CC BY
33УДК 54-38 :615.916 - 615.099.092
Токсикологическая характеристика солей хлорной кислоты
Кушнева В.С., Селиванова Л.Н., Захарова З.М., Ласточкина Е.М., Власова Л.А.
Федеральное медико-биологическое агентство
Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна, г. Москва
Приводятся полученные в разные годы в Институте биофизики Минздрава СССР обобщенные экспериментальные данные по токсикокинетике, токсикометрии и токсикодинамике перхлоратов и по оценке их опасности при пероральном введении. Попадая в организм, перхлораты быстро всасываются в кровь, подвергаются гидролизу с освобождением стабильного аниона С104-. Равномерно распределяются и в течение двух суток выводятся с мочой. По абсолютной токсичности (ВЬ50) относятся к умеренно и малотоксичным веществам, по параметру «зона острого действия» - к веществам, обладающим малой опасностью развития летальных и острых форм отравления (3-4 классы). Клиническая картина интоксикаций определяется характерными для катионов этих солей местно-раздра-жающими, общетоксическими проявлениями и
однотипным специфическим антитиреоидным эффектом, являющимся патогенетическим признаком воздействия аниона С104-. Последний позволяет считать щитовидную железу органом-мишенью, а нарушение ее функции -лимитирующим показателем воздействия солей хлорной кислоты на организм. Длительные экспозиции перхлоратов приводят к выраженной функциональной кумулятивности с развитием гипертрофии щитовидной железы, зобогенного эффекта и других стохастических нейрогуморальных проявлений, что классифицирует их по «зоне биологического действия» как чрезвычайно и высокоопасные химические соединения (1-2 классы).
Ключевые слова: соли хлорной кислоты (перхлораты), токсичность, опасность, клиника интоксикаций, антитиреоидный эффект.
Введение. Соли хлорной кислоты (перхлораты, ПХ-ты) издавна применяются при изготовлении взрывчатых веществ и пиротехнических изделий. В настоящее время они находят применение в химической промышленности при изготовлении смазочных материалов, красок, эмалей, в качестве дубильных веществ в кожевенных производствах, в электротехнической промышленности. Особая роль принадлежит им в ракетно-космической отрасли, ибо эти соединения, обладающие высокими энергетическими и технологическими характеристиками, нашли широкое применение в качестве основного окислителя в составе различных рецептур смесевого твердого ракетного топлива.
До недавнего времени в литературе сведения о ПХ-тах как вредных промышленных веществах практически отсутствовали. Даже в основных справочных изданиях таких, как «Вредные химические вещества в промышленности» под редакцией Н.В. Лазарева (1977 г.), В.А. Фи-лова (1988) и других, соли хлорной кислоты не упоминались, а имевшиеся разрозненные сведения о биологической активности и воздействии на щитовидную железу [2, 17, 20, 22, 27] не позволяли делать однозначные выводы о степени их опасности для работающих и населения.
В то же время растущие масштабы применения солей хлорной кислоты в разных областях народного хозяйства и неизбежность контак-
тов с ними людей обуславливали актуальность решения проблем, связанных с оценкой возможного негативного влияния на животных и человека. В связи с этим еще в 60-е годы в Институте биофизики Минздрава СССР были начаты экспериментальные токсикологические исследования разных солей хлорной кислоты, перспективных для использования в оборонной промышленности, целью которых являлись научное обоснование санитарно-гигиенических регламентов содержания их в объектах окружающей среды и экспресс-оценка токсичности вновь синтезированных образцов соединений этого ряда. В эти годы в литературе появились публикации о результатах токсикологических исследований ПХ-тов на лабораторных животных [5, 6, 10, 11, 16].
Современные проблемы, связанные с вопросами охраны здоровья и окружающей среды от химических загрязнений, расширили рамки поставленных ранее задач и актуализировали их новые аспекты. Одним из важных среди этих аспектов оказалась проблема обеспечения химической безопасности персонала и населения, контактирующих с компонентами смесевого твердого ракетного топлива, при проведении промышленной утилизации вооружений в Российской Федерации [3, 12].
В рамках решения этих актуальных вопросов была поставлена задача по анализу и обоб-
щению имеющихся у нас материалов по оценке опасности ПХ-тов, получению дополнительной, более углубленной информации об их токсических свойствах с использованием современных количественных критериев и классификаций степени опасности вредных химических веществ для человека при пероральных воздействиях (ГОСТ 12.1.007-76, 9, 15).
Материалы и методы. Для решения поставленной задачи по обобщению и оценке токсичности и степени опасности различных представителей солей хлорной кислоты в качестве исходного материала использовались результаты исследований более десяти солей хлорной кислоты, выполнявшихся нами в разные годы.
Эти соединения по физико-химическим свойствам представляют собой твердые, бесцветные кристаллические вещества, хорошо растворимые в воде и полярных органических и
неорганических растворителях, с диапазоном рН водных растворов от 6 до <1, обладающие высокой химической активностью и выраженными окисляющими свойствами. При нагревании до 300-600оС ПХ-ты устойчивы, выше этой температуры разлагаются с выделением кислорода, что определяет их промышленное значение и использование в различных пиротехнических составах, в композициях смесевых твердых ракетных топлив и др.
С учетом особенностей воздействия этих соединений на подопытных животных, а также их химического строения, показателей рН водных растворов, содержания в них О2 и иона С104- изучавшиеся ПХ-ты для удобства систематизации материалов по токсикологическим характеристикам были условно разделены нами на три подгруппы (таблица 1).
Таблица1
Основные физико-химические свойства перхлоратов
Под-груп-пы Название Вещества № по CAS Формула Мол. масса Плотность Ь1л., оС Растворимость г/100г Н,0 Содержание CIO,, * Содержание О,, % Продукты гидролиза
Перхлорат аммония 7790-98-9 NH4CIO4 117,5 1,95 145 24,92 84,7 54,5 Хлорная кислота, аммиак -НС104, КИ3
1 Перхлорат натрия 7601-89-0 NaClO4 122,5 2,5 469 67,7 81,2 52,2 Моногидрат -КаСЮ4Н2О
Перхлорат кальция 13477-36-6 Ca(ClO4)2 239 2,651 ~477 65,35 83,3 53,6 Са+2 и С104-
Перхлорат магния 10034-81-8 Mg(ClO4)2 223,3 2,614 251 99,6 89,2 57,3 М§+2 и С104-
Перхлорат гидроксил-аммония 15588-62-2 NH3OHCIO4 133,5 2,1 89,0 87,6 74,5 59,9 Ионы гидроксиламмония, перхлората, водорода -№Н3ОН+, С104-, Н+.
Перхлорат нитрония 17495-81-7 NO2CIO4 145,5 2,22 120 >100 68,3 66,0 Азотная и хлорная кислоты -N03, НСЮ4
2 Диперхлорат гидра-зония 13812-39-0 N^ClO^ 233 2,05 170 ~100 85,4 54,9 Ионы гидразония и перхлората - ^Н5+, СЮ4-
Двойная комплексная соль диперхлората гидразония и перхлората аммония 51847-58-6 N2He(ClO4)2-2 NH4ClO4 468 2,092 137-138 ~100 90,1 54,7 Гидразин, ионы аммония, перхлората - ^Н4; NH4+,CЮ4-
Перхлорат метиламина CH3NH3ClO4 131,5 1,55 133 75,6 48,7
3 Диперхлорат этилен-диамина CH^ClO^ 261 2,2 258 <100 76,2 49,0
Диперхлорат диэтил-триамина ^H^ClO^ 304,1 1,65 227 65,4 42,1
Тетраперхлорат триэ-тилпентамина C9H3N5(ClO4)4 579 1,8 205 65,5 44,2
В первую подгруппу включены соли щелочных, щелочно-земельных металлов и аммония (ионные ПХ-ты): ПХ-ты -натрия, -кальция, -магния и -аммония. Во вторую - так называемые ониевые неорганические ПХ-ты, катионы которых представлены химически, а следовательно, и биологически, активными радикалами: амино-, нитро-, гидразиновыми группами. Это ПХ-гидроксиламмония, ПХ-нитрония, диПХ-гидразония и двойная соль диПХ-гидразония и ПХ-аммония. В третью подгруппу вошли представители органических (в основном высокомолекулярных) солей хлорной кислоты (ПХ-метиламина, диПХ-этилендиамина, диПХ-диэтилтриамина, тетраПХ-триэтилпентамина), токсикологические исследования которых проводились лишь в объеме предварительной экспресс-оценки и ограничивались установлением только верхних токсикометрических параметров.
Эксперименты по изучению токсичности большинства ПХ-тов выполнялись в объеме, предусмотренном Методическими рекомендациями по экспериментальному обоснованию гигиенических нормативов.
В рамках настоящей работы анализу подвергались результаты экспериментов на разных видах животных - белых мышах, белых крысах, кроликах и, иногда дополнительно, на морских свинках и собаках при однократных, повторных и длительных пероральных воздействиях.
Общетоксические, местные реакции организма и клинико-лабораторные проявления интоксикации оценивались принятыми в токсикологии ток-сикометрическими, физиологическими, биохимическими, гематологическими, морфологическими, иммунологическими методами исследования.
При изучении функции щитовидной железы использовался радиометрический метод с 131 изотопом йода (1311), а также биохимические и гистологические методы исследования.
Количественные характеристики резорбции, распределения в биосредах и элиминации ПХ-тов из организма определялись как химико-аналитическими методами (фотометрический, колориметрический и потенциометрический методы определения С104-), так и радиометрическим с меченым т436С104.
Математическая обработка цифрового материала проводилась по общепринятым в токсикологии методам вариационной статистики.
В настоящей статье результаты ранее выполнявшихся исследований индивидуальных солей хлорной кислоты при пероральном введении подвергались анализу, сопоставлению по верхним и нижним токсикометрическим параметрам, биокинетическим особенностям, местному раздражающему действию и по клинико-лаборатор-ным проявлениям с последующим обобщением и оценкой степени их токсичности и потенциальной опасности для человека.
Результаты и обсуждение.
Количественные показатели средних смертельных доз вышеуказанных ПХ-ов (таблица 2), свидетельствуют о том, что цифровые значения ВЬ50 при пероральном введении мышам находятся в широком диапазоне доз от 352±58,6 мг/кг до 4450±741,1 мг/кг, а для крыс -от 662±110,0 мг/кг до 9260±154,3 мг/кг, соответственно, и классифицируются согласно ГОСТу 12.1.007-76 как умеренно- и малотоксичные. Существенных отличий в чувствительности этих видов животных к воздействию разных ПХ-тов не установлено, коэффициент видовой чувствительности (КВЧ) не превышал 3. В то же время при анализе данных в разных подгруппах ПХ-тов обращают на себя внимание некоторые различия в уровнях их верхних параметров токсичности. Так, для мышей цифровые значения ВЬ50 в первой подгруппе ПХ-тов составляют от 2400 мг/кг до 4450 мг/кг и в среднем равняются 3483 мг/кг; во второй - от 352 мг/кг до 1275 мг/кг и в среднем - 877 мг/кг, в третьей - от 803 мг/кг до 2500 мг/кг и в среднем - 1822 мг/кг, т.е. по средним значениям летальных доз определяются явные отличия в этих подгруппах, прослеживающиеся и в опытах на крысах (рис.).
Следовательно, по верхним токсикометриче-ским параметрам (ВЬ50) установлена большая токсичность ПХ-ов второй подгруппы по сравнению с таковыми первой и третьей подгрупп.
Сопоставление цифровых значений средних смертельных доз (ОЬ50) ПХ-тов с показателями молярного содержания и уровней СЬ04- в этих эффективных дозах выявило между ними обратную зависимость, что свидетельствовало о не определяющей их роли в развитии летального эффекта. Поэтому наиболее вероятным является допущение о том, что в формировании выраженности острых форм отравлений ПХ-тами второй подгруппы главная роль принадлежит входящим в их состав катионам (амино-, нитро-, гидразин), обладающим, как известно, высокой биологической активностью.
Изучение биокинетики свидетельствует о том, что, независимо от вида животных и путей поступления в организм, соли хлорной кислоты быстро резорбируются, попадают в кровь и распространяются по всему организму. Как и большинство неорганических соединений, в организме ПХ-ты не метаболизируются, но подвергаются гидролизу с освобождением ионов, в числе которых высокостабильный ион СЬ04-.
Опыты на крысах с использованием меченого КН4МС104 показали, что уже через 5 минут после однократного введения в желудок радиоактивность обнаруживалась в крови, легких, щитовидной железе, сердце, печени и других внутренних органах [10, 13, 14]. Максимум определялся в крови через 1 час после введения, а через 48 часов радиоактивность обнаруживалась
Таблица 2
Верхние токсикометрические параметры (ОЦ.0) перхлоратов при внутрижелудочном введении
Подгруппы Вещества Мыши Крысы Класс опасности КВЧ= ОЦ0крысы ОЦ0мыши
Вещество ею-. Вещество ею-, мыши крысы
"ко мг/кг "Цн> мт мг/кг мт мг/кг "ко мт мг/кг мт
1 ПХ-аммония 2400± 165,2 20,43 2049,0 17,44 4100± 165 34,9 3327 28,3 3 3 1,7
ПХ-натрия 5500± 917 44,9 4460 36,41 4
ПХ-кальция 3600± 600,0 15,06 2998,8 12,5 3
ПХ-магния 4450± 741,1 19,93 3968,3 17,8 9260± 154,3 41,5 8259 37,0 3 4 2,0
2 ПХ-гидроксиламмония 650± 128,3 4,86 484,2 3,63 1200± 200 8,99 894,0 6,7 3 3 1,8
ПХ-нитрония 1079± 176,8 7,4 737,0 5,06 1725± 287,5 11,9 1178,2 8,1 3 3 1,6
Ди-ПХ-гидразония 352± 58,6 1,5 299,9 1,29 662± 110,3 2,84 564,4 2,42 3 3 1,88
ДС-диПХ-гидразония И ПХ-аммония 1275± 213,7 2,72 1160,2 2,48 1617± 269,5 3,46 1447 3,09 3 3 1,26
3 ПХ-метиламина 2292± 382,0 17,4 1733,8 13,2 3
диПХэтилендиамина 1692± 282,6 6,5 1289,3 4,94 5720± 953 21,9 4358,4 16,6 3 4 3,0
Ди-ПХ-диэтилтриамина 2500± 416,4 8,22 1635,0 5,4 6100± 1020,0 20,1 3924 12,9 3 4 2,4
т етр аП Хтр иэтилпентамина 803± 133,8 1,39 526,0 0,91 3
лишь в следовых количествах в органах выделения, а также в щитовидной железе и селезенке. Из крови ион С104-, не подвергаясь метаболизму, выводится по двум экспонентам с периодами полувыведения Т1^ , равным 1,7 час, и Т250 -19 час (опыты на крысах). Экскреция ПХ-тов из организма происходит, главным образом, почками в течение первых двух суток.
При повторных пероральных введениях ПХ-аммония в дозе 2 мг/кг к 20-м суткам в крови крыс устанавливалось «плато», т.е. достигалась «насыщающая» концентрация С104-. Последняя не превышала ~200-268% от ежедневно вводимой дозы, что свидетельствовало о незначительной материальной кумуляции ПХ-тов. Наклон кривой выведения С104- из организма в этих случаях был таким же, как и после однократного воздействия токсиканта в той же дозе. Быстрая элиминация СЬ04- из организма подтверждала слабую материальную кумулятивность ПХ-тов.
У человека, по данным зарубежных авторов, время полувыведения перхлората из организма составляло 8 часов, 85-95% его выводилось в ближайшие сутки. Материальная кумуляция не отмечена [17, 20, 21].
Анализ клинико-лабораторных проявлений интоксикации ПХ-тами первой подгруппы показал, что первичные признаки отравления у крыс при воздействии высоких доз, проявляющиеся в стереотипных ответных реакциях всех систем организма (гемодинамических, сосудистых, поведенческих), были сходными и не отличались от таковых при отравлениях другими токсикантами. Введение ПХ-тов в смертельных дозах приводило к сильному возбуждению животных, судорогам, эпистотонусу и смерти в течение ближайших часов. У выживших после воздействия ПХ-аммония животных (крысы, кролики, собаки) регистрировались нарушения в нервной системе (условно-рефлекторная
деятельность, электроэнцефалограмма), сердечно-сосудистой (брадикардия, вегето-сосуди-стая дистония, гипоксия миокарда, изменения реакции на адреналин), в обмене веществ, в периферической крови (уменьшение количества эритроцитов, гемоглобина, нейтрофилов), а в костном мозге - в снижении клеток эритроци-тарного ростка. Морфологическими методами установлено раздражение слизистых оболочек желудка и верхних отделов кишечника, во внутренних органах - полнокровие и повышение сосудистой проницаемости [10, 11, 14].
Характерными были изменения показате-
Подобные функциональные и морфологические нарушения в щитовидной железе наблюдались и у животных разных видов при воздействии других ПХ-тов этой подгруппы (ПХ-натрия, ПХ-калия, ПХ-магния) [2, 13, 17, 20, 27].
В опытах с однократным введением ПХ-аммония установлена прямая зависимость не только степени выраженности, но и продолжительности антитиреоидного эффекта от величины вводимой дозы. Так, при дозе 1,0 мг/кг ПХ-аммония этот эффект удерживался в течение трех суток, а при дозе, равной 250,0 мг/кг, он регистрировался на протяжении 5 и более суток. Полной блокады щитовидной железы даже при самых больших дозах перхлоратов не наблюдалось.
Минимальные изменения интегральных показателей (Ь1шас ы) были зафиксированы при однократном воздействии ПХ-аммония и ПХ-магния в дозе 50 мг/кг в то время как пороговые сдвиги в функции щитовидной железы (Ь1шас щ ж) определялись при введении меньшей дозы, равной 1,0 мг/кг (таблица 4). При длительном (12 месяцев) введении ориентировочная минимально действующая доза ПХ-аммония (Ь1шсЬ) была определена как близкая к единице, т.е. « 1,0 мг/кг.
У животных, подвергавшихся воздействию ПХ-тами второй подгруппы, проявления токси-кодинамики, вызванной отдельными представи-
лей функции щитовидной железы, которые регистрировались при воздействии даже низких (субпороговых по интегральным показателям) доз и проявлялись в угнетении йодконцентра-ционной функции, снижении градиента концентрации йода в щитовидной железе по отношению к содержанию его в крови (таблица 3). При морфологических исследованиях установлены отклонения в структуре щитовидной железы (сокращение размеров фолликулов и содержания в них коллоида), в гипофизе (увеличение количества базофилов), в надпочечниках (расширение коркового вещества) [5, 6, 13, 14].
Таблица 3
телями этих соединений, значительно отличались индивидуальными особенностями. Так, при воздействии высоких доз ПХ-гидраксиламмония превалировали явные признаки острой кислородной недостаточности - учащение дыхания, синюшность кожных покровов, в крови - метге-моглобинемия (до 42%), сульфгемоглобинемия, понижение осмотической резистентности эритроцитов, их гемолиз. Помимо этих изменений выявлено резко выраженное раздражение слизистой желудка с образованием эрозий и язв и значительные гемодинамические расстройства в паренхиматозных органах [14].
Представленные данные с очевидностью свидетельствуют о том, что по интегральным показателям клиническая картина при воздействии ПХ-гидроксиламмония сходна с токсикодинами-кой, характерной для аминов и аминсодержащих соединений [1, 25].
Однако, наряду с общетоксическим и раздражающим действием при воздействии ПХ- гидрокси-ламмония постоянно отмечались нарушения в щитовидной железе (угнетение аккумуляции 131иода, уменьшение содержания коллоида в фолликулах и др.), которые практически не отличались от таковых при воздействии ПХ-аммония. В других эндокринных железах также регистрировались изменения: в аденогипофизе - увеличение коли-
Характеристика йодконцентрационной функции щитовидной железы крыс через 3 часа после введения разных доз ПХ-аммония
Вводимая доза ПХ-аммония, мг/кг Масса щитовидной железы, мг Радиоактивность 1 г щитовидной железы (110-' IICII) (А) Актиность 1 мл крови (110-7 iiCii) (Б) Градиент концентрации, А Б
1 28,7 7900 442 18
20 22,9 7400 486 15,2
50 26,4 4600 516 8,9
250 19,4 1757 502 3,5
Контроль 27,0 175800 338 520
чества базофилов, в надпочечниках - расширение коркового слоя.
На основании анализа зависимости «доза-эффект» для этой соли хлорной кислоты были определены приведенные в таблице 4 минимально действующие дозы, которые при однократном поступлении по общетоксическому действию и дей-
ствию на эндокринную систему оказались на одном уровне, равном 1,0 мг/кг; при длительном хроническом воздействии пороговая доза (Ь1шсЬ) с учетом действия на щитовидную железу, кровь, иммунную систему составила 0,1 мг/кг.
Таблица 4
Токсикометрические параметры, характеризующие опасность перхлоратов
при пероральном воздействии
Вещества Llmac |m, мг/кг L|mac sp, мг/кг Зона специфического действия Зона острого действия Llmch , мг/кг Зона биологического действия
L|m,,int Zp= - Llm,.,. Степень специфичности DL» Z,,= - Llm,.,. Класс опасности ^ DL" Llmch Степень функциональной кумуляции Класс опасности
ПХ-аммония 50 1 50 -=50 1 1 4100 -=4100 1 4 В 1,0 сильная 2
ПХ-магния 50 1 50 -=50 1 1 9260 -=9260 1 4
ПХ-гидроксил-аммония 1 1 1 1 3 1200 -=1200 1 4 0,1 Сверхсильная 1
ПХ-нитрония 10 1 10 -=10 1 2 1725 -=1725 1 4 0,1 Сверхсильная 1
ди-ПХ-гидразония 1 0,1 1 — =50 0,1 2 662,5 -=6625 0,1 4 0,1 сильная 2
ДС-диПХгидразония и ПХ-аммония 10 1 10 -=10 1 2 1617 -=1617 1 4 0,1 Сверхсильная 1
Токсикодинамика другого представителя второй подгруппы солей хлорной кислоты - ПХ-нитрония имела свои особенности, а именно, при пероральном введении регистрировались резкие проявления местного раздражающего действия в органах, называемых «входными воротами», в виде кислотного ожога слизистой оболочки пищевода, желудка с образованием язв и даже прободения стенок. У крупных животных после введения вещества наблюдалась повторная рвота, иногда с примесью крови. Значительные нарушения отмечались в сердечно-сосудистой системе: расширение сосудов, снижение артериального давления, на ЭКГ - брадикардия, изменения в миокарде, полнокровие органов, т.е. прослеживался типичный для нитро-группы эффект; в костном мозге уже с первых суток выявлялись признаки угнетения гемопоэза, а в периферической крови - снижение содержания эритроцитов, ретикуло-цитов, гемоглобина, появление метгемоглобина; в паренхиматозных органах - гемодинамические и дистрофические изменения [14].
Эндокринные органы реагировали на введение ПХ-нитрония однотипными изменениями, характерными для других изучавшихся нами ПХ-тов: в щитовидной железе -снижение йодконцентраци-
онной функции и йодного метаболизма, уменьшение коллоида в фолликулах; в гипофизе - гипертрофия базофильного аппарата.
Минимально действующая доза (Limac int) по интегральным показателям и по раздражающему эффекту определена на уровне 10 мг/кг, а по изменениям в щитовидной железе (Lim ) - на
^ ^ ^ ac щ.жУ
уровне 1,0 мг/кг; при длительном хроническом воздействии пороговая доза (Limch ), установленная по нарушениям в щитовидной железе и в сосудистой системе, определена на уровне - 0,1 мг/ кг (табл. 4).
Тяжелые нарушения в токсикодинамике острой интоксикации ПХ-тами второй подгруппы установлены в опытах с диПХ-гидразония [14]. Наряду с выраженным местным раздражающим и прижигающим действием на слизистую желудка регистрировались глубокие изменения в разных органах и системах подопытных животных. В нервной системе преобладали возбудительные процессы, парезы задних конечностей, судороги, а при меньших дозах - нарушения в условно-рефлекторной деятельности. Морфологически определен периваскулярный и перицеллюлярный отек головного мозга. В печени - изменения в поглотительной, желчевыделительной, белковоо-
бразовательной и углеводной функциях. Характерными были нарушения гемопоэза: в костном мозге снижение числа эритробластов (до 82%) и в периферической крови - уменьшение количества эритроцитов (гемолиз) и ретикулоцитов.
Изменения в функциональном статусе эндокринных органов при введении диПХ-гидразония практически были аналогичными таковым при воздействии других ПХ-тов и свидетельствовали об угнетении йодконцентрационной способности щитовидной железы, развитии явлений гипотиреоза, а также о сдвигах в гипофизе и надпочечниках.
Представленные в таблице 4 пороговые уровни при однократном пероральном поступлении этого вещества составляли по общетоксическому действию 1,0 мг/кг (Limac int), по влиянию на функцию щитовидной железы - 0,1 мг/кг (Limac щ ж); при длительном введении диПХ-гидразония Limch (по изменениям в щитовидной железе, крови, белковом обмене, иммунном статусе) равнялся 0,1 мг/кг.
Что касается клинической картины интоксикации еще одного соединения (комплексного) второй подгруппы ПХ-тов - двойной соли диПХ-гидразония и ПХ-аммония, - то она также характеризовалась политропностью и носила элементы, свойственные изолированным воздействиям каждой из солей, входящих в ее состав [14]. Так, в патологический процесс были вовлечены: нервная система (повышение рефлекторной возбудимости, затем - адинамия, парезы задних конечностей, судороги); сердечно-сосудистая система (брадикардия); функция печени (белковый и углеводный обмены); периферическая кровь (гемолиз эритроцитов, ретикулоцитопения, нейтро-фильный лейкоцитоз). Минимальные изменения этих интегральных показателей при однократном воздействии (Lim c int) регистрировались при дозе, равной 10 мг/кг (таблица 4). Клинические и гистологические изменения в железах внутренней секреции ничем не отличались от таковых при интоксикациях, вызванных другими, описанными выше, солями хлорной кислоты. Порог по этому эффекту при однократном введении (Limac щ ж) определен на уровне 1,0 мг/кг. При хроническом воздействии Limch (по влиянию на щитовидную железу, на эмбриональное развитие) равнялся 0,1 мг/кг.
Таким образом, в результате анализа и сопоставления клинической картины интоксикаций разными неорганическими солями хлорной кислоты установлено, что первичная ответная реакция на введение высоких уровней доз, проявляющаяся в неспецифичных стереотипных изменениях в поведении животных, гемодинамиче-ских и сосудистых нарушениях, мало отличалась от таковой при острых отравлениях другими химическими соединениями. При последующем же течении острой интоксикации ПХ-тами выявлены значительные различия в их токсикодинами-ке, обусловленные присутствием биологически
активных катионов (амино-, нитро-, гидразин-) с выраженными и характерными для них свойствами, которые в основном и определяют своеобразие в течении острых форм интоксикации разными солями хлорной кислоты.
Особого внимания в токсикодинамике ПХ-тов заслуживают общие для всех солей хлорной кислоты нарушения в функциональном состоянии щитовидной железы и других эндокринных органов (гипофиз, надпочечники). Однотипная направленность регистрировалась по таким показателям, как: аккумуляция 131I щитовидной железой, содержание белковосвязанного йода в сыворотке крови, градиент концентрации йода в щитовидной железе по отношению к уровню его в крови, содержание в ней тиреотропного гормона гипофиза, кортикостероидов и др. Изменения этих показателей коррелировали с морфологическими проявлениями в структуре желез внутренней секреции подопытных животных и соответствовали фармакологическому антитиреоидному эффекту у людей при использовании ПХ-натрия и ПХ-калия в качестве терапевтических средств при лечении Базедовой болезни и некоторых других форм гипертиреоза [7, 24, 26, 28].
Эксперименты, проведенные в последние годы в США на здоровых добровольцах, также показали, что ПХ-аммония угнетает функцию щитовидной железы и что тяжесть этого эффекта и время его восстановления зависят от дозы и от длительности воздействия [18, 21, 23].
По современным представлениям механизм действия анионов ПХ-тов на организм человека заключается в конкурентном ингибировании транспорта йода в клетки [19]. Недостаток йода в организме влечет за собой снижение продуцирования гормонов щитовидной железы (Т3 и Т4), увеличение выработки гипофизом тиреотропно-го гормона, что приводит на фоне гипотиреоза к развитию зоба и других негативных явлений, типичных для данного состояния.
Расчет токсикометрических параметров, определяющих специфичность биологического действия и степень опасности отравлений солями хлорной кислоты, проведенный с учетом результатов токсикологического изучения ПХ-тов, показал, что угнетение функции щитовидной железы является патогенетическим признаком, определяющим основной характер их биологического действия. Для объективной оценки степени выраженности антитиреоидного эффекта и его классификации нами для разных ПХ-тов был определен параметр «Зона специфического действия» -
„ Lim . .
Z __ас. int.
spec. "Lim
ас.щ.ж.
У большинства солей хлорной кислоты этот параметр значительно превышал единицу (таблица 4) и, согласно 4-х ступенчатой классификации [9, 15], свидетельствовал о чрезвычайно высокой
и высокой специфичности действия этих соединений на щитовидную железу (1, 2 классы). Кроме того, установленные в экспериментах верхние (БЬ50) и нижние (Ь1шас, Ь1шсЬ) токсикометриче-ские параметры солей хлорной кислоты позволили определить степень реальной опасности их для человека при разовых, однократных и при длительных, хронических воздействиях. Так, расчет «Зон острого действия»
Ъ =
'50
Ыш
числовые значения которых превышали величину, равную 54, указывал на малую опасность развития летальных и острых отравлений солями хлорной кислоты при однократных экспозициях (4 класс). В то же время другой параметр - «Зона биологического действия»
БЫ
50
Ью1. е!:.
Ыш
сЬ.
оценивающий степень функциональной кумуляции и опасности химических веществ при их длительном поступлении в организм (в диапазоне доз от летальных до минимально действующих), составил для ПХ-тов значения, превышающие 104 (табл. 4), что свидетельствовало о сильной и сверхсильной функциональной кумулятивности солей хлорной кислоты в организме и о высокой опасности развития хронических форм интоксикаций (1, 2 классы).
Выводы
Таким образом, анализ результатов экспериментального изучения токсических свойств разных солей хлорной кислоты при их воздействии на живой организм позволяет заключить, что по уровню БЬ50 при однократном пероральном введении эти соединения относятся к мало- и умеренно-токсичным веществам (3-4 классы). По токсикометрическому параметру «Зона острого действия» они также характеризуются малой потенциальной опасностью развития летальных и острых форм интоксикаций (4 класс) по классификации ГОСТа 12.1.007-76).
Соли хлорной кислоты, хорошо растворяющиеся в воде, быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте. В организме они не метаболизи-руются, но, как и большинство неорганических соединений, подвергаются гидролизу с освобождением стабильного, биологически активного аниона С104- и соответствующих катионов со свойственными для них различиями.
Опыты с ПХ-том аммония, меченым по 36С1, свидетельствуют о сравнительно равномерном распределении 36С104 по органам и системам. Из крови элиминирует с периодами полувыведения, равными Т150 - 1,7 часа и Т250 - 19 часов. Материальная кумуляция не установлена. Выведение из организма происходит с мочой в течение первых двух суток. У человека Т50 составляет 8 часов, 85-95% выводится в течение двух суток, что
подтверждает низкую материальную кумуляцию этих веществ в организме.
Клиническая картина интоксикаций солями хлорной кислоты характеризуется политропным (раздражающим, общетоксическим, специфическим) действием, что обусловлено различиями в кислотности (рН) растворов и, следовательно, степенью выраженности местно-раздражающего эффекта со стороны «входных ворот» организма (при пероральном введении - пищевод, желудок, верхние отделы кишечника) и наличием в химической структуре ПХ-тов разных катионов, отличающихся высокой биологической активностью. Среди последних особенно четко выраженным и характерным действием обладают амино-, ни-тро-, гидразиновые радикалы. Показано, что именно эти катионы определяют своеобразные, характерные для них проявления в клинической картине острых форм интоксикаций - гематологические (гемолиз, метгемоглобинемия), биохимические, сосудистые, местно-раздражающие эффекты.
Однако наибольшего внимания заслуживает установленный факт специфического действия солей хлорной кислоты на эндокринную систему организма, особенностям воздействия на которую в профилактической токсикологии до сих пор не уделялось должного внимания, и лишь в последние годы это направление в мировой и отечественной токсикологии признается одним из самых приоритетных [4, 8].
В наших исследованиях были выявлены однонаправленные и специфичные для солей хлорной кислоты функционально-морфологические нарушения, коррелировавшие с гистологической картиной эндокринных желез и проявлявшиеся в снижении йодконцентрационной и секреторной способности щитовидной железы, низком градиенте концентрации в ней йода по отношению содержания его в крови, низком уровне белко-восвязанного йода в сыворотке крови, а также в нарушениях функции гипофиза и надпочечников. Эти изменения наблюдались даже при воздействии пороговых и субпороговых по интегральным показателям доз, что дает нам основание трактовать эти нарушения как высоко специфичные для солей хлорной кислоты и определить для них конкретно щитовидную железу как орган-мишень, а в качестве лимитирующего признака вредного действия ПХ-тов считать угнетение показателей её функции.
Следует также подчеркнуть, что антитирео-идное действие выявляется особенно чётко при длительном поступлении в организм малых доз ПХ-тов, сопровождающимся гипертрофией щитовидной железы, развитием зобогенного и прочих стохастических эффектов с вовлечением в патологический процесс других желёз внутренней секреции, приводящих к изменениям нейроэндо-кринного статуса организма в целом.
Цифровые значения токсикометрического параметра «Зона биологического действия», объективно характеризующего степень функциональной кумуляции вредных химических веществ и их опасность при хроническом воздействии, дают основание отнести ПХ-ты к веществам, обладающим сильной и сверхсильной степенью функциональной кумулятивности и оценить ПХ-ты как соединения чрезвычайно- и высокоопасные при длительном поступлении в организм (1-2 классы).
Таким образом, можно констатировать, что соли хлорной кислоты с токсикологической точ-
ки зрения обладают уникальными свойствами, выражающимися в двояком проявлении их токсичности и опасности для человека: с одной стороны, по критерию летальности (ВЬ50) и по «Зоне острого действия» они оцениваются как мало- и умеренноопасные химические соединения (3-4 классы), а с другой стороны, при длительных экспозициях в малых дозах - как высокоопасные (1-2 классы), обладающие сильной степенью функциональной кумуляции и выраженным специфическим, избирательным действием на жизненно важную систему организма - эндокринную.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Арнольдова К.А., Сперанский Н.Н. Некоторые стороны действия на организм животных солянокислого гидроксиламина // Ж. Гигиена труда.- 1963.- № 12. - С. 38-41.
2. Бреславский В.С., Симон И.Б. Экспериментальное исследование тиреостатической активности перхлората калия// Ж. Пробл. эндокринол. и гормонотерапии.- 1955.- Т 1, № 3. - С. 25-32.
3. Горшкова Р.Б., Кушнева В.С., Черносвитова ТВ. и др. Некоторые аспекты эколого-гигиеническо-го сопровождения работ по ликвидации ТТРД, методом закрытого прожига. В сборнике научных трудов Всероссийской научно-практической конференции «Химическая безопасность РФ в современных условиях» 27-28 мая 2010 г., С.-П., С. 264-266.
4. Курляндский Б.А. Интенсификация токсикологических исследований в России - настоятельное требование современности // Тезисы докладов 3-го съезда токсикологов России 2-5 декабря 2008 г. М., С. 13-16.
5. Литвинов Н.Н., Говорченко В.И., Ляпков Б.Г Изменения функции щитовидной железы и аденоги-пофиза под влиянием перхлората аммония // Ж. Арх. патол.- 1968.- Т 30, № 4. - С. 61-66.
6. Литвинов Н.Н., Говорченко В.И., Ляпков Б.Г. Влияние антитиреоидного вещества (перхлората аммония) на функцию коры надпочечников // Бюлл. эксп. биол., медицины.- 1968.- № 6. - С. 65-67.
7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1962, с. 382-383.
8. Онищенко ГГ Химическая безопасность РФ и проблема охраны здоровья населения // Тезисы докладов 3-го съезда токсикологов России 2-5 декабря 2008 г. М., С. 20-22.
9. Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. М. «Медицина», 1975, С. 100.
10. Селиванова Л.Н. К токсикологической оценке перхлората аммония как антитиреоидного препарата // Ж. фармакол. и токсикол.- 1969. - № 3. - С. 331-333.
11. Селиванова Л.Н., Воробьева Е.Н. К токсикологии перхлората аммония при повторном воздействии на организм // Ж. фармакол. и токсикол.- 1969. - № 4. - С. 480-482.
12. Соколовский М.Н., Вайсман Я.И. Технические и экологические аспекты ликвидации твердотопливных межконтинентальных баллистических ракет. Пермь. «Гос. Тех. Университет», 2009, 634 с.
13. Солун А.С., Якименко Л.М., Михайлов В.И., Селиванова Л.Н. Использование перхлората аммония при откорме сельско-хозяйственных животных// Ж. химия в сельском хозяйстве. - 1972. - № 12. - С. 45-51.
14. Справочник «Вредные химические вещества в ракетно-космической отрасли».Под ред. Кушне-вой В.С. и Горшковой Р.Б. М., 2011.
15. Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду. Под ред. Каспарова А.А. и Саноцкого И.В. М., 1986, 426 с.
16. Шиган С.А. К токсикологии ПДК перхлората аммония в воде водоемов//Ж. Гигиена и санитария. - 1963. - № 8. - С. 8-14.
17. Anbar M., Guttman S., Lewitus Z. The mode of action of Perchlorate ions on the iodide uptake of the
thyroid gland. // Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1959.- Vol.-7.-P. 87-96.
18. Brabant G., Bergmann P., Kirsch C.M. et al. A. Early adaptation of thyrotropin and thyroglobulin secretion to experimentally decreased iodine supply in man. Metabolism. 1992, 41:1093-1096.
19. Dohan O., DeLa Vieja A., Paroder V et al. The sodium/iodide symporter (NIS): characterization, regulation and medical significance. Endocr. Rev., 2003, 24:48-77.
20. Durand M. Recherches sur l'elimination des perchlorates, sur leur repartition dans les organs et sur leur toxicite (Research on the elimination, distribution in organs, and toxicity of perchlorate). Bull. Soc. Chim. Biol., 1938, 20:423-433.
21. Greer M.A., Goodman G., Pleus R.C. et al. Health effects assessment for environmental perchlorate contamination: The dose-response for inhibition of thyroidal radioiodine uptake in humans. Environ. Health Perspect., 2002, 110(9):927-937.
22. Hodge H., Sterner I. Tabulation of toxicity Classes Am. Ind. Hyg. Assoc. Quart., 1949, 10:93.
23. Lawrence J.E., Lamm S.H., Pino S. et al. The effect of short-term low-dose perchlorate on various aspects of thyroid function. Thyroid., 2000, 10:659-663.
24. Morgans M.E., Trotter W.R. Potassium perchlorate in thyrotoxicosis. Br. Med. J., 1960, 2:1086-1087.
25. Smith R., Layne W. A comparison of the lethal effects of nitrite and hydroxylamine in the mouse. J. Pharmacol. a. Exptl. Terap., 1969, 165:1:30-35.
26. Wyngaarden J.,Wright B., Ways P. The effect of certain anions upon the accumulation and retention of iodinde by the thyroid gland. Endocrynology, 1952, 50:537-549.
27. Wyngaarden J., Standury J., Rapp B. The effect of iodide, perchlorate, thiocyanate, and nitrate administration upon the iodide concentrating mechanism of the rat thyroid. Endocrinology, 1953, 52:5:568574.
28. Godley A., Stanbury J.J., Clin. Endocrinol. A Metabolism. Preliminary experience in the treatment of hyperthyroidism with potassium perchlorate, 1954, 1:14:70-78.
Kushneva V.S., Selivanova L.N., Zakharova Z.M., Lastochkina Ye.M., Vlasova L.A.
Toxicological characteristics of chlorine acid salts
A.I. Burnazyan Federal Medical and Biophysical Center, Moscow
Are presented summarized experimental data found out in previous years at the Institute of Biophysics on toxicokinetics, toxicometry and toxicodynamics of perchlorates and on the assessment of their hazard at peroral administration. Entering the body, perchlorates are rapidly absorbed by blood, undergo hydrolysis releasing a stable anion ClO4. They spread uniformly and are execrated with urine over two days. They are referred to moderately and low toxic substances as to absolute toxicity (LD50) and if based on the «acute action zone» parameter, to substances having a low ability to develop lethal and acute forms of poisoning (classes 3,4). A clinical intoxication picture is determined by a local irritation effect common to cations of these salts, general toxic manifestations and single-type specific antithyroid effect which is a pathogenic indicator of the ClO4 anion action. The latter allows to consider thyroid glands as targetorgan and the disturbance of its function as a limiting indicator of chlorine salts effect on the organism. Long exposures to perchlorates lead to an evident functional accumulation with the development of the thyroid gland hypertrophy, goitrogenous effect, stochastic effect, neurohumoral manifestations which classify them as extremely and high hazardous chemicals (class 1 and 2) according to «biological action zone».
Материал поступил в редакцию 09.06.2011 г.
