., Железнякова И.А., Сухоруких О.А., Хачатрян Г.Р., Галеева Ж.А. и др. Клинические рекомендации как инструмент повышения качества медицинской помощи. Онкопедиатрия. 2017;4(4):246-259. DOI: 10.15690/onco. v4i4.1811
3. Андреева Н.С., Реброва О.Ю., Зорин Н.А., Авксентьева М.В., Омельяновский В.В. Системы оценки достоверности научных доказательств и убедительности рекомендаций: сравнительная характеристика и перспективы унификации. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2012; (4):10-24.
4. Миронов А.Н., Меркулов В.А., Сакаева И.В., Бунятян Н.Д., Ле-пахин В.К., Романов Б.К. и др. Современные методы оценки соотношения «Польза - риск» фармакотерапии: существует ли универсальный способ? Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике. 2014; (1-2):68-70. DOI: 10.21518/1561-5936-2014-1-2-68-70
5. Benefit, risk and cost management of drugs: report of the CPHA National Advisory Panel on Risk/Benefit Management of Drugs. Ottawa: Canadian Public Health Association, 1993.
6. Benefit-Risk Balance for Marketed Drugs: Evaluating Safety Signals. Report of CIOMS Working Group IV.Geneva, 1998. Available from: https://cioms.ch/wp-content/uploads/2017/01/benefit-risk.pdf
7. GRADE working group Available from: http://www.gradeworkinggroup.org/
8. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J, et al. GRADE guidelines: 2. Framing the question and deciding on important outcomes. J Clin Epidemiol. 2011; 64(4):395-400. doi: 10.1016/j.jclinepi.2010.09.012
9. Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, Oxman AD, Kunz R Brozek et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J. Clin. Epidemiol. 2011; 64(4):401-406. doi: 10.1016/ j.jclinepi.2010.07.015
10. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, Alonso-Coello P, Rind D, et al. GRADE guidelines 6. Rating the quality of evidence -imprecision. J. Clin. Epidemiol. 2011;64(12):1283-1293. doi: 10.1016/j.jclinepi.2011.01.012
11. Guyatt GH, Oxman AD, Santesso N, Helfand M, Vist G, Kunz R,
et al. GRADE guidelines: 12. Preparing Summary of Findings 15
tables - binary outcomes. J. Clin. Epidemiol. 2013;66(2):158-172. -
doi: 10.1016/j.jclinepi.2012.01.012.
12. Schünemann HJ, Mustafa R, Brozek J, Santesso N, Alonso-Coello P, Guyatt G, et al. GRADE Guidelines: 16. GRADE evidence to decision frameworks for tests in clinical practice and public health. J. Clin. Epidemiol. 2016;76:89-98. DOI: 10.1016/j. jclinepi.2016.01.032
13. GRADE Handbook. Handbook for grading the quality of evidence and the strength of recommendations using the GRADE approach. Updated October 2013, Available from: https://gdt.gradepro.org/app/handbook/ handbook.html
14. Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, Baskin LS, Conway GS, Merke DP, et al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103(11):4043-4088. doi: 10.1210/jc.2018-01865.
15. Qaseem A, Barry MJ, Humphrey LL, Forciea MA; Clinical Guidelines Committee of
16. the American College of Physicians. Oral Pharmacologic Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus: A Clinical Practice Guideline Update From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2017; 166(4):279-290. doi: 10.7326/M16-1860.
17. Kidney disease: improving global outcomes (KDIGO) acute kidney injury work group. KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl. 2012; 2(1):1-138. Available from: https:// kdigo.org/wp-content/uploads/2016/10/KDIGO-2012-AKI-Guideline-English.pdf
18. Mercuri M, Baigrie B, Upshur REG. Going from evidence to recommendations: Can GRADE get us there? J. Eval. Clin. Pract. 2018. 24(5):1232-1239. doi: 10.1111/jep.12857.
19. Puhan MA, Yu T, Stegeman I, Varadhan R., Singh S, Boyd CM. Benefit-harm analysis and charts for individualized and preference-sensitive prevention: example of low dose aspirin for primary prevention of cardiovascular disease and cancer. BMC Med. 2015; 13:250. doi: 10.1186/s12916-015-0493-2
20. Perk J, De Backer, G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et al et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention
in clinical practice (version 2012): The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by rerepresentatives of nine societies and by invited experts) Eur. Heart J. 2012; 33(1):1635-1701. doi: 10.1093/eurheartj/ehs092
21. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. Geneva: World Health Organization, 2011. Available from: http://apps.who.int/ iris/bitstream/10665/44701/1/9789241564373_eng.pdf?ua=1
22. US Preventive Services Task Force. Aspirin for the Prevention of Cardiovascular Disease: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann. Intern. Med. 2009; 150(6):396-404. DOI: 10.7326/0003-4819-150-6-200903170-00008
23. Mt'Isa S, Hallgreen CE, Wang N, Callreus T, Genov G, Hirsch I, et al. Balancing benefit and risk of medicines: a systematic review and classification of available methodologies. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2014; 23(7):667-678. DOI 10.1002/pds.3636
24. Переверзев А.П., Миронов А.Н., Бунятян Н.Д., Лепахин В.К., Романов Б.К. Качественные методы определения отношения польза/риск фармакотерапии.ПОЛЬЗА/РИСК ФАРМАКОТЕРАПИИ. Безопасность и риск фармакотерапии. 2014; (2):22-27.
25. Puhan MA, Singh S, Weiss CO, Varadhan R, Boyd CM. A framework for organizing and selecting quantitative approaches for benefit-harm assessment. BMC Med. Res. Methodol. 2012; 12(:173. doi: 10.1186/1471-2288-12-173
26. Leong J, McAuslane N, Walker S, Salek S. Is there a need for a universal benefit-risk assessment framework for medicines? Regulatory and industry perspectives. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2013; 22(9):1004-12. doi: 10.1002/pds.3464.
REFERENCES
1. Stahel PF, Douglas IS, VanderHeiden TF, Weckbach S. The history of risk: a review. World J Emerg Surg 2017; 12:15. DOI: 10.1186/ s13017-017-0125-6
2. Omelyanovskiy VV, Avxentyeva, MV, ZHeleznyakova IA, Suho-rukih OA, Hachatryan GR, Galeeva ZHA, et al. Clinical Guidelines as a Tool for Improving the Quality of Medical Care Delivery. Onco-pediatrics. 2017; 4(4):246-259. (In Russ.) https://doi.org/10.15690/ onco.v4i4.1811
3. Andreeva NS, Rebrova OYU, Zorin NA, Avxentyeva MV, Omely-16 anovskiy VV, et al. Systems for Assessing the Reliability of Scientific
- Evidence and the Soundness of Guidelines: Comparison and Prospects for Unificatio. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2012; (4):10-24. (In Russ.)
4. Mironov AN, Merkulov VA, Sakaeva IV, Bunyatyan ND, Lepahin VK, Romanov BK, et al. Current methods for benefit - risk evaluation in pharmacotherapy: is there a general way? Remedium. 2014; (1-2):68-70. DOI: http://dx.doi.org/10.21518/1561-5936-2014-1-2-68-70
5. Benefit, risk and cost management of drugs: report of the CPHA National Advisory Panel on Risk/Benefit Management of Drugs. Ottawa: Canadian Public Health Association, 1993.
6. Benefit-Risk Balance for Marketed Drugs: Evaluating Safety Signals. Report of CIOMS Working Group IV.Geneva, 1998. Available from: https://cioms.ch/wp-content/uploads/2017/01/benefit-risk.pdf
7. GRADE working group Available from: http://www.gradeworking-group.org/
8. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J, et al. GRADE guidelines: 2. Framing the question and deciding on important outcomes. J Clin Epidemiol. 2011; 64(4):395-400. doi: 10.1016/j. jclinepi.2010.09.012
9. Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J. Clin. Epidemiol. 2011;64(4):401-406. doi: 10.1016/j.jclinepi. 2010.07.01510.
10. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, Alonso-Coello P, Rind D, et al. GRADE guidelines 6. Rating the quality of evidence -
imprecision. J. Clin. Epidemiol. 2011; 64(12):1283-1293. doi: 10.1016/j.jclinepi.2011.01.012
11. Guyat GH., Oxman AD, Santesso N, Helfand M, Vist G, Kunz R, et al. GRADE guidelines: 12. Preparing Summary of Findings tables - binary outcomes. J. Clin. Epidemiol. 2013; 66(2):158-172. doi: 10.1016/j.jclinepi.2012.01.012.
12. Schünemann HJ, Mustafa R, Brozek J, Santesso N, Alonso-Coel-lo P, Guyatt G, et al. GRADE Guidelines: 16. GRADE evidence to decision frameworks for tests in clinical practice and public health. J. Clin. Epidemiol. 2016; 76:89-98. DOI: 10.1016/j.jclinepi. 2016.01.032
13. GRADE Handbook. Handbook for grading the quality of evidence and the strength of recommendations using the GRADE approach. Updated October 2013, Available from: https://gdt.gradepro.org/app/handbook/ handbook.html
14. Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, Baskin LS, Conway GS, Merke DP, et al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxy-lase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103(11):4043-4088. DOI: 10.1210/ jc.2018-01865.
15. Qaseem A, Barry MJ, Humphrey LL, Forciea MA; Clinical Guidelines Committee of
16. the American College of Physicians. Oral Pharmacologic Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus: A Clinical Practice Guideline Update From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2017; 166(4):279-290. DOI: 10.7326/M16-1860.
17. Kidney disease: improving global outcomes (KDIGO) acute kidney injury work group. KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl. 2012;2(1):1-138. Available from: https:// kdigo.org/wp-content/uploads/2016/10/KDIGO-2012-AKI-Guideline-English.pdf
18. Mercuri M, Baigrie B, Upshur REG. Going from evidence to recommendations: Can GRADE get us there? J. Eval. Clin. Pract. 2018. 24(5):1232-1239. doi: 10.1111/jep.12857.
19. Puhan MA, Yu T, Stegeman I, Varadhan R., Singh S, Boyd CM. Benefit-harm analysis and charts for individualized and preference-sensitive prevention: example of low dose aspirin for primary prevention of cardiovascular disease and cancer. BMC Med. 2015; 13:250. DOI: 10.1186/s12916-015-0493-2
20. Perk J, De Backer, G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by rerepresenta-tives of nine societies and by invited.
21. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. Geneva: World Health Organization, 2011. Available from: http://apps.who.int/ iris/bitstream/10665/44701/1/9789241564373_eng.pdf?ua=1
22. US Preventive Services Task Force. Aspirin for the Prevention of Cardiovascular Disease: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann. Intern. Med. 2009;150(6):396-404. DOI: 10.7326/0003-4819-150-6-200903170-00008
23. Mt'Isa S, Hallgreen CE, Wang N, Callreus T, Genov G, Hirsch I. et al. Balancing benefit and risk of medicines: a systematic review and classification of available methodologies. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2014; 23(7):667-678. DOI 10.1002/pds.3636
24. Pereverzev AP, Mironov AN, Bunyatyan ND, Lepakhin VK, Romanov BK. QUALITATIVE METHODS OF BENEFIT / RISK ASSESSMENT. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2014;(2):22-27.
25. Puhan MA, Singh S, Weiss CO, Varadhan R, Boyd CM. A framework for organizing and selecting quantitative approaches for benefit-harm assessment. BMC Med. Res. Methodol. 2012; 12(:173. doi: 10.1186/1471-2288-12-173
26. Leong J, McAuslane N, Walker S & Salek S. Is there a need for a universal benefit-risk assessment framework for medicines? Regulatory and industry perspectives. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2013; 22(9):1004-12. doi: 10.1002/pds.3464.
Сведения об авторах:
Ковалева Мария Юрьевна
ведущий специалист отдела медицинского обеспечения стандартизации ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Министерства здравоохранения Российской Федерации ORCID ID0000-0002-9429-143X
Федяева Влада Константиновна
заместитель начальника отдела медицинского обеспечения стандартизации, ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Министерства здравоохранения Российской Федерации, научный сотрудник лаборатории оценки технологий в здравоохранении института прикладных экономических исследований Российской академии народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ ORCID ID0000-0002-7730-1237 SCOPUS Author ID57189502826
Адрес для переписки:
Хохловский переулок, вл. 10, стр. 5, Москва 109028, Российская Федерация Тел.: +7 (495) 783-19-05 E-mail: kovalevamy@rosmedex.ru
Authors:
Kovaleva Maria Yuryevna
lead specialist, Center for Healthcare Quality Assessment and Control of the Ministry of Health of the Russian Federation ORCID ID0000-0002-9429-143X
Fediaeva Vlada Konstantinovna
deputy head of department, Center for Healthcare Quality Assessment
and Control of the Ministry of Health of the Russian Federation,
researcher at the Laboratory of Health Technology Assessment
in the Institute for Applied Economic Research
of the Russian Presidential Academy of National Economy
and Public Administration
ORCID ID0000-0002-7730-1237
SCOPUS Author ID57189502826
Correspondence address:
Khokhlovsky lane 10, bldg. 5, Moscow 109028, Russian Federation Tel.: +7 (495) 783-19-05 E-mail: kovalevamy@rosmedex.ru
17
