CC BY
16
© Коллектив авторов, 2007
Л.В. Феклисова', Л.А. Галкина', С.П. Казакова', Е.А. Воропаева2, В.А. Алешкин2, С.С. Афанасьев2
ОБ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ОРИГИНАЛЬНЫХ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ ПРОБИОТИКОВ ПОЛИБАКТЕРИНА И КИПАЦИДА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ АНГИНОЙ
1 ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского; 2 ФГУН Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора, Москва
Нормальная микрофлора характеризуется сбалансированным качественным и количественным составом микроорганизмов, свойственных каждому из биотопов человеческого организма. Пищеварительному тракту, имеющему обоснованно важное значение в жизнедеятельности человека, посвящены многочисленные и многолетние наблюдения различных авторов и коллективов, позволившие сформировать позиции не только в части морфофункциональных характеристик нормофлоры, но и особенностей ее состояния в зависимости от влияния различных стрессогенных факторов [1, 2].
Однако в настоящее время единой точки зрения об особенностях микробиоты ротоглотки детей не имеется, хотя многими авторами подчеркивается ее принципиальная значимость. Вместе с тем нередко обнаруженные лабораторно в ротоглотке микроорганизмы при воспалительных процессах оцениваются как источники возникновения заболевания [3-6].
Проблема воспалительных заболеваний ротоглотки находится в центре внимания педиатров и отоларингологов, что определяется широким распространением данной патологии, преимущественно среди детей [7, 8]. Ведущие отечественные оториноларингологи определяют ангину как «самостоятельное общее заболевание одного или нескольких компонентов глоточного лимфоаденоид-ного кольца с более частым поражением паренхимы, лакунарного и фолликулярного аппарата нёбных миндалин» [9, 10]. В соответствии с Программой Союза педиатров «Острые респираторные заболевания у детей» и наряду с предложенными МКБ 10 терминами фарингит, тонзиллит, фарин-готонзиллит допустимо использование диагноза «ангина» [11].
Основными возбудителями ангины считаются стрептококки, но одновременного углубленного качественно-количественного исследования состояния микробиоты слизистых оболочек ротоглотки не проводилось. Применение антибиотиков является неотъемлемым звеном в комплексной те-
рапии ангины [12-14]. Хорошо известны побочные эффекты системной антибактериальной терапии в виде развития дисбиотических нарушений. Представляется весьма актуальным совершенствование комплексного лечения ангины с учетом назначения не только антибиотиков, но и включения в схему терапии современных пробиотичес-ких препаратов.
Целью настоящего исследования явилось изучение состояния микробиоты слизистых оболочек ротоглотки при ангине и коррекция дисбиотических нарушений с использованием оригинальных отечественных пробиотиков Полибактерина и Кипацида.
Полибактерин - биологически активная добавка (изготовитель ООО «Алфарм», Москва), в состав которой входит мультипробиотическая композиция из 7 производственных штаммов би-фидобактерий и лактобацилл в количестве не менее 108 КОЕ в 1 г (Bifidobacterium bifidum ЛВА-3, B. longum B379M, B. breve 79-119, B. adolescentis ГО-13, Lactobacillus acidophilus NK1, L. plantarum 8PA-3, L. fermentum 90-T-4) (Р.У. № 002071. Р.643.10.2000).
Кипацид - биологически активная добавка (изготовитель ЗАО «Иммуно-Гем», Москва), в состав которой входят ацидофильные лактобациллы антагонистически активных штаммов NK, К3Ш24, 100аш в количестве не менее 108 КОЕ в 1 г, а также лизоцим с активностью 1700 ед/г (Р.У. №001979.Р.643.08.2000, ТУ 9383-001-18756307-99).
Исследования проведены в инфекционном отделении детской городской клинической больницы Св. Владимира. Под наблюдением находились 90 больных ангиной детей в возрасте от 3 до 14 лет с преобладанием пациентов школьного возраста (старше 7 лет - 70%).
Больные поступали в стационар в среднем на 3,92±2,68 день от начала заболевания. На догоспитальном этапе каждый четвертый ребенок (24,4%) получал антибактериальные препараты: полусинтетические пенициллины или макролиды.
У 60% пациентов отмечалось отягощенное пре-морбидное состояние: хроническая патология ЛОР-
органов (38,9%), аллергические реакции в анамнезе (25,6%), хронический пиелонефрит (6,7%), 22,2% детей относились к группе часто болеющих.
В отделении совместно с ЛОР-врачами был установлен клинический диагноз: лакунарная ангина у 83 детей (92,2%), фолликулярная ангина у 7 пациентов (7,8%). Почти у 1/3 детей (36,7%) с момента их поступления в стационар одновременно выявлены множественные гнойно-воспалительные очаги в виде паратонзиллита (8,9%), паратон-зиллярного абсцесса (17,8%), стоматита (7,8%), отита (2,2%). Диагноз ангины ставили на основании характерной клинической картины, включавшей в себя лихорадку, интоксикацию, местный гнойно-воспалительный процесс в ротоглотке с поражением нёбных миндалин и увеличением регионарных лимфатических узлов.
В зависимости от вида проводимой терапии больные ангиной были распределены на 3 группы:
1-я (контрольная) состояла из 30 больных, получавших общепринятую в отделении терапию, включающую антибактериальные и симптоматические средства, в том числе жаропонижающие, антигистаминные;
2-я (основная) состояла из 30 пациентов, в которой детям до 7 лет наряду с общепринятой антибактериальной терапией (пенициллином или цефазоли-ном) в схему лечения был включен Полибактерин в течение 5 дней по 1 таблетке 3 раза в день, а старше 7 лет - по 2 таблетки 2 раза в день; препарат назначали с первого дня поступления в стационар;
3-я (основная) состояла из 30 детей, в которой кроме общепринятой антибактериальной терапии (пенициллином или цефазолином) пациенты получали Кипацид в течение 5 дней по следующей схеме: 1 таблетка 4 раза в день в течение первых 2 дней, а затем - по 1 таблетке 3 раза в день еще в течение 3 дней; препарат назначали с первого дня поступления в стационар.
Сравниваемые группы были сопоставимы по степени тяжести, возрасту, отягощенности пре-морбидного статуса, срокам госпитализации, назначению антибактериальной терапии (табл. 1, 2).
Исследование микробиоты ротоглотки у 58 больных детей проводили дважды в лаборатории ФГУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора: до назначения комплексной терапии (вкупе с пробиотика-ми) и через 6-7 дней после ее завершения.
Клинические проявления ангины характеризовались острым началом (100%) с повышения температуры тела (100%), интоксикации (92,2%), жалоб на боль в горле при глотании (86,7%), а также местного воспалительного процесса в ротоглотке: гиперемия слизистой оболочки (100%) и гипертрофии нёбных миндалин (100%). У всех детей имели место гнойные наложения на миндалинах (100%), определявшиеся как нагноившиеся фолликулы (7,8%) или гнойное содержимое в лакунах (92,2%) с различной степенью выраженности: от умеренных у 58 детей (64,4%) до массивных у 20 детей (22,2%) желто-серого цвета, рыхлых, легко снимавшихся и растиравшихся шпателем, без кро-
Таблица 1
Сравнительная характеристика больных ангиной, получавших и не получавших Полибактерин
Признаки Получавшие Полибактерин, п=30 Не получавшие Полибактерин, п=30 р
абс % абс %
Возраст, годы: 1-3 3-7 старше 7 2 6 22 6,7 20,0 73,3 3 4 23 10,0 13,3 76,7 >0,05 >0,05 >0,05
Отягощенный преморбидный фон 15 50,0 21 70,0 >0,05
Средняя степень тяжести ангины 30 100,0 30 100,0 >0,05
День болезни при поступлении в стационар 3,87±0,44 4,37±0,62 >0,05
Антибактериальная терапия в стационаре, в т.ч.: пенициллин цефазолин 30 16 14 100,0 53,3 46,7 30 18 12 100,0 60,0 40,0 >0,05 >0,05 >0,05
воточивости. Увеличенные подчелюстные лимфоузлы обнаружены у 98,9%, а сопровождавшиеся болезненностью у 42,2% детей. У детей с паратон-зиллитом, паратонзиллярным абсцессом был выявлен тризм жевательных мышц (18,9%) и отек нёбной дужки на стороне поражения (26,7%).
При изучении показателей микробиоценоза слизистых оболочек нёбных миндалин и задней стенки глотки до назначения препаратов были установлены изменения в составе облигатной, добавочной и транзиторной микрофлоры ротоглотки по сравнению с таковой у здоровых детей (нормативы здоровых детей определялись в той же лаборатории тем же исследователем). Было обнаружено умеренное снижение частоты высева а-гемолити-ческого стрептококка (39 из 48 детей - 81,2%) и существенно реже (в 2 раза) выделение Neisseria spp. (25 из 58 детей - 43,1%, р<0,05), очень редко определялись Lactobacillus (8 из 31 ребенка -25,8%, р<0,05), Bifidobacterium отсутствовали вообще. У 24% детей ассоциации облигатных микроорганизмов, обеспечивающих стабильность микробиоценоза ротоглотки, не были обнаружены. Neisseria spp. выявлялись только в ассоциации с а-гемолитическими стрептококками, в 4 случаях (6,9%) последние обнаруживались только в виде монокультуры. То есть наиболее стабильно персис-тирующими в ассоциации облигатных бактерий оказались а-гемолитические стрептококки.
Добавочная группа бактерий была представлена Staphylococcus spp. (18 детей - 32,1%), в том числе S. aureus (9 детей - 15,5%) и
Corynebacterium spp. (3 ребенка - 5,2%), со степенью обсеменения, превышавшей таковой уровень у здоровых детей (S. aureus - 5,43±0,53 против 2,1±0,21 lg КОЕ/мл, p<0,001).
Микрофлора транзиторной группы характеризовалась отчетливой активацией, обусловленной как существенным повышением частоты выделения (25,9%), так и массивностью обсеменения. Энтеробактерии обнаруживались у 5 детей (8,6%), S. fecalis у одного ребенка (1,7%) со степенью колонизации до 7 lg КОЕ/мл и грибы рода Candida -у 10 детей (17,2%) в высокой степени контаминации (до 6 lg КОЕ/мл).
Особенностью являлось обнаружение монокультур бактерий добавочной (5 детей - 8,6%) и транзиторной (2 детей - 3,4%) групп, а также их ассоциации (один ребенок - 1,7%). В целом добавочные и транзиторные микробы в монокультуре обнаружены у 8 детей (13,8%). Монокультура р-гемолитического стрептококка выделена у 3 детей (5,2%), госпитализированных в первые 3 дня болезни и не получавших антибактериальные препараты. Выделение монокультур микробов, не свойственных для данного биотопа, позволяет рассматривать их в качестве вероятного этиологического агента. Кроме того, у 6,9% пациентов посевы были отрицательными.
Раздельный анализ показателей микробиоты в зависимости от ряда параметров свидетельствовал о том, что хронический тонзиллит, сопутствующие множественные гнойно-воспалительные очаги и поздняя госпитализация способствовали
Таблица 2
Сравнительная характеристика больных ангиной, получавших и не получавших Кипацид
Признаки Получавшие Кипацид, n=30 Не получавшие Кипацид, n=30 р
абс % абс %
Возраст, годы: до 7 старше 7 8 22 26,7 73,3 7 23 23,3 76,7 >0,05 >0,05
Отягощенный преморбидный фон 20 66,7 21 70,0 >0,05
Средняя степень тяжести ангины 30 100,0 30 100,0 >0,05
День болезни при поступлении в стационар 3,63±0,38 4,37±0,62 >0,05
Антибактериальная терапия в стационаре, в т.ч.: пенициллин цефазолин 30 16 14 100,0 53,3 46,7 30 18 12 100,0 60,0 40,0 >0,05 >0,05 >0,05
Таблица 3
Клиническая эффективность применения Полибактерина в терапии больных ангиной
Показатели Получавшие Полибактерин n=30 Не получавшие Полибактерин n=30
кол-во детей продолжительность, дни кол-во детей продолжительность, дни
абс. % абс. %
Интоксикация 29 96,7 2,25±0,15*** 28 93,3 3,14±0,21
Лихорадка 30 100 1,83±0,18*** 30 100 3,53±0,26
Боль в горле 28 93,3 2,18±0,14* 25 83,3 2,72±0,18
Увеличение лимфоузлов 30 100 5,25±0,24*** 30 100 7,34±0,27
Гиперемия ротоглотки 30 100 6,17±0,21*** 30 100 8,1±0,22
Гипертрофия миндалин 30 100 6,46±0,35*** 30 100 8,07±0,31
Наложения на миндалинах 30 100 3,71±0,38* 30 100 4,93±0,0,29
* р<0,05; *** р<0,001.
большей глубине дисбиоза. Последнее нашло отражение в повышении удельного веса энтеробак-терий (15,0-18,8%) и грибов рода Candida (до 18,8-23,2%), значительно превышавших по частоте обнаружения и массивности обсеменения их уровень у здоровых детей. Микробиоту больных с множественными гнойными очагами дополнительно характеризовали высокая частота монокультур S. aureus (12,5%) или же отсутствие роста микробов (12,5%).
Таким образом, гнойно-воспалительный процесс при ангине сопровождается глубокими нарушениями колонизационной резистентности, что подтверждено наличием дисбиоза у 100% больных ангиной детей. Факторами риска развития дисбиоза и глубины его нарушений явилось наличие хронической патологии ЛОР-органов, множественных гнойно-воспалительных очагов, поздние сроки поступления и проведение антибактериальной терапии на догоспитальном этапе. Это служило основанием использовать пробиотические препараты для коррекции дисбиотических расстройств.
Включение в комплексную терапию больным ангиной нового отечественного пробиотика Поли-бактерина оказывало положительное влияние на динамику клинико-микробиологических показателей. В сравниваемых наблюдаемых группах больных к началу терапии отмечались равная частота встречаемости признаков интоксикации, повышения температуры тела, симптомов гнойно-воспалительного поражения ротоглотки (гиперемия слизистых оболочек, гипертрофия миндалин, гнойные наложения на нёбных миндалинах), уве-
личение и болезненность регионарных лимфатических узлов (табл. 3).
Таблица 4
Клиническая эффективность применения Кипацида в терапии больных ангиной
Показатели Получавшие Кипацид n=30 Не получавшие Кипацид n=30
кол-во детей продолжительность, дни кол-во детей продолжительность, дни
абс. % абс. %
Интоксикация 26 86,7 1,62±0,14*** 28 93,3 3,14±0,21
Лихорадка 30 100 2,07±0,38** 30 100 3,53±0,26
Боль в горле 25 83,3 2,24±0,18 25 83,3 2,72±0,18
Увеличение лимфоузлов 30 100 5,38±0,27*** 30 100 7,34±0,27
Гиперемия ротоглотки 30 100 6,33±0,24*** 30 100 8,1±0,22
Гипертрофия миндалин 30 100 6,8±0,35** 30 100 8,07±0,31
Наложения на миндалинах 30 100 3,10±0,21*** 30 100 4,93±0,0,29
** р<0,01; *** р<0,001.
Анализ сопоставляемых данных показал, что у больных, получавших Полибактерин, по сравнению с контрольной группой, достоверно снижались сроки продолжительности периода лихорадочной реакции (1,83±0,18 против 3,53±0,26 дней, р<0,001), интоксикации (2,25±0,15 против 3,14±0,21 дней, р<0,001), раньше исчезали гиперемия слизистой оболочки (6,17±0,21 против 8,1±0,22 дней, р<0,001), гипертрофия нёбных миндалин (6,46±0,35 против 8,07±0,31 дней, р<0,001), налеты с нёбных миндалин (3,71±0,38 против 4,93±0,0,29 дней, р<0,05), сокращались размеры лимфоузлов шейной группы (5,25±0,24 против 7,34±0,27 дней, р<0,001) (табл. 3).
При изучении микробиоты отмечено положительное влияние Полибактерина на ее количественный и качественный состав: увеличилась частота обнаружения Neisseria в 2,6 раза (от 21,4% до 55,6%), исчезли микроорганизмы добавочной и транзитор-ной групп (S. aureus, грибы рода Candida и энтеро-бактерии). Отсутствовали ранее выделяемые в монокультуре а- и ß-гемолитические стрептококки, S. fecalis, Corynebacterium, S. aureus (см. рисунок).
При катамнестическом наблюдении 20 детей в течение 1 месяца после лечения Полибактерином период реконвалесценции протекал гладко, без осложнений, повторных случаев ангины не возникало.
Сравнительный анализ продолжительности клинических симптомов ангины у больных в рандомизированных группах, получавших и не получавших Кипацид, показал, что применение препарата способствовало достоверному сокращению сроков продолжительности интоксикации (1,62±0,14 против 3,14±0,21 дней, р<0,001), ли-
хорадки (2,07±0,38 против 3,53±0,26 дней, р<0,01), признаков воспалительного процесса в ротоглотке: гиперемии слизистых оболочек (6,33±0,24 против 8,1±0,22 дней, р<0,001), гипертрофии нёбных миндалин (6,8±0,356,9±0,37 против 8,07±0,31 дней, р<0,01) и налетов на них (3,10±0,21 против 4,93±0,0,29 дней, р<0,01). Быстрее сокращались размеры лимфоузлов шейной группы (5,38±0,27 против 7,34±0,27 дней, р<0,001) (табл. 4).
На фоне лечения Кипацидом увеличилась частота обнаружения Neisseria в 1,15 раза (от 45,5% до 52,4%), достоверно чаще регистрировались Lactobacillus (от 27,3% до 57,1%, р<0,05). Из представителей добавочной микрофлоры в 2,4 раза сократилось выделение S. aureus (от 22,7% до 9,5%). Реже встречались транзиторные микроорганизмы - в 1,7 раза уменьшилась частота обнаружения грибов рода Candida (от 31,8% до 19%) и в 1,3 раза - энтеробактерий (от 18,2% до 14,3%). Не обнаруживались и ранее встречавшиеся монокультуры микроорганизмов (13,6% и 0) (см. рисунок).
Применяемые в комплексном лечении ангины у детей оригинальные отечественные пробиоти-ческие препараты Полибактерин и Кипацид хорошо переносились больными, ни в одном случае их использования не было отмечено аллергических или других отрицательных побочных реакций.
Таким образом, в составе детей, больных ангиной, чаще наблюдались школьники, имеющие в 60% отягощенное преморбидное состояние, в том числе наличие в анамнезе хронического тонзиллита (38,9%), и одновременно сопутствующие гнойно-воспалительные очаги инфекции (36,7%).
ЛИТЕРАТУРА
3 г
Рисунок. Динамика микробиоты ротоглотки у больных ангиной при лечении Полибактерином (А) и Кипацидом (Б). Окружность, принятая за 1, - первичные показатели до лечения, ломаная линия - показатели микрофлоры после лечения; а - Candida, б - энтеробактерии, в -монокультуры, г - стрептококк, д - нейссерии, е -монострептококк, ж - стафилококк; у больных, получавших Полибактерин, определение лактобацилл не проводилось.
Микробиота слизистых оболочек ротоглотки у всех пациентов, больных ангиной, характеризовалась дисбиотическими нарушениями в виде снижения микробной массы облигатных микроорганизмов - Neisseria, Lactobacillus, реже стрептококков, роста добавочных (стафилококки) и транзиторных микроорганизмов (энтеробактерии и грибы рода Сandida). Выделение монокультур микробов, не свойственных данному биотопу (13,8%), а также изменение видового состава стрептококков с появлением р-гемоли-тического стрептококка (5,2%), позволяет рассмат-
ривать их в качестве вероятных этиологических источников гнойного поражения миндалин при ангине. Наиболее выраженные дисбиотические нарушения обнаружены у контингента больных: а) имевших в анамнезе хронический тонзиллит; б) имевших сопутствующие множественные гнойно-воспалительные очаги инфекции; в) поступавших в поздние сроки болезни и получавших антибактериальную терапию на догоспитальном этапе.
Выявленные дисбиотические расстройства в ротоглотке служили обоснованием к включению в комплексную терапию корригирующих пробиоти-ческих препаратов.
Применение оригинальных отечественных про-биотиков Полибактерина или Кипацида повышало результативность терапии, способствовало сокращению сроков продолжительности клинических проявлений и улучшению показателей микробио-ты слизистой оболочки, обусловленных ростом массы постоянных микроорганизмов и снижением содержания условно-патогенных бактерий. С нашей точки зрения, нормализация показателей микробиоты происходила за счет восстановления частоты встречаемости микробной массы из представителей облигатной группы и их ассоциаций -стрептококков, нейссерий, лактобактерий и снижения количества до полного исчезновения добавочных и транзиторных микроорганизмов. Полученные позитивные клинические и микробиологические данные позволяют рекомендовать включение пробиотических препаратов Полибактерина и Кипацида в комплексную терапию детей, больных ангиной.
б
1. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром. М., 2007: 300.
2. Hunter Y., Madden Y. A review of the role of the gut microflora in irritable bowel syndrome and the effects of probi-otics. Br. J. Nutr. 2002 (suppl 1): 67-72.
3. Koll-Klais P., Mandar R., Leibur E. et al. Oral lactobacil-li in chronic periodontitis and periodontal health: species composition and antimicrobial activity. J. Oral Microbiol. Immunol. 2005; 20 (6): 354-361.
4. Феклисова Л.В. и др. Новые подходы к использованию пробиотиков в комплексном лечении ОРВИ у детей. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001; 5: 31-34.
5. Шевелева СА Медико-биологические требования к пробиотическим продуктам и биологически активным добавкам к пище. Инфекционные болезни, 2004; 2 (3): 86-90.
6. Isolauri E., Kirjavainen P.,Salminen S. Probiotics: a role in the treatment of intestinal infection and inflammation. Gut. 2002; 50 (suppl. 3): 54-59.
7. Богомильский М.Р., Чистякова В.Р. Детская оторино-
ларингология. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001: 432.
8. Гаращенко Т.И. Тонзиллярная проблема в педиатрии. Рос. ринология. 1999; 1: 31-35.
9. Руководство по оториноларингологии. Под ред. И.Б. Солдатова. М.: Медицина, 1994: 608.
10. Цветков ЭЛ. Аденотонзиллиты и их осложнения у детей. СПб.: ЭЛБИ СПб., 2003: 124.
11. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа. Союз педиатров России. Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. М., 2002: 26-27.
12. Самсыгина ГЛ. Инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста. М.: Миклош, 2006: 279.
13. Paulo M.C. Pitrez, Jose L.B. Pitrez. Acute upper respiratory tract infections - outpatient diagnosis and treatment. J. de Pediatria. 2003; 79, S^pl. 1: 77-86.
14. Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Bisno AL. et al. Clin. Infect. Dis. 2002; 35: 113-125.
