CC BY
9
обмена веществ, наблюдавшегося нами при действии неблагоприятных факторов, в коферменты превращается меньшее количество этих витаминов, что, несомненно, ведет к повышению потребности в них. Не исключено, что здесь играют роль снижение интенсивности обмена витаминов, уменьшение степени их участия в синтезе ферментов и усиливающийся распад до неактивных продуктов.
Таким образом, становится понятным, почему различные по своей природе и характеру воздействия на организм факторы вызывают однотипную реакцию в обмене витаминов. Естественно, что длительный путь биохимических превращений, приводящий в конечном итоге к развитию витаминной недостаточности, будет зависеть от природы фактора, но конечный результат будет одним и тем же, так как он служит неспецифическим проявлением специфических или неспецифических реакций организма на внешние воздействия.
ЛИТЕРАТУРА
Ефремов В. В. Вестн. АМН СССР, 1964, № 5, с. 31. — М е л ь к у м о в а А. С., Пушкина Н. Н. Гиг. труда, 1966, № 1, с. 21. —Цейтина А. Я., Лапина С. А. Вопр. пит., 1963, № 1, с. 78.
Поступила I5/XI 1966 г.
THE MECHANISM OF VITAMIN METABOLISM DISTURBANCES IN THE ACTION OF VARIOUS ENVIRONMENTAL FACTORS
N. N. Pushkina
Experimental findings obtained show that in the action of various environmental factors there could be a fall im the provision of the body with vitamins С, B, B2, and PP. The author believes the vitamin metabolism disturbances to be brought about by shifts in the system of enzymes, responsible for the catalysis of oxidation-reduction reactions, and for the formation of vitamin metabolism products, that have no vitamin activity.
УДК 615.731.7-099-085.777.25
О ЗАЩИТНОМ ДЕЙСТВИИ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИХ КОМПЛЕКСОНОВ ПРИ ИНТОКСИКАЦИИ РАСТВОРИМЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ БЕРИЛЛИЯ
Канд. мед. наук О. Г. Лрхипова, проф. П. П. Движков , канд. мед. наук Т. А. Кочеткова, Иванова А. С.
Институт гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР, Москва
В статье приведены результаты экспериментальных исследований защитного действия ряда веществ при острой бериллиевой интоксикации. Показано, что таким действием обладает аминоалкил-полифосфиновая кислота.
П. П. Движков
Несмотря на многочисленные работы по изысканию средств патогенетической терапии бериллиоза, вопрос этот до сих пор остается нерешенным. О. Г. Архипова с соавторами сообщали, что аминоалкилфосфи-новые кислоты образуют с бериллием стойкий растворимый неионизиро-ванный комплекс, ускоряют выведение бериллия из организма. Амино-алкилполифосфиновые кислоты малотоксичны; в принятых дозах они не вызывают изменений у экспериментальных животных и быстро выводятся из организма. Мы ставили перед собой цель исследовать, в какой мере аминоалкилфосфиновые кислоты влияют на исход интоксикации
хлористым и сернокислым бериллием и на морфологические изменения, вызываемые введением бериллия в организм экспериментальных животных. Работа проведена на белых мышах весом 20±2 г и белых крысах весом 170±15 г. Нами изучалось действие динатриевых солей этиленди-аминобисизопропилфосфиновой (фосфицин,-1) и оксадиэтиленаминоизо-пропилфосфиновой кислот (II), диэтилентриаминбисизопропилфосфино-вой кислоты (III), их серусодержащего аналога (IV) и кальций-натриевой соли диэтилентриаминопентаметилфосфиновой кислоты (ДТПФ, V) при острой интоксикации растворимыми солями бериллия. Кроме того, в сравнительном плане определяли действие аммониевой соли аурин-трикарбоновой кислоты (АТК) и натриевых солей лимонной и салициловой кислот, которые ранее с той же целью исследовали Schubert с соавторами. Острую интоксикацию у животных мы вызывали внутрибрюшин-ным введением растворов хлористого бериллия крысам в дозе 4 мг/кг и мышам в дозе 36 мг/кг, а также сернокислого бериллия в дозе 100 мг/кг. Контролем служили животные, которым вводили соединения бериллия без препаратов.
В опытах с растворимыми соединениями бериллия было отмечено, что внутрибрюшинное введение аминоалкилполифосфиновых кислот защищает животных от гибели, вызываемой абсолютно смертельными дозами ВеСЬ и BeS04 (см. таблицу). Наиболее эффективным препаратом является диэтилентриаминпентаметилфосфиновая кислота (натриевая и кальций-натриевая ее соли). Введение ее в дозе 150 мг/кг защищает крыс от гибели, тогда как динатриевая соль этилендиаминобисизопро-пилфосфиновой кислоты оказывает аналогичное действие лишь в дозе 500 мг/кг. Среди производных изопропилфосфиновой кислоты, содержащих в углеродной цепи гетероатомы О, N и S, наиболее эффективной оказалась диэтилентриаминбисизопропилфосфиновая кислота.
Влияние комплексообразующих соединений на исход интоксикации растворимыми
соединениями бериллия
Препарат и Вид и количество % смерт- Препарат и Вид и количество % смерт-
доза (в мг/кг) животных в опыте ности доза (в мг/кг) животных в опыте ности
ВеСЬ—4 мг/кг ВеС12—36 мг/кг
_ Крысы, 50 100 — Мыши, 30 100
1—500 » 30 10 1—2500 » 20
11—500 > 10 10 80 1
III—500 » 10 0 II—2500 » 20 20
III—250 » 10 10 АТК—200 » 20 100 2
IV—500 » 10 80 АТК—500 > 20 100 2
V—500 Крысы 30 0 BeS04—100 мг/кг
V—150 » 20 5 — Крысы, 30 100
Цитрат Na— » 20 100 V—500 > 20 0
250 V—150 » 20 к
Салицилат » 10 100 2 Салицилат » 15 100 2
Na—600 Na—400
АТК—150 » 10 100 2 АТК—150 > 10 100 2
1 Отмечено значительное удлинение сроков гибели животных.
2 Все животные погибли в течение 2 суток.
Из таблицы также видно, что цитрат натрия, салициловокислый натрий и аммониевая соль ауринтрикарбоновой кислоты при описанных экспериментальных условиях защитными свойствами не обладают, а внутрибрюшинное введение салицилата натрия ускоряет наступление гибели животных.
Абсолютно смертельная доза хлористого бериллия для мышей оказалась значительно выше, чем для крыс. В связи с этим для обезврежи-
вания бериллия у мышей требуется большее количество защитных препаратов. Так, фосфицин(1) и оксаэтиленаминоизопропилфосфиновая кислота (II) при интоксикации хлористым бериллием у мышей имели менее выраженное защитное действие даже в больших дозах (2,5 г/кг). Аммониевая соль ауринтрикарбоновой кислоты при введении мышам названных доз ВеСЬ ускоряла их гибель. Возможно, что различный эффект обезвреживающего действия соединений при интоксикации бериллием у мышей и крыс зависит от того, что у первых процесс резорбции бериллия, как и все обменные процессы, происходит значительно интенсивнее, чем у вторых. Аналогичные результаты получены при введении сернокислого бериллия, токсическое действие которого на крыс полностью снималось введением ДТПФ в дозе 500 мг/кг. Более низкие дозы ДТПФ (150 мг/кг) также оказывали выраженный защитный эффект.
Патологоанатомическое исследование внутренних органов белых крыс, погибших через 3 суток после введения в брюшную полость хло-
Рис. 1. Печень крысы, погибшей после внутрибрюшин-ного введения хлорида бериллия. Деструкция и полиморфизм клеток печени и ретикуло-эндотелия.
Окрашивание гематоксилин-эозииом, ув. 400 X.
ристого бериллия в дозе 4 мг/кг, выявило расстройства кровообращения с кровоизлияниями во внутренних органах и брыжеечных лимфатических узлах, обеднение лимфоидной тканью последних и селезенки, очаговые некрозы и жировую дистрофию печени (рис. 1) и очаговый некротический нефроз (рис. 2). В коре больших полушарий головного мозга обнаружены обеднение тигроидной субстанцией нервных клеток и вакуолизация протоплазмы. Отмечено значительное увеличение клеток миелоид-ного ряда в костном мозгу бедра. У животных, выживших после введения хлористого бериллия и ДТПФ (V) и забитых через 12 дней, отсутствовали выраженные патологические изменения во внутренних органах. У отдельных животных в печени и брыжеечных лимфатических узлах наблюдались очаговые скопления клеток пролиферирующего ретикуло-эн-дотелия, а в селезенке — небольшое увеличение количества плазматических клеток.
Таким образом, введение крысам в брюшную полость раствора ДТПФ с полученным уже ими хлористым бериллием не только предотвращает гибель их от интоксикации хлористым бериллием, но и ведет к резкому ослаблению описанных выше патологических изменений во внутренних органах, что и обусловливает выживаемость животных.
У крыс, забитых через 12 дней после одновременного введения в брюшную полость приготовленной in vitro смеси ДТПФ и хлористого бериллия, изменения во внутренних органах оказались еще менее выраженными, чем у животных предыдущей группы. В печени реакция клеток ретикуло-эндотелия была слабо выражена, в межуточной ткани встречались немногочисленные круглоклеточные инфильтраты. В селезнке несколько возросло количество эозинофильных полинуклеаров.
Изучение морфологических изменений во внутренних органах крыс, получивших аналогичным образом хлористый бериллий и другие препараты аминоалкилполифосфиновых кислот, указывало на то, что и другие соединения этого ряда защищают животных от действия бериллия. Так, после введения динатриевой соли диэтилентриаминбисизопропилфосфи-новой кислоты на фоне интоксикации ВеС12 у них не обнаружены патологические изменения во внутренних органах (рис. 3). В печени и селезенке
Рис. 2. Почка крысы, погибшей после внутрибрюшинно-го введения хлорида бериллия. Некротический нефроз.
Окрашивание гематоксилин-эозином, ув. 100 X.
наблюдалась небольшая реакция со стороны ретикуло-эндотелия в виде его набухания и слабо выраженной мелкоочаговой пролиферации. Препарат, содержащий в углеродной цепи гетероатом кислорода (II), также оказывал действие, аналогичное диэтилентриаминбисизопропилфосфи-новой кислоте (III).
Несколько слабее было выражено защитное действие фосфицина (I); при введении его после ВеСЬ не установлено тяжелых изменений, вызываемых бериллием; лишь в печени отмечалась диффузная и значительная реакция со стороны ретикуло-ендотелиальных элементов — появление очажков с набуханием клеток, а местами мелкоузелковая пролиферация их, образование многочисленных инфильтратов в межуточной ткани печени, а также в почках. Аналогичный защитный эффект действия препаратов обнаружен и при введении сернокислого бериллия.
Рассматривая морфологические изменения в динамике, через различные сроки мы нашли, что в течение 2 месяцев после однократного введения солей бериллия и фосфорорганических комплексонов изменения качественно оставались прежними и не нарастали. У животных всех групп в печени обнаружена лишь реакция ретикуло-эндотелия, более выраженная после лечения бериллиевой интоксикации с помощью ДТПФ и менее выраженная после введения производных бисизопропилфосфино-вой кислоты; в селезенке — гиперплазия ретикуло-эндотелия синусов,
а при лечении ДТПФ некоторое увеличение числа эозинофилов. Гибель белых мышей наступала через 2 суток после начала интоксикации, приводившей к резкому расстройству кровообращения с кровоизлияниями во внутренних органах и дистрофическими изменениями в них. У мышей, забитых через 8 дней после введения хлористого бериллия и фосфицина, найдены умеренно выраженное полнокровие внутренних органов, умеренный периваскулярный, перицеллюлярный отек головного мозга, небольшой очаговый отек в легких, очень слабо выраженная белковая и жировая дистрофия клеток печени и почек; у отдельных животных в почках наблюдались размножение ядер эндотелия капилляров клубочков, единичные мелкие круглоклеточные инфильтраты. Для дифференцирования причин морфологических изменений нами проведены патологоана-томические исследования внутренних органов крыс после внутрибрюшин-
Рис. 3. Почка крысы, отравленной хлоридом бериллия с введением препарата динатриевой соли диэтилентриа-минбисизопропилфосфиновой кислоты (II). Ткань почки без .изменений.
Окрашивание гематоксилин-эозином, ув. 400 X.
ного введения им препаратов аминоалкилполифосфиновых кислот. Однократное внутрибрюшинное введение натриевых солей производных бисизопропилфосфиновой кислоты в дозе 1 г/кг не вызывало патологических изменений во внутренних органах крыс. Введение CaNa3 ДТПФ и Na5 ДТПФ повлекло за со>бой появление .в печени субмилиарных узелков из гистиоцитарных и круглых клеток, т. е. умеренно выраженную распространенную реакцию ретикуло-эндотелия; в селезенке определена гиперплазия фолликулов. Десятикратное введение препарата CaNa3 ДТПФ в течение месяца не усиливало данную реакцию. И в этих опытах у животных не отмечено изменений паренхимы печени, лишь кое-где выявлены небольшие круглоклеточные инфильтраты по ходу сосудов и обнаружена умеренная реакция ретикуло-эндотелия; в селезенке имелась гиперплазия фолликулов; в остальных органах изменений не оказалось.
Таким образом, однократное и повторное введение препаратов аминоалкилполифосфиновых кислот не вызывает выраженных патологических изменений во внутренних органах экспериментальных животных. У белых крыс, погибших через 2 суток после введения в брюшную полость сернокислого бериллия и ауринтрикарбоновой кислоты, зарегистрированы тяжелые токсические проявления действия бериллия: помимо расстройства кровообращения, в печени — некротический гнойный пери-
висцерит; в селезенке — некробиотнческие и некротические изменения, резкое набухание и гомогенизация стенок артерий. Внутрибрюшинное введение салицилата натрия также не предотвращало развития патологических изменений во внутренних органах, вызываемых введением смертельных доз бериллия.
По данным Schubert и Rosenthal, аммониевая соль ауринтрикарбоно-вой кислоты, как и салициловокислый натрий, обладает защитными свойствами при интоксикации сульфатом бериллия. То, что мы получили иные результаты, объясняется, по-видимому, различными дозами сульфата бериллия, которые вызывали гибель животных, применяемыми нами и названными авторами; наши дозы были значительно выше. Для их обезвреживания требовались большие дозы салицилата и ауринтрикарбоновой кислоты, которые сами по себе токсичны. Дозы ауринтрикарбоновой кислоты и салицилата, использованные в опытах названных выше авторов, не смогли оказать обезвреживающего действия при повышенных (по сравнению с ними) дозах BeS04 и ВеС12.
Анализируя полученные данные, можно заключить, что исследованные нами аминоалкилполифосфиновые кислоты служат эффективными защитными препаратами при остром отравлении животных растворимыми солями бериллия. Эти препараты предохраняют животных от гибели при введении абсолютно смертельных доз хлористого и сернокислого бериллия. Защитные свойства препаратов весьма устойчивы, так как даже через 2 месяца во внутренних органах животных не отмечено выраженных дистрофических изменений и сосудистых расстройств.
Выводы
1. Аминоалкилполифосфиновые кислоты предохраняют животных от гибели при действии на них абсолютно смертельных доз бериллия.
2. У животных, которым после парентерального введения солей бериллия применяли аминоалкилполифосфиновые кислоты, не развивались характерные для интоксикации солями бериллия дистрофические и некробиотнческие изменения во внутренних органах.
ЛИТЕРАТУРА
Архипова О. Г., Кочеткова Т. А., Медведь Т. Я. и др. Докл. АН СССР, 1964, т. 158, №5, с. 1231. — S с h u Ь е г t J., White M., Lindenbaum A., J. biol. Chem., 1952, v. 196, p. 279. — S с h и b e r t J., Rosenthal M., Arch, industr. Hlth., 1959, v. 19, p. 169.
Поступила 14/XII 1966 r.
PROTECTIVE ACTION OF PHOSPHORORGANIC COMPLEXES IN INTOXICATION WITH SOLUBLE BERILLIUM COMPOUNDS
О. G. Arkhipova, P. P. Dvizhkov. T. A. Kochetkova
The authors studied the effect of certain substances during acute intoxication of animals with soluble berillium salts. The finding was that introduction of aminoalkyl-polyphosphonic acids protected albino rats and mice from death, caused by absolute lethal doses of BeCl2 and BeS04. Animals, receiving aminoalkylpolyphosphonic acid after parenteral introduction of berillium salts, presented no distrophic and necrobiotic changes of internal organs that are specific to the intoxication with berillium salts.
