CC BY
19
4. Шабалов Н. П. Детские болезни: учеб. пособие для вузов: 5-е изд., перераб. и доп. в двух томах. Т. 1. — СПб.: Питер, 2002. — 832 с.
5. Караулов А. В. Изменение гуморальных и секреторных факторов защиты при иммунотерапии часто и длительно болеющих детей / А. В. Караулов, Э. В. Климов // Пульмонология. — 2001. — № 2. — С. 85—90.
6. Шаханина И. Л. Стандартные величины экономического ущерба, наносимого инфекционными болезнями / И. Л. Шаханина, Л. А. Осипова // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2002. — № 5. — С. 14—18.
7. Затяжные и хронические болезни у детей: Руководство для врачей / М. Я. Студеникин, В. К. Таточенко, С. В. Рачин-
ский, И. К. Волков // Под ред. М. Я. Студеникина — М.: Медицина, 1998. — 472 с.
8. Медико-биологические критерии оценки влияния загрязнения окружающей среды на здоровье населения / Н. Н. Беляева и др. // Санитария и гигиена. — 2003. — № 6. — С. 77—78.
9. Шараев П. Н. Лабораторная диагностика иммунного статуса человека: методическое пособие / П. Н. Шараев, Н. И. Коваленко, М. Б. Колесникова. — Ижевск, 2000. — 13 с.
10. По оценке экономической эффективности лечебно-профилактической помощи: метод. рекомендации / Э. Н. Кулагина, М. П. Ройтман // Минздрав СССР: № 02-14/2-14 от 05.01.1984. — М., 1984. — 35 с.
Об эффективности вакцинации против гриппа детей с ревматическими заболеваниями
А. А. Тарасова
ГУ Нижегородская областная детская клиническая больница, ГУ НИИ вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова РАМН, Москва
Вакцинацию против гриппа трехвалентной вакциной «Гриппол» осенью 2003 года получили 14 детей с ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) в возрасте 10,6 + 1,19 лет, получающие иммуно-супрессивную терапию. Группу сравнения составили 16 вакцинированных детей с патологией респираторного тракта (бронхиальная астма, хроническая пневмония) в возрасте 7,47 + 1,17 лет. Результаты исследования показали хорошую переносимость вакцины, отсутствие обострений основного заболевания в поствакцинальном периоде. Иммунологическая эффективность вакцины «Гриппол» подтверждалась достоверным повышением средней геометрической титров антител у детей с ревматическими заболеваниями к штамму вируса гриппа А/Новая Каледония/20/99 (Н1Ы1) и В/Гонконг, входящих в состав вакцины.
Ключевые слова: дети, ревматические заболевания, вакцина «Гриппол»
Ревматические заболевания включают гетерогенную группу заболеваний с неизвестной этиологией и иммуноагрессивным генезом, отличаются неуклонно прогрессирующим течением и требуют проведения длительной иммуносупрессивной терапии. У пациентов с ревматическими заболеваниями выявляются различные фенотипические и функциональные дефекты функционирования Т-лимфоцитов, а также угнетение фагоцитоза и гипокомплементемия, что обуславливает повышение в 2—4 раза риска развития инфекций у больных ревматоидным артритом и другими ревматическими заболеваниями по сравнению с популяцией [1, 2]. Болезньмодифицирующие иммуносупрессивные препараты (ОМАкОБ), включая преднизолон, и, в особенности метотрексат, а также применяемые в последние годы блокаторы фактора некроза опухолей, в еще большей степени усугубляют имеющие дефекты иммунитета, что влечет за собой присоединение инфекций, в том числе оппортунистических. Одной из основных причин смерти и развития коморбидных инфекций для пациентов с ревматическими заболеваниями является грипп.
Опасность гриппозной инфекции обусловлена сильным иммунодепрессивным действием на организм, что усугубляет тяжесть любого хронического заболевания, особенно у пациентов с иммунодефицитными заболеваниями и провоцирует бактериальные осложнения, отличающиеся тяжестью течения и неблагоприятным прогнозом.
Тем не менее, вакцинация против гриппа пациентам с ревматическими заболеваниями редко проводится в нашей стране, по-видимому по той причине, что применение вакцин против гриппа более других обычно связывают с аутоиммунными поражениями [3, 4]. Однако исследования последних лет, изучающие эффективность и безопасность вакцинации у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, показали отсутствие обострений артрита (ограничение подвижности, болезненности и т. д.) и наличие 4-кратной сероконверсии ко всем трем штаммам вируса гриппа, аналогичной группе здоровых, независимо от режима иммуносупрессивной терапии (преднизалон, метот-рексат, плаквенил, циклоспорин А, азатиоприн, инф-лискимаб, этанерцепт) и вида заболевания (ревматоидный артрит или диффузные заболевания соединительной ткани) [5—9]. На основании этих наблюдений были созданы стандартные рекомендации по ежегодной вакцинации против гриппа пациентов, включая и пациентов с ревматическими заболеваниями, получающих иммуносупрессивную терапию [10, 11]. Британское Общество Ревматологии в 2000 году выпустило рекомендации (ВБк), согласно которым все пациенты с ревматоидным артритом, получающие ОМАкОБ, в том числе и дети, должны получать вакцинацию против гриппа [12].
Совершенно естественно, что масштабные исследования по вакцинации детей с ревматическими заболеваниями провести невозможно. Поэтому любые ре-
Таблица 1. Динамика средних геометрических титров антител (СГТА) и уровень сероконверсии к штаммам вирусов гриппа до и после вакцинации препаратом «Гриппол»
Антигены Показатели Группы вакцинированных
Группа детей с ревматическими заболеваниями Группа детей с бронхолегочной патологией
До вакцинации После вакцинации Через год До вакцинации После вакцинации Через год
А/Новая каледония/ 20/99 (Н1Ы1) СГТА (1од2, М ± т) 1:25,1 (4,65 ± 0,88) 1:152,5** (7,25 ± 0,47) 1:104,5* (6,73 ± 0,47) 1:22,75 (4,53 ± 0,88) 1:64,5* (6,05 ± 0,64) 1:24,35 (4,63 ± 0,76)
Уровень сероконверсии 6,07 2,83
А/кумамото/ 102/02 (Н3Ы2) СГТА (1од2, М ± т) 1:10,95 (3,47 ± 1,05) 1:17,75 (4,13 ± 1,07) 1:23,4 (4,55 ± 0,89) 1:18,4 (4,21 ± 0,8) 1:56,29* (5,83 ± 0,68) 1:37,57* (5,28 ± 0,64)
Уровень сероконверсии 1,62 3,05
В/Гонконг/ 330/01 СГТА (1од2, М ± т) 1:2,9 (1,53 ± 0,58) 1:25,2 ** (4,64 ± 0,86) 1:10,95 * (3,44 ± 0,65) 1:3,74 (1,92 ± 0,67) 1:8,1 (3,04 ± 0,72) 1:5,43 (2,46 ± 0,67)
Уровень сероконверсии 8,69 2,16
В/Сычуань/ 379/99 СГТА (1од2, М ± т) 1:58,0 (5,85 ± 0,88) 1:316,0* (8,33 ± 0,48) 1:152,0 (7,23 ± 0,88) 1:13,17 (3,75 ± 0,92) 1:39,5* (5,37 ± 0,93) 1:21,1 (4,4 ± 0,93)
Уровень сероконверсии 5,45 2,99
* — р < 0,05, ** — р < 0,01 — достоверность различий по сравнению с исходными показателями
зультаты, затрагивающие проблемы вакцинопрофилак-тики пациентов с аутоиммунными заболеваниями, являются на наш взгляд ценными. Принимая во внимание отсутствие данных отечественных авторов по вакцинации против гриппа подобных пациентов, целью настоящего исследования явилось изучение иммунологической эффективности вакцины «Гриппол» у детей с ревматическими заболеваниями.
Материалы и методы исследования
Изучение иммуногенности вакцины «Гриппол» проведено у 14 детей с ревматическими заболеваниями в возрасте 10,6 ± 1,19 лет (1 группа). В группу детей с ревматическими заболеваниями, составленную методом случайно выборки, вошли 12 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом (6 человек с олигоартикулярной формой и 6 — с множественными поражениями суставов), а также две девочки с системной красной волчанкой (СКВ). Длительность заболевания составила в среднем 49,3 ± 7,33 месяцев. Трое детей получали по два иммуносуп-рессивных препарата, 10 пациентов лечились метот-рексатом в дозе от 5 до 15 мг в неделю, 1 ребенок на момент вакцинации не получал медикаментозную терапию.
Группу сравнения (2 группа) составили 16 детей с заболеваниями респираторного тракта (бронхиальная астма, хроническая пневмония) в возрасте 7,47 ± ± 1,17 лет (от 2 до 18 лет).
Вакцинация проводилась в октябре-декабре 2003 года под наблюдением иммунолога и ревматолога в условиях ГУ «НОДКБ» с согласия родителей в периоде
ремиссии, продолжительность которой варьировала от 1 до 24 месяцев и в среднем составила 9,2 ± 1,88 месяцев с учетом противопоказаний к инактивированным вакцинам [13].
Для вакцинации применялся трехвалентный гриппозный полимер — субъединичный препарат «Гриппол» производства ГУП «Иммунопрепарат» (г. Уфа), одна иммунизирующая доза которого содержит по 5 ± ± 1 мкг высокоочищенных поверхностных белков каждого из трех эпидемических штаммов вирусов гриппа — гемагглютинина и нейроминидазы, а также 500 мкг синтетического высокомолекулярного носителя — им-муномодулятора «Полиоксидония» производства ООО «Иммафарма», разрешенного к применению у пациентов с ревматоидным артритом [14]. Вакцина «Гриппол» вводилась внутримышечно в область дельтовидной мышцы одноразовым шприцем. Антигенный состав вакцины соответствовал рекомендациям ВО3 на сезон 2003—2004 гг.: А/Новая Каледония/20/99 (Н1М1), А/Панама/2007/99 и В/Гонконг/330/2001.
В поствакцинальном периоде учитывались как общие, так и местные реакции, а также клинические особенности основной патологии и интеркуррентных заболеваний, развившихся в поствакцинальном периоде в течение 1 месяца.
Сыворотка забиралась до вакцинации, а также через 1 месяц и 12 месяцев после прививки. Антигенную активность оценивали в реакции торможения гемаг-глютинации (РТГА) по стандартной методике в микропанелях по общепринятой схеме с 4 гемагглюти-нирующими единицами вируса. В качестве антигенов использовали штаммы вирусов гриппа, входящих в состав вакцины сезона 2003—2004 гг., подобные эта-
лону А/Новая Каледония/20/99 (H1N1) и В/Гонконг/3 30/01, а также штаммы А/Кумамото/102/02 (H3N2) и В/Сычуань/379/99, не входящие в состав вакцины. Серопротективным уровнем антител считали 1 : 40. К серонегативным относили пациентов, имеющих титры антител в титре ^ 1 : 10.
Так как в настоящее время не существует специфичных критериев иммуногенности для детей и пациентов высокого риска по развитию тяжелых форм гриппозной инфекции, в качестве критериев иммуно-генности противогриппозной вакцины ориентировались на критерии эффективности для взрослых 18—60 лет, установленным Комитетом по Патентам медицинских продуктов (Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP)): 1) уровень серопротекции — процент привитых, у которых титр гемагглютинин-ингибирующих (ГИ) антител более 40 к 21 дню после проведения вакцинации (должен быть более 70%), 2) уровень серокон-версии — отношение числа привитых, у которых титр ГИ-антител повысился более чем в 4 раза по сравнению с исходным уровнем, и у которых после вакцинации титр не меньше 40 (должен быть более 40%), 3) фактор сероконверсии или средний геометрический прирост — повышение средних геометрических титров антител (СГТА) на 21 день по сравнению с исходным уровнем, выражающийся в кратности увеличения (должен быть более 2,5). Вакцина считается достаточно им-муногенной, если она удовлетворяет, по крайней мере, одному из трех критериев для каждого штамма [15].
Статистическая обработка данных проводилась с использованием статистических пакетов «Microsoft Ex-el 2000» для Windows XP с использованием параметрических (парный критерий Стъюдента) и непараметрических методов статистики (критерий Вилкоксона). Достоверность полученных результатов оценивалась при уровне значимости р < 0,05.
Результаты и их обсуждение
В поствакцинальном периоде ни у одного больного в группах детей с ревматическими заболеваниями и у детей группы сравнения, как впервые получающих прививку против гриппа, а также у вакцинировавшихся в предыдущие годы, не было зафиксировано ни общих, ни локальных реакций в месте введения препарата «Гриппол». Присоединение ОР3 на 10 день после вакцинации, проведенной в декабре, отмечено у одного (7,15%) ребенка с ювенильным хроническим артритом и у одного (6,25%) мальчика с атопической формой бронхиальной астмы.
Ухудшения суставного синдрома клинически и при тепловизионном обследовании, а также утяжеления СКВ по данным лабораторного обследования не было ни в одном случае у детей с ревматическими заболеваниями.
Изучение состояния гуморального иммунитета до вакцинации показало, что к вирусу гриппа A (H1N1) не имели защитных титров антител 5 (35,7%) детей с ревматическими заболеваниями и 7 (43,7%) детей — с патологией респираторного тракта (р > 0,05) (рис. 1). 3ащитные титры антител имели 9 (64,3%) детей с ревматическими заболеваниями и 9 (56,3%) — с бронхо-легочной патологией (р > 0,05). Достаточно высокий
процент защищенных позволяет предположить, что эти дети могли переболеть гриппом в предшествующий сезон, так как только двое детей получили вакцинацию в сезоне 2002—2003 гг., когда данный штамм входил в вакцины против гриппа.
После вакцинации процент детей с защитными титрами антител к штамму А (Н1Ы1) повысился в первой группе до 85,7%, а вакцинация у всех серонегативных сопровождалась 2—4 кратной сероконверсией (%2, р = 0,04). Уровень сероконверсии к штамму А (Н1Ы1) составил 50,0%, а СГТА повысился в сравнении с до-вакцинальным уровнем в 6,07 раз (р = 0,005) (табл. 1). В группе сравнения после вакцинации число детей с защитными титрами антител повысилось до 13 (81,2%), кратность увеличения СГТА составила 2,83 (р = 0,05), что превышало критерии СРМР. Доля серонегативных детей уменьшилась до 18,8% (р > > 0,05). По сравнению с фоновой сывороткой 4-кратную сероконверсию имели только 6 (37,5%) вакцинированных детей, что несколько меньше рекомендуемого значения данного критерия для взрослых.
Спустя год доля детей с защитными титрами антител в группе с ревматическими заболеваниями сократилась незначительно и составила 78,6%, СГТА превышал довакцинальный уровень в 4,16 раз (р = 0,02). Двое (14,3%) детей вновь стали серонегативны. В группе сравнения все показатели вернулись к довакци-нальным уровням. Несмотря на то, что штамм вируса гриппа В/Гонконг/330/01, подобный вирусу гриппа В/ Шанхай/361/02, входил в состав противогриппозных вакцин сезона 2002—2003 гг., перед вакцинацией подавляющее большинство обследованных не имели защитных титров антител (10 детей 1 группы — 92,8% и 12 (75,0%) человек второй группы (р > 0,05). Эти результаты подтверждают кратковременность создания поствакцинального иммунитета против гриппа.
После вакцинации число детей с защитными титрами антител к вирусу гриппа В/Гонконг в первой группе по сравнению с фоновым уровнем возросло до 50%
1 2 1 2 1 2
А/Кумамо- В/Гонконг/ В/Сычу-
то/102/02 330/01 ань/379/
(H3N2) 99
Г I I
1 2
А/Новая Каледония/20/99
□ До вакцинации □ После вакцинации
Рисунок 1. Удельный вес (в процентах) детей с защитными титрами антител к штаммам вирусов гриппа до и после вакцинации препаратом «Гриппол»: 1 — группа детей с ревматическими заболеваниями; 2 — группа детей с патологией респираторного тракта; * — р < 0,05 достоверность различий по сравнению с исходными показателями
(X2, р = 0,013). В то же время 50,0% привитых остались серонегативными. Четырехкратная сероконвер-сия отмечатась у 7 детей с исходно низкими титрами антител. СГТА после вакцинации увеличилсья в 8,69 раз с 1 : 2,9 до 1 : 25,2 (р = 0,007), но продолжал оставаться меньше защитного уровня. Через год только два (14,3%) ребенка имели защитные титры антител к вирусу гриппа В/Гонконг, однако СГТА продолжал оставаться выше исходных значений в 3,77 раза и составил 1 : 10,95 (р = 0,04).
В группе сравнения после иммунизации ни один из критериев не был достигнут. Так, фактор сероконвер-сии составил 2,16, уровень сероконверсии — 18,7%, а уровень серопротекции не превышал 43,7%. СГТА, так же как и у детей с ревматическими заболеваниями, не достигал защитного уровня. Спустя год все показатели вернулись к исходным значениям.
К штамму А/Кумамото (Н3Ы2) не имели защитных титров антител 9 (64,3%) в первой группе и 7 (43,7%) детей группы сравнения. При повторном обследовании в первой группе доля детей с защитными титрами антител увеличилась незначительно и составила 57,1%, в то время как во второй группе была несколько выше (81,2%) (р > 0,05). СГТА у детей с ревматическими заболеваниями повысился в 1,6 раз и был ниже защитного уровня, в то время как в группе сравнения СГТА составил 1:56,29 и был в 3,05 раз выше исходных значений (р = 0,035). Через год в обеих группах все исследуемые показатели практически не отличались от фоновых значений.
Результаты серологического обследования показали наличие довольно высокого процента детей с высокими титрами антител к вирусу гриппа В/Сычуань. Так, в первой группе 11 (78,6%) детей и 8 (50,0%) человек во второй были защищены против этого вируса. Данный эффект мог быть обусловлен перекрестным иммунитетом с эпидемически актуальным в предыдущие годы вирусом гриппа В/Ьмянаши/166/98 , имеющим антигенное сходство с вирусом гриппа В/Сычу-ань/379/99. После вакцинации в первой группе СГТА возрос в 5,45 раз и составил 1 : 316,0, а через год СГТА продолжал оставаться значительно выше исходного уровня в 2,62 раза (1 : 152,0). В то же время в группе сравнения СГТА при повторном обследовании достиг защитных значений, а через год вернулся к фоновым показателям.
На эффективность иммунологической защиты в группе детей с ревматическими заболеваниями не оказывала влияния иммуносупрессивная терапия. Так, три пациента, получавших по два иммуносупрессив-ных агента, ответили 4-кратной сероконверсией по крайней мере к одному антигену, а девочка с СКВ, получавшая два препарата, ответила 4-кратной сероконверсией ко всем четырем вирусам гриппа. Полученные результаты соответствуют данным зарубежной литературы.
Выводы
1. До вакцинации большинство детей, страдающих ревматическими заболеваниями и с патологией респираторного тракта не имели эффективной иммунологической защиты против актуальных штаммов вируса
гриппа А/Кумамото/102/02 (H3N2) и В/Гонконг/ 330/01.
2. Вакцинация в обеих группах была иммунологиче-ски эффективна, так как для каждого штамма вируса гриппа были получены результаты, соответствующие критериям иммуногенности гриппозных вакцин СРМР.
3. Отмечена хорошая переносимость вакцины «Гриппол» в обеих сравниваемых группах, что подтверждено отсутствием каких-либо вакцинальных реакций и обострений основного заболевания.
Литература:
1. Frequecy of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls. A population based study / M. F. Doran et а1. // Arthritis Rheum. — 2002. — № 46. — P. 2287— 2293.
2. Fessler B. J. Infectious diseases in systemic lupus erythematosus: risk factors, management and prophylaxix // Best. Pract. Res. Ciin. Rheumatol. — 2002. — V. 16. — № 2. — P. 281—291.
3. Brown M. A. Rheumatic complications of influenza vaccination / M. A. Brown, J. V. Bertouch // Aust. N. J. J. Med. — 1994. — V. 24. — P. 572—573.
4. Rheumatoid vasculitis following influenza vaccination / P. Jyng-karan et al. // Rheumatology. — 2003. — № 42. — P. 907—909.
5. Avery R.K. Vaccination of the immunosuppressed adult patient with rheumatologic disease / Rheum. Dis. Clin. North. Am. — 1999. — № 25. — P. 567—584.
6. Immunization of patients with rheumatoid arthritis against influenza: a study of vaccine safety and immunogenecity / A. Chalmers et al. // J. Rheumatol. — 2000. — V. 27. — № 2. — P. 553—554.
7. Influenza vaccination in children with chronic rheumatic diseases and long — term immunosuppressive therapy? / F. Kana-koidi-Tsakalidon et al. // Clin. Exp. Rheumat. — 2001. — V. 19. — № 5. — P. 589—594.
8. Influenza immunization in children with chronic arthritis a prospective study / P. N. Malleson et al. // J. Rheumatol. — 1003. — V. 20. — № 10. — P. 1769—1773.
9. Influenza virus vaccination of patients with SLE: effects on generation of autoantibodies / M. Abu-Shakra et al. // Clin. Rheumatol. — 2002. — V. 21. — № 5. — P. 369—372.
10. Prevention and control of influenza. Recommendations of the ACIP // Mobid. Mortal. Wkly Rep. — 2004. — V. 53. — P. 6.
11. loannou Y. Immunization of patients with systemic lupus erythematosus: the current stake of play / Y. loannou, D. A. Isenberg // Lupus. — 1999. — V. 8. — № 7. — P. 497— 501.
12. Davis K. Immunization in rheumatic diseases of childhood: an audit of the clinical practice of British Paediatric Rheumatology Group members and a review of the evidence / K. Davis, P. Woo // Rheumatology. — 2002. — V. 41. — P. 937—941.
13. Иммунопрофилактика — 2005 (Справочник, 7-е издание, дополн.) / Под ред. В. к. Таточенко, Н. А. Озерецковского. — М.: Из-во «Серебряные нити», 2005. — 192 с.
14. Опыт применения полиоксидония в комплексной терапии ревматоидного артрита / Т. И. Гришина и др. // Механизм действия и клиническое применение отечественного имму-номодулятора полиоксидония (в помощь практическому врачу). — М: ООО «Издательский дом константа», 2001. — С. 107—110.
15. Десять лет использования трехвалентной Сплит — вакцины против гриппа флюарикс / N. W. Hehme et al. // Clin. Drag. Investigation. — 2002. — V. 22. — № 11. — P. 751— 769.
