CC BY
6
2. При воздействии обоих веществ, особенно 1,2,3-ТХП, появляются дегенеративные и распадающиеся формы тучных клеток как прямое отражение токсического действия этих веществ н развитие реакций повреждения.
3. В связи с этим при оценке токсического действия веществ важно сочетанное применение методов количественного и качественного анализа системы тучных клеток, позволяющих выявить адаптационные реакции организма и оценить степень тяжести интоксикации.
ЛИТЕРАТУРА. Артеменко Е. М. — В кн.: Физиология, биохимия, фармакология и клиническое применение гепарина. М., 1968, с. 11—13. — Виноградов В. В. — В кн.: Тучные клетки соединительной ткани. Новосибирск, 1968, с. 26— 32. — Виноградов В. В., Воробьева Н. Ф. Тучные клетки. Новосибирск, 1973. —Данилова К- М. — «Арх. пат.», 1958, № 1, с. 3—12. — Канаян А. С. Морфологические и гистохимические изменения в органах беременных белых крыс и их потомства под влиянием атмосферных выбросов комбината хлоропренового сиптетического каучука. Автореф. дис. канд. Ереван, 1973. — Л я л е в В. А. — В кн.: Стресс и его патогенетические механизмы. Кишинев, 1973, с. 222—223.— Р у д з и т К- К- Гепариноциты (базофильные лейкоциты и тучные клетки) в клинике и в эксперименте. Рига, 1959. — Я р о ш А. А. Влияние раневой инфекции и радиоактивного фосфора на морфологические изменения тучных клеток в поврежденном нервном стволе. — «Врач, дело», 1970, М» 8, с. 123—126.
Поступила 1/ХЦ974 г.
УДК 613.632:676.744.341
Кандидаты мед. наук Г. Я■ Кельман, Ю. С. Ротенберг, Ф. Д. Машбиц
О ТОКСИЧНОСТИ И МЕХАНИЗМЕ ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ N-MAJ1ЕИМИДА — НОВЫХ ВУЛКАНИЗИРУЮЩИХ АГЕНТОВ ДЛЯ СК
Городская санэпидстанция, Москва
В последние несколько лет синтезирована группа новых вулканизирующих агентов — моно- и дипронзводных N-малеимида. В отличие от ранее применявшихся вулканизирующих агентов производные малеимида позволяют интенсифицировать процесс за счет повышения температуры вулканизации до 183° и получать вулканизаты с более высокими физико-механическими свойствами.
Перспектива широкого использования соединений этой группы в промышленности обусловливает актуальность изучения их токсических свойств и механизма действия. В доступной нам литературе мы не нашли сведений о токсических свойствах малеимидов; известно, однако, что N-этилмалеимид и N.N'-гексаметилен-бис-малеимид являются эффективными алкиляторами, блокирующими SH- и другие функциональнб активные группы белков (Ю. М. Торчкнский; Brewer и Reihm).
В настоящей работе исследовано 11 моно- и днмалеимидов (табл. 1).
Все исследованные соединения представляют собой порошки, растворимые в бензоле, ацетоне и спирте. Мономалеимиды в отличие от днмалеимидов частично растворяются в воде, слабой щелочи (рН 8,1) и кислоте (рН 1,2) при 37°.
Основные параметры токсичности малеимидов определяли на беспородных белых мышах и крысах при пероральном введении в виде суспензии в растительном масле с последующей обработкой данных по Литчфильду и Уилкоксону. Способность малеимидов блокировать белковые и небелковые SH-группы устанавливали путем добавления раствора соответствующего малеимида в спирте или диметилсульфоксиде к сыворотке крови или титрованному раствору унитиола с последующей оттитровкой оставшихся SH-rpynn амперометрическим методом. Действие малеимидов на тканевое дыхание и окислительное фосфорнлирование изучалось полярографическим методом на изолированных митохондриях печени крысы с последующей обработкой данных по Лайнуиверу — Бэрку и Диксону.
Как видно из табл. 1, при пероральном пути поступления соединения под номерами 1—6 могут быть отнесены по существующей классификации (С. Д. Заугольников и соавт.) к сильно токсичным соединениям, тогда как практически нерастворимые дималеимиды под номерами 7—11 умеренно или мало токсичны. Малеимиды (номера 1—4) обладают выраженным раздражающим действием на кожу и слизистую оболочку глаза кроликов, тогда как дималеимиды (номера 5—11) оказали раздражающее действие лишь на слизистую оболочку глаза.
Двухмесячное введение сублетальных доз (0,1 LD60) соединений под номерами 2— 5 в желудок белых крыс вызывало возбуждение центральной нервной системы, повышение артериального давления и ретикулоцитоз, а также эпизодическую тенденцию к повышению количества SH-групп в гемолизате цельной крови (табл. 2).
После 42 затравок соединением под номером 2 (суммарная доза 2,3 г/кг) погибло 50% животных, соединение под номером 3 вызвало гибель 50% животных после 20 затравок (суммарная доза 0,9 г/кг).
Таблица 1
Среднесмертельные дозы малеимидов при внутрижелудочном введении (в мг/кг)
Таким образом, у соединений под номерами 2 и 3 обнаружен кумулятивный эффект (коэффициент кумуляции по Ю. С. Кагану— 4, 6 и 2 соответственно). Патогистологичес-кое исследование выявило сходную при действии всех изученных соединений картину: резкие гемодинамические расстройства, а также поражение слизистого и подслизисто-го слоев желудочно-кишечного тракта при действии соединений под номерами 2 и 3.
Ни одно из исследованных соединений не вызывало метгемоглобинемии, появления телец Гейнца или эритроцитов с базофильной зернистостью. Это дает основание считать, что малеимиды, несмотря на наличие в их молекуле атома 3-валентного азота, не образуют в процессе метаболизма алифатических или ароматических аминов.
Однократное введение малеимидов в дозе, равной ЬО,„ вызывало достоверное снижение БН-групп в сыворотке крови. Как уже отмечалось, длительное воздействие малеимидов в ряде случаев повышало содержание БН-групп крови. Подобное противоречие объясняется, по-видимому, тем, что длительное введение малеимидов вызывает частичную денатурацию белковых молекул и высвобождение ранее недоступных титрованию БН-групп. Действительно, обработка гемолизата крови затравленных и контрольных крыс 8 М раствором мочевины, высвобождающей скрытые БН-группы, увеличивала содержание БН-групп в опыте на 216±66 мкмоль против 449 ± 31 мкмольЛОО мл крови в контроле (Я<0,05). В модельных опытах продемонстрировано, что все испытанные малеимиды активно связывают как белковые, так и небелковые (унитнол) БН-группы. Мономалеимиды реагируют с БН-группами в соотношениях, близких к 1:1, а дималеимиды— в соотношении 1:2, что является следствием наличия 2 активированных двойных связей в молекулах дималсимидов.
Исследования на изолированных митохондриях показали, что все изученные соединения интенсивно ингибируют процессы дыхания и окислительного фосфорилирования.
При этом дыхание, сопряженное с фосфорилированием, ингибируется более низкими концентрациями малеимидов, чем дыхание в разобщенном состоянии (в присутствии 2,4-динитрофенола-ДНФ). Эти данные соответствуют тем, которые приводятся в сообщении Лопвоп и СЬагге1, о способности К-этилмалеимида и некоторых других тиоловых реагентов (мерсалила, л-хлормеркурибензоата) ингибировать транспорт неорганического фосфата в митохондрии.
Общей закономерностью ингибирования дыхания митохондрий малеимидами является большая чувствительность к последним окисления НАД-зависимых субстратов. Лишь
Таблица 2
Результаты исследования влияния производных Ы-малеимида на организм крыс
в подостром опыте
ЬЭ.,
Вещество мыши крысы
- рег оэ
1 М-малеимид 80 _
2 М-о-хлорфенилмалеи-
мид (О-ХФМ) 350 520
3 Ы-п-хлорфенилмалеи-
мид (П-ХФМ) 310 440
4 М-п-этоксифенилмалеи-
мид (ЭФМ) 570 630
5 Ы.К'-м-фенилендима-
леимид (М-ФДМ) 250 1370
6 Ы,Ы'-гексаметиленди-
маленмнд (ГМДМ) 215 550
7 Метилен-бис-(М-кар-
бомилмалеимнд)
(МБ КМ) 710 1420
8 Тетрафтор-м-фенилен-
дималеимид (ТФДМ) 1650 2100
9 Ди-тио-бис (К-фенил-
малеимид) (ДТФМ) >5000 >5000
10 4,4-дифенилметанди-
малеимид (ДФДМ) >5000 >5000
11 3,3'-дихлор-4,4'-дифе-
нилметандималеимид
(ДХДМ) >5000 >5000
Показатели О-ХФМ П-ХФМ П-ЭХФМ М-ФДМ МБМК
Реобаза 2,4—0,23 2,7—0,24 2,32=0,13 3,6—0,21 3,72:0,32
5,0—0,29 4,1 — 0,19 5,0—0,29 5,02:2,9 4,9=!= 0,37
Артериальное давление 120—2,9 131 — 4,5 132±:4,8 1282=4,8 1222=3,4
(в мм рт.ст.) 114—3,8 120—4,2 114—3,8 117—6,6 118—2,2
Ретикулоциты (в %) 19— 1,94 25—5,6 13—167 152=2,0 222:4,6
92=0,7 14—2,01 7—1,2 9— 0,74 142:2,01
БН-группы (в мкмоль/100 мл крови) 1868— 37 1851 — 94 1868— 37 1892— 74 21082=54
2833— 64 2311—106 2349—44 3190— 80 25852:127
Примечание. Числитель —данные опытной группы животных, знаменатель — контрольной группы.
для первого члена ряда—N-маленмида—различия в чувствительности НАД-зависи-мого и «сукцииатного» путей окисления отсутствуют. Это может быть объяснено тем, что у соединений, имеющих ароматические группировки, помимо алкилирующей компоненты, проявляется компонента ингибирования по гидрофобному типу (Л. Я. Ягужинский и соавт.). Соединения под номерами 2 и 3 ингнбируют окисление НАД-зависимых субстратов в более низких концентрациях, чем соединение под номером 1 при одинаковом числе алкилирующих группировок в молекуле.
Добавление унитиола к митохондриям до малеимидов полностью предотвращало ингибирование дыхания; добавление унитиола на фоне уже развившегося торможения было неэффективно. Это говорит о том, что малеимидц реагируют с тиоловыми группами медленно, не необратимо.
Известно, что многие алкнляторы обладают мутагенными свойствами (У. Росс). Исследование мутагенных свойств малеимидов, проведенное в Институте химической физики АН СССР, показало, что соединения под номерами 2 и 3 в 20—40 раз повышают число мутаций у дрозофил по сравнению с контролем (И. А. Рапопорт). Однако гигиентически значимые данные о мутагенной активности малеимидов могут быть получены лишь в опытах на млекопитающих.
ЛИТЕРАТУРА. ЗаугольниковС. Д., ЛойтА. О., И в а и и ц -к и й А. М. — В кн.: Общие вопросы промышленной токсикологии. М., 1967, с. 46—49.— Рапопорт И. А.— В кн.: Фармакология. Токсикология. Токсикогенетика. Мутагенное действие химических агентов. Итоги науки. М., 1966, 7—46. (Ross W.). РоссУ. Биологические алкилирующие вещества. М., 1964, с. 244. — Торчинский Ю. М. Сульф-гидрильные и дисульфидные группы белков. М., 1971.— Ягужинский Л. С., С м и р-н о в а Е. Г., Р а т н и к о в а Л. А. и др. — «Докл. АН СССР», 1972, т. 205, с. 734— 737. — Ягужинский Л. С., Колесова Г. М., Ложкин Б. Т. — Там же, 1972, т. 205, с. 1001 —1004. — В г е w е г С. F., Reihm J. P. — «Analyt. Biochem.» 1967, v. 18, p. 248—257. —Jonson R. N.. Chappel J.B. — «Biochem. J.», 1973, v. 134, p. 769—774.
Поступила 18/11 1975 г.
УДК 614.73:1621.311.25:621.0391(470.54)
Л. И. Пискунов, С. И. Трейгер, Г. И. Вознесенская, И. В. Карагодина
РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЛЕТНИХ НАБЛЮДЕНИЙ ЗА РАДИАЦИОННОЙ ОБСТАНОВКОЙ В РАЙОНЕ БЕЛОЯРСКОЙ АЭС ИМ. И. В. КУРЧАТОВА
Свердловская областная санэпидстанция
Развитие ядерной энергетики немыслимо без обеспечения радиационной безопасности в районах расположения АЭС. Вопросы безопасности становятся все более актуальными в связи с приближением АЭС к крупным населенным пунктам. Поэтому изучение и обобщение радиационной обстановки в районах действующих АЭС представляет большой практический интерес.
Обычно влияние выбросов АЭС оценивают по радиоактивности окружающей внешней среды. В этом аспекте нами обобщены результаты дозиметрического контроля, выполняемого Свердловской областной санэпидстанцией в зоне Белоярской АЭС им. И. В. Курчатова (БАЭС) за годы ее эксплуатации (1964—1970).
По радиоактивности атмосферных выпадений зона БАЭС не отличается от района Свердловска и от плотности глобальных выпадений в остальных районах страны (А. М. Пет-росьянц и др.). Однако не исключена возможность локализации загрязнения в почве и растительности на благоприятных в этом отношении участках и накопления долгоживущих изотопов по путям миграции в объектах внешней среды. Что этого не происходит, подтверждается данными о радиоактивности продуктов сельского хозяйства местного производства за последние годы и измерениями удельной активности воды в Белоярском водохранилище за пределами санитарно-защитной зоны. Практически отсутствует и различие в интегральной Р-активности (2р) и концентрации Бг*0 и Се137 по сравнению с контрольными районами и водоемами (С. И. Трейгер и соавт.). Более того, не наблюдается существенного различия по содержанию Бг80 и Се1®7 в продуктах питания из урожая 1969 и 1970 гг. по сравнению с данными, относящимися к Московской области (А. С. Зыкова и соавт.). Заметим, что в группу корнеплодов нами были объединены картофель, морковь и свекла, а в овощи включены капуста и в незначительной доле— огурцы. В пределах доверительных интервалов варьирует концентрация Бг*0 и Се137 в молоке как из наблюдаемой зоны БАЭС, так и в условиях Московской области. ,
Получены сопоставимые результаты по водоемам, включая те из них, которые имеют хозяйственно-питьевое назначение. Так, средняя концентрация Р-радиоактнвных изотопов в Белоярском водохранилище за ряд лет (1967—1970) почти в точности соответствует
