CC BY
8
Domoukos M. D„ Ibid., 1959, v. 80, p. 672, — Feldman M. H„ Reba R. C. et al„ J., Nuclear. Med., 1965, 6, 5, 344—345. — Fergusson A. G., Dewar W. A. etal.. Arch. Derm., 1960, v. 81, p. 931. —Gu inn V. P., Nucleonics, 1964, v. 22, p. 70.-Ш1-inn V. P., Residue Review, 1965, № 5, 148—174. — H e a 1 g W. В., Bate J. C-, Analy-tica chim. Acta, 1965, v. 33, p. 433. — Intern. J. appl. Radiat. Isotopes, 1964, v. Ш, p. 461.— Kellers on С., С о mar D„ Le Poec C., J. Lab. clin. Med., 1965, y. p. 168. — Kennedy H., В e t b a r d W. F. et al., J. thorac. cardiovasc. Surg., 1962, v. 44, № 5. — Kinsey В., Bartholomew G., Phys. Rev., 1954, v. 93, p. 1260.-Leni-han G. M. A., Nucleonies, 1965, v. 23, p. 50. — L i m a F., Ibid., № 2212. — Nagao Jkeda et al., Radio Isotopes (Tokyo), 1965, v. 14, p. 357. — N e w t о n D„ Run do J., Ibid., v. 54, p. 803,—Nixon S., Smith H„ J. dent. Res., 1960, v. 39, p. 514. — Nucl. Sci. Abstr., 1964, v. 18, № 43790. — Nucl. Sci. Abstr., 1965, v. 19, № 2263—2265. — Nucl. Sci. Abstr., 1965, v. 19, № 7, № 10983, —Nucl. Sci. Abstr., 1965, v. 19, № 22137. — Radio-chim. Acta (Canada), 1964, v. 3, p. 204. — R а к о v i б M., Chem. Listy, 1964, v. 58, c. 1141, —Sainenji E. et al., Nucl. Sci. Abst., 1965, v. 19, № 7318. — S a m s a h I K., В rune D., Wester P. O., Int. J. appl. Radiat. Isotopes, 1965, v. 16, p. 273. — Soere-mark R„ Ibid., № 26277. — S о n a n g e n C. et al., Ibid., № 24400. — S p e n с e r R., Richard P., Arch, industr. Health, 1959, v. 20, p. 194. — T а к e r m a n n M. et al., Ibid., № 4081. —Wain erdi R. E„ Nucleonics, 1964, v. 22, p! 57.— Wester P. O., Scand. J. clin. Lab. Invest., 1965, v. 17, p. 357.
Поступила 27/IX 1У66 r.
УДК 616.43-02:615.777/779-099
О ВОЗДЕЙСТВИИ НЕКОТОРЫХ ПЕСТИЦИДОВ НА ЭНДОКРИННУЮ СИСТЕМУ
А. И. Штенберг, М. Н. Рыбакова
Лаборатория токсикологии ядохимикатов Института питания АМН СССР, Москва
Пестициды, попадая в продукты питания, могут при поступлении их в организм воздействовать на него. Изучение изменений в организме в ответ на введение химических веществ (особенно при длительном применении) имеет первостепенное гигиеническое значение.
Известно, что под влиянием большинства факторов внешней среды происходят адаптационные сдвиги в различных системах организма, особенно в нейро-зндокринной. Эндокринная система представляет собой сложное звено общей системы регуляции процессов жизнедеятельности. В ряде исследований, проведенных в последнее время, показано участие гипофиз-надпочечниковой системы в формирование компенсаторных реакций на различные факторы.
Гипофиз занимает центральное положение в эндокринной системе. Связанный с гипоталамусом в единую функциональную систему, он продуцирует серию кринотропных гормонов, стимулирующих функцию некоторых периферических инкреторных органов. Твердо установлено влияние гипоталамуса на функцию передней доли гипофиза. Признается существование нейросекреторных гипоталамо-гипофизарных связей не только с задней, но и с передней долей гипофиза (М. С. Кахана и А. М. Кахана; И. А. Эскин; йиШеггип).
Известно также, что нарушение взаимозависимости между адре-наловой системой и гипофизом служит непосредственной причиной нарушений функции центральной нервной системы (ОррепЬе1тег и соавторы).
Регулирующее влияние коры головного мозга на деятельность желез внутренней секреции особенно детально исследовано (С. Г. Генес; Н. В. Михайлова; С. П. Николайчук; Н. А. Юдаев; Е1с1и50п и соавторы, и др.). Следствием функционального нарушения центральной нервной системы являются изменения в деятельности желез внутренней секреции (В. Ф. Майорова; Агуау и соавторы; БшеПк и соавторы).
б Гигиена и санитария № I
81
При рассмотрении вопроса о функциональном состоянии одной из желез внутренней секреции следует исходить из того, что она является звеном единой эндокринной системы; изменения в ней ведут к изменениям общего характера в системе и организме в целом. Определенные звенья эндокринной системы обладают специфической чувствительностью к повреждающему действию определенных факторов внешней среды и, в частности, химических веществ.
Наибольшее значение имеет длительное воздействие малых количеств различных химических веществ, попадающих в организм из внешней среды. Одним из проявлений этого могут быть изменения в эндокринной системе. Однако исследования в этой области крайне малочисленны. Основная часть из них осуществлена с использованием раздражителей большой силы при малой продолжительности воздействия. Работ, которые были бы специально посвящены влиянию пестицидов на железы внутренней секреции, немного. В них отмечаются изменения эндокринной системы преимущественно на фоне общей токсичности изучавшихся препаратов, главным образом в острых и подострых опытах.
В связи с очевидной специфичностью общетоксического действия отдельных групп пестицидов можно рассмотреть их влияние и на железы внутренней секреции. Некоторые авторы указывают, что под воздействием, например, ДДТ [1,1,1-трихлор-2,2-бис-(пара-хлорфенил)-этан] обнаруживаются как функциональные (Cobey и соавторы; D'Arcy), так и морфологические изменения в надпочечниках (Е. И. Маковская и С. Г. Серебряная).
В опытах на собаках, которым скармливали в течение 2—6 дней ДДТ в дозах 5—100 мг/кг, Vilar и Tullner обнаружили очаговую атрофию коры надпочечников и уменьшение в них содержания кортикостерои-дов при одновременном снижении выведения последних с мочой. Ввиду того что введение АКТГ не вызывало увеличения секреции кортикосте-роидов, авторы полагают, что ДДТ влияет непосредственно на кору надпочечников.
При изучении аналогов ДДТ в опытах на крысах, у которых 2 па-ра-хлоратома замещены на метильную, метокси- и питрогруппы, отмечены некрозы всех 3 зон коркового вещества надпочечников (клубочко-вой, пучковой, сетчатой) после введения метальных производных и отсутствие подобных изменений в надпочечниках под воздействием ме-токси- и нитропроизводных (Bleiberg и Larson). Это свидетельствует о том, что даже некоторые изменения в химической структуре соединения могут повести к существенным изменениям в эндокринных железах.
В других исследованиях при пероральном введении собакам 0,Р'—ДДО в количестве 100 мг/кг через 48 часов обнаружено снижение секреции 17-кетостероидов, хотя гистологических изменений в коре надпочечников при этом не было. С увеличением продолжительности скармливания 0,Р'—ДДО появились и гистологические изменения. Через 30 дней морфологическая и функциональная целостность коры надпочечников, а также уровень секреции стероидов восстанавливались до нормы. При продолжительном скармливании собакам О.Р1— ДДО в дозе 50 мг/кг в течение 3 месяцев выявлены необратимые морфологические изменения в коре надпочечников (Tullner). Механизм действия этого вещества на кору надпочечников пока неизвестен. Предполагается возможное блокирование действия ферментов гексоз и монофосфатов. По данным Cazorla и Moncloa, в экспериментах на собаках 0,Р'—ДДО вызывало снижение активности АКТГ и гидрогеназы глю-козо-б-фосфата.
Изучение инсектицидов диенового синтеза позволило Е. И. Спыну установить, что после однократного введения дилдрина в дозах 5— 20 мг/кг через 2—24 часа снижалось содержание аскорбиновой кисло-
ты в надпочечниках крыс; на 2-е сутки оно восстанавливалось до первоначального уровня при дозе препарата 10 мг/кг. Инъекция вещества в дозе 20 мг/кг обусловливала подобное восстановление только на 10-е сутки. По данным того же автора, ежедневное получение подпорого-вых доз дилдрина (0,5—2 мг/кг) вызывало эозинопеническую реакцию у подопытных животных пропорционально вводимым дозам. При введении дилдрина в дозах, не вызывающих видимых явлений интоксикации, автор наблюдал уменьшение содержания аскорбиновой кислоты в надпочечниках крыс. В хронических опытах на крысах при скармливании животным алдрина в течение 2 лет установлено, что концентрации препарата 12,5 и 25 мг на 1 кг пищи снижали воспроизводство потомства (Gaines).
Эндрин при концентрации 25 мг на 1 кг корма вызывал повышенную гибель самок крыс в хронических опытах в течение 2 лет. У погибших животных обнаружены диффузные дегенеративные изменения не только в печени и почках, но и в надпочечниках. В подострых опытах, продолжавшихся на крысах-отъемышах 45 дней, выявлено, что меток-сихлор [1,1,1-трихлор-2,2-бис-(пара-метоксифенил)-этан] в дозе 30 г на 1 кг диеты снизил вес яичек и активность сперматогенеза; первичные сперматоциты имели признаки некроза (Hodge). Несколько позднее Tullner отметил, что механизм подавления сперматогенеза метоксихло-ром, по-видимому, обусловлен отрицательным влиянием этого пестицида на выработку гонадотропинов передней долей гипофиза.
Аналогичные данные о действии на крыс-самцов хлорбензилата (этил-4,4'-дихлорбензилат) в хронических опытах получены при скармливании им в течение 2 лет препарата в концентрации 500 мг на 1 кг диеты. У этих животных гистологически найдена явная атрофия яичек (Horn и соавторы).
Дихлоральмочевина [1,3-ди-(2, 2, 2-трихлор-1-оксиэтил)-мочевина] в дозе 0,25 мг на 1 кг веса тела крыс способствовала увеличению весового коэффициента щитовидной железы на 26%. а в дозе 0,5 г/кг — на 77%; при этом в ней отчетливо были выражены морфологические изменения. Косвенным свидетельством угнетения функции щитовидной железы при длительном воздействии дихлоральмочевины явилось закономерное уменьшение суточного количества мочи (Г. В. Ломонова).
Стало быть, хлорорганические соединения оказывают определенное избирательное влияние на адреналовые железы. Поскольку адреналин является медиатором нервных импульсов, а ткань адреналовых желез имеет в основном липоидный характер, логично предположить, что хлорорганические соединения, обладая аффинитетом к липоидной ткани, возможно, влияют и на медиаторы нервных окончаний. Вероятно, это один из возможных путей воздействия хлорорганических соединений на центральную нервную систему. Известно, что при интоксикации организма указанными пестицидами возникает и синдром поражения центральной нервной системы. Во всяком случае все эти вопросы требуют более детального изучения.
Совершенно иное влияние оказывают фосфорорганические пестициды. Так, в опытах на половозрелых крысах-самцах и самках обнаружено, что тиофос в несколько раз менее токсичен для самцов, чем для самок. Установлено, что введение тестостерон-пропионата повышает сопротивляемость самок крыс, в том числе и овариоэктомированных, а также кастрированных самцов воздействию тиофоса. При этом инъекции эстро-на самцам способствовали снижению их выносливости к тиофосу (Swam и соавторы). Авторы приходят к выводу, что мужской половой гормон является решающим фактором, снижающим токсичность тиофоса для взрослых крыс-самцов. По-видимому, уровень андрогенов в крови имеет определенное значение для защиты организма от токсического действия этого препарата (Swam и соавторы).
г>*
83
Pañi установил, что кортизон благоприятно действует на организм при отравлении тиофосом. Механизм такого защитного действия неизвестен. Автор предполагает, что кортизон, влияя на холинергические рецепторы, блокирует ацетилхолин и подавляет действие тиофоса. И лишь большие концентрации этого инсектицида, как показали в своих исследованиях Barnes и Denz (в пределах 50 мг на 1 кг диеты), вызывали гибель крыс в хронических опытах. При гистологическом исследовании подопытных животных у них обнаружены изменения в поджелудочной железе и тимусе. Е. И. Спыну в экспериментальных исследованиях с однократной и многократной затравкой крыс в течение 30 дней пороговой дозой меркаптофоса (1 мг/кг) установила, что наряду со снижением активности холинэстеразы крови и мозга параллельно снижалось содержание аскорбиновой кислоты в надпочечниках. Таким образом можно предположить, что выраженное токсическое воздействие фосфорорганических пестицидов в относительно небольших количествах на эндокринную систему отсутствует. Этот вопрос, однако, требует дальнейшего выяснения.
При изучении карбаминовых соединений было установлено, что они оказывают токсическое влияние и на некоторые железы внутренней секреции. Так, в хроническом опыте с цирамом (диметилдитиокарбамат цинка) в течение 2 лет препарат в концентрации 25—250 и 2500 мг на 1 кг корма вызывал у части крыс-самцов атрофию яичек, а также некоторую гиперплазию щитовидной железы (Hodge и соавторы). Такие же явления наблюдались при воздействии фербама (диметилдитиокарбамат железа) в тех же дозах и на таких же животных в течение 2 лет (Hodge и соавторы). Применение цинеба (этилен-бис-дитиокарбамат цинка) в хроническом опыте в течение 2 лет при концентрациях препарата 500, 1000, 5000 и 10 000 мг на 1 кг диеты оказывало струмиген-ное действие (Smith и соавторы). При этом морфологические изменения в щитовидной железе отмечались уже через 30 дней от начала опыта. Доза препарата 500 мг на 1 кг корма приводила к гиперплазии щитовидной железы у 40% крыс, тогда как у собак доза 200 мг на 1 кг диеты, вводимая им в течение года, не вызывала никаких изменений. Картина показателей крови у крыс не менялась на протяжении всего опыта даже при концентрации препарата 10 г на 1 кг диеты.
По мнению авторов, струмигенное действие является единственным показателем токсичности цинеба (Smith и соавторы). Влияние на-бама (этилен 1-2 бис-дитиокарбамат натрия) на щитовидную железу крыс оказалось сходным с тиоурацилом. Так, в подострых опытах на крысах, продолжавшихся 9 дней, отмечено увеличение щитовидной железы и гиперплазия ее ткани при концентрациях набама, равных 1000— 1500 и 2000 мг на 1 кг диетического рациона подопытных животных (Seifter и соавторы).
Карбиминовые соединения, как известно, являются сравнительно малотоксичными пестицидами, тем не менее их влияние на эндокринную систему требует уделить особое внимание именно этой стороне их действия; возможно, что по ней следует прежде всего судить о степени i вредного влияния указанных пестицидов на животный организм.
При изучении токсичности гербицидов установлено, что некоторые из них оказывают определенное действие на железы внутренней секреции. Отмечено, что введение крысам производных 2,4-Д (2,4-дихлорфе-ноксиуксусная кислота) в нетоксических дозах в течение нескольких дней заметно увеличивало накопление в щитовидной железе радиоактивного йода без влияния на ее вес и состав фракций радиоактивного йода, связанного с белками. И лишь при несколько повышенной дозировке препарата (100 мг/кг) у подопытных крыс снижался вес щито- \ видной железы (Sos и Kertai). Вместе с тем показано, что 2,4-Д не
влияет на восприятие радиоактивного йода щитовидной железой крыс с удаленным у них гипофизом (Flörsheim и соавторы).
Изучение токсичности ТМТД (тетраметилтиурамдисульфид) на 3 поколениях крыс при содержании этого препарата в количестве 48 мг на 1 кг корма не выявило отрицательного влияния на воспроизводство потомства, в то же время доза 500 мг/кг вызывала гиперплазию щитовидной железы, а также кольцификацию мозжечка и гипоталамуса (Griepentrog, Idem). Установлено также, что ТМТД накапливается в ряде органов, в том числе и в коре надпочечников (Eldjarn). Вероятно, 2,4-Д и ТМТД оказывают специфическое повреждающее действие на щитовидную железу; в то же время их общетоксическое влияние невелико.
Таким образом, у разных групп пестицидов различный характер действия на эндокринную систему. Так, хлорорганические вещества, очевидно, преимущественно поражают гипофиз-адреналовую систему. Карбаминовые соединения, вероятно, обладают специфическим действием на половые железы, а также щитовидную железу. Гербициды в основном угнетают функцию щитовидной железы и т. д. Вместе с тем фосфорорганические соединения, по-видимому, не оказывают заметного влияния на эндокринную систему.
Наряду с этим научные данные, свидетельствующие о специфическом действии пестицидов на эндокринную систему, очень ограничены, а поэтому возможно, что специфическое действие пестицидов гораздо шире, чем это можно предположить сейчас.
Следует отметить, что показатели, характеризующие состояние эндокринной системы, пока ограниченно применяются при изучении токсичности пестицидов. Вместе с тем использование существующих эндокринологических методов, характеризующих функциональное состояние организма, позволило бы более детально изучить токсичность отдельных соединений или класса пестицидов. Так, для суждения о состоянии гипоталамо-гипофизарной системы у экспериментальных животных можно исследовать накопление нейросекрета в задней доле гипофиза. Для этой цели применяется окраска на нейросекрет нейрогипо-физа альдегид-фуксином по методу Гомори. Удачной является использование методики Гомори в модификации В. Ф. Майоровой. При изучении аденогипофиза целесообразно применение метода определения гонадотропной функции гипофиза суммарно для всех 3 его гонадотроп-ных гормонов (фолликулостимулирующий, лютеотропный и лактоген-ный). Это можно установить введением эмульсии, полученной из гипофизов подопытных животных, инфантильным мышам-реципиентам.. У последних изучают также степень возрастания относительного веса полового аппарата, например яичников матки (Я. М. Кабак).
Аденогипофиз может быть подвергнут микроскопическому изучению с окраской его по Мак Манусу и Хочкису.
О функциональном состоянии надпочечников косвенно судят по со-, держанию аскорбиновой кислоты в срезах или гомогенатах ткани надпочечника. Кроме того, можно исследовать состояние кетостероидов в крови и моче у экспериментальных животных. Определять нейтральные 17-кетостероиды в моче лучше всего по методу О. М. Уваровской. Из морфологических методов для оценки состояния коры надпочечников рекомендуется окраска липидов черным Суданом (Э. Пирс).
Изучать функцию половых желез у крыс-самцов можно, выявляя подвижность сперматозоидов по методу Егоровой (разработанному в Институте гигиены труда и профзаболеваний, 1966), определяя синтез нуклеиновых кислот, особенно РНК, и т. п. * Что же касается функционального состояния половой системы са-
мок подопытных животных, то оно определяется путем изучения эстраль-ного цикла методом вагинальных мазков (Я. М. Кабак).
Кроме того, существует еще ряд функциональных методов для исследования, в частности, функционального состояния щитовидной железы с .помощью радиоактивного йода (Л131), гормонов щитовидной железы в крови и т. д. До последнего времени эти методы не применялись комплексно в гигиенической практике для характеристики того или иного вещества. Можно полагать, что применение указанных методов поможет вооружить гигиенистов новыми данными, характеризующими начальные фазы интоксикации, особенно при длительном введении малых доз химических веществ с целью установления предельно допустимых количеств изучаемых веществ.
ЛИТЕРАТУРА
Генес С. Г. Нервная система и внутренняя секреция. М., 1955. — Кабак Я М. Практикум по эндокринологии. М., 1945, с. 84. — Кабак Я- М. Там же, с. 80. — Ка-х а н а М. С., К а х а н а А. М. Тезисы докл. Научной сессии Всесоюзн. ин-та экспериментальной эндокринологии, посвящ. 40-летию Великой Октябрьской революции по проблеме «гипофиз». М., 1957, с. 21. — Ломонова Г. В. В кн.: Гигиена и токсикология новых пестицидов и клиника отравлений. М., 1962, с. 326. — Майорова В. Ф. Арх. анат., гистол. и эмбриол., 1960, в. 8, с. 101. — Майорова В. Ф. Пробл. эндо-кринол., 1962, № 5, с. 21. — Маковская Е. И., Серебряная С. Г. Ф1зюл. ж.,
1961, № 2, с. 251. — Михайлова Н. В. Тезисы докл. Объединенной сессии Всесоюзн. ин-та экспериментальной эндокринологии. М., 1954, с. 68. — Николаич у к С. П. Влияние симпатической нервной системы и эндокринных желез на гормонообразование в гипофизе. Дисс. канд. Харьков, 1947. — Николаич у к С. П. Тезисы докл. Объединенной сессии Всесоюзн. ин-та экспериментальной эндокринологии. М., 1954, с. 73.— П и р с Э. Гистохимия. М., 1956, с. 156. — С п ы н у Е. И. Гиг. и сан., 1959, № 11, с. 26. — Спыну Е. И. В кн.: Гигиена и токсикология новых пестицидов и клиника отравлений. М., 1962, с. 257.— У в а р о в с к а я О. М. Пробл. эндокринол., 1956, № 3, с. ПО.— Э с к и н И. А. Тезисы докл. Совещания по проблеме кортикальной регуляции желез внутренней секреции. Л., 1953, с. 78. — Юдаев Н. А. Вопр. мед. химии, 1960, в. 6, с. 559. — Arvay A., Kertesz L. et al., Acta endocr. (Kbh.), 1959, v. 30, p. 585,— Barnes J. M., Denz F. A., J. Hyg. (Lond.), 1961, v. 49, p. 430. —В 1 e i b e r g M. J.. Larson P. S., Ibid., 1957, v. 121, p. 421, —Cazorla A., Moncloa F„ Science, 1962, v. 136, p. 47, —С obey F. A., Faliaferro I., Haag H. В., Ibid., 1956, v. 123, p. 140. — D'Arcy P. F., J. Pharm. (Lond.), 1954, v. 6, p. 625. — E i d u s о n S., Brill N. Q„ Crump ton E., Arch. gen. Psychiat., 1961, v. 5, p. 227. — Eldjarn L„ Scand. J. clin. Lab. Invest., 1950, v. 2, p. 198. — Gaines Th. В., Toxicol, appl. Pharmacol., 1960, v. 2, p. 88. — Gomori G., Am. J. clin. Path., 1950, v. 20, p. 665. — Grie-pentrog F., Arch. Psychiat. Nervenkr., 1961, Bd 20, S. 412.— Idem, Beitr. path. Anat.,
1962, Bd 126, S. 243, —Guillemin R„ Diabetes, 1959, v. 8, p. 352. — H о d g e H. C., J. Pharmacol, exp. Ther., 1950, v. 99, p. 140, —Hodge H. C. et al., Ibid., 1956. v. 118, p. 174.— Horn H. J. et al., J. agric. Food Chem., 1955, v. 3, p. 752,— Hotch-kiss K. D„ Arch. Biochem., 1948, v. 16, p. 131, —M с M a n u s J. F„ Nature, 1946, v. 158, p. 202. — Oppenheimer J. H„ Fisher L. V., Jailer J. W., J. clin. Endocr., 1961, v. 21, p. 1023. — Pani A., Folia med. (Napoli), 1961, v. 44, p. 155. — Seifter J. et al., J. Pharmacol, exp. Ther., 1948, v. 92, p. 303. — S m e 1 i k P. G., Bourn an P. R. et al.. Acta endocr. (Kbh.), 1959, v. 31, p. 451. —Smith R. В., Finnegan J. K, Larson P. S. et al., J. Pharmacol, exp. Ther., 1953, v. 109, p. 159. — Sos J., Kertai P. Acta physiol. Acad. Sci. hung., 1958, т. 14, с. 367. — Swam H. E. Jr., Woodson G. S et al., Arch, industr. Hyg., 1958, v. 19, p. 190. — Tullner W. W„ Edgcomb J. H„ J. Pharmacol, exp. Ther., 1962, v. 138, p. 126. — Tullner W. W. В кн.: International Congress on Hormonal Steroids. Excerpta medica, 1962, N 51, p. 36. — Vilar O., Tullner W. W., Endocrinology, 1959, v. 65, p. 80. — F 1 о r s h e i m W. H. et al., Ibid., 1963. v. 72, p. 327.
Поступила 4/IV 1966 r.
