CC BY
357
УДК 616. 432 + 616. 441 ] - 085. 27
К МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ДИМЕФОСФОНА
Л.И. Анчикова, И.Х. Валеева, И.А. Студенцова
Кафедра эндокринологии (зав. - проф. Л. И. Анчикова) Казанской государственной медицинской академии последипломного образования, Центральная научно-исследовательская лаборатория (зав. - докт. мед.наук И. А. Андрушко) Казанского государственного медицинского университета
Димефосфон (диметиловый эфир 1,1-диметил-3-оксибутилфосфоновой кислоты) - оригинальный отечественный препарат, синтезированный в 1952 г. А.Н. Пудовиком в Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КНЦ РАН. В последующем Б.А. Арбузовым, А.А. Муслимкиным, А.О. Ви-зелем в 1974 г. был разработан непрерывный способ его получения, пригодный для промышленного освоения.
Сотрудниками Казанского государственного медицинского университета и сотрудниками Казанской государственной медицинской академии под руководством проф. И.В. Заиконниковой и проф. И.А. Студенцовой были проведены многочисленные экспериментальные исследования, которые позволили внедрить этот препарат в клиническую практику в качестве антиацидотического средства в 1984 г.
С 1973 г. и по настоящее время сотрудники кафедры эндокринологии занимаются изучением действия димефос-фона на органы эндокринной системы и функцию иммунитета как в эксперименте, так и в клинике. Экспериментальные результаты исследования публикуются в полном объеме впервые.
Предварительно на белых беспородных крысах обоего пола были проведены эксперименты по изучению влияния димефосфона на морфологическую структуру органов животных (сердце, печень, легкие, гонады, почки, центральная нервная система, селезенка, лимфатические узлы), в том числе на органы эндокринной системы (щитовидная, паращитовидная, вилочковая, надпо-чечниковые, половые железы, гипофиз). Препарат вводили в дозе 200 мг/кг массы тела животного в желудок в течение 2 недель, 1, 2, 6, 10 месяцев и через 4 месяца после окончания его введения. Срезы гистологических препаратов органов окрашивали по Ван-Гизону и по Романовскому Гимзе. Изучение препаратов проводилось при консультации проф. В.А. Добрынина и доц. Ю.Г. Забусо-
ва. Единственными органами, в которых определялись морфологические изменения на гистологических препаратах, были щитовидная железа, тимус, тимус-зависимые зоны селезенки и лимфатических узлов, надпочечники. Во всех изученных органах выявлялось расширение капиллярной сети. Целью длительных экспериментов был поиск онкогенных изменений органов и систем, поскольку в щитовидной железе и тимусе были обнаружены признаки активации структурных изменений. Онкогенных изменений в щитовидной железе и тимусе при длительном введении препарата не установлено. Через 4 месяца после прекращения введения димефосфона гистологическая структура щитовидной железы и тимуса возвращалась к исходным показателям. В надпочечниках определялась стрессорная трансформация без ее истощения.
Целью работы являлось обоснование клинического использования димефос-фона при патологии гипофиз-тиреоид-ной системы.
Влияние димефосфона на функциональное состояние гипоталамо-гипофи-зарной системы изучено в экспериментах на крысах с оценкой уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови радиоиммунологическим методом с помощью наборов фирмы «МаШпскго^ Diagnostika» (использовался набор реактивов для определения ТТГ у человека, ТТГ крыс является видо-специфичным). Кроме того, устанавливали порог чувствительности к гомеос-татическому торможению тироксином компенсаторной гипертрофии щитовидной железы в условиях гемиструмэкто-мии [2], а также на амфибиях вида R. temporaria с исследованием скорости метаморфоза животных по степени укорочения кишечника и длительности полного метаморфоза [1]. Функцию щитовидной железы оценивали по поглощению ею радиоактивного йода-131 на установке Б-3 со счетчиком МСТ-17 или
МСТ-25, по интенсивности дыхания гомогената щитовидной железы (на по-лярографе LP-7 с использованием закрытого электрода кларковского типа), содержанию белковосвязанного йода (БСИ) в сыворотке крови [13], тирок-синсвязывающей способности сыворотки крови [8], уровню общих трийодти-ронина (Т3) и тироксина (Т4) в сыворотке крови методом радиоиммунологического анализа с помощью наборов фирм «Amersham» и рио-Тз-ПГ, рио-Т4-ПГ.
Влияние димефосфона на систему дыхания и окислительного фосфорили-рования в митохондриях и микросомах печени животных изучено в лаборатории молекулярной биологии и биоорганической химии им. А. Н. Белозерского Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова под руководством акад. АН РФ В. П. Скулачева, проф. Л.С. Ягужинского, с. н. с. Е.Н. Моховой. Эксперименты проведены как в опытах in vivo при сохраненной и удаленной [6] щитовидной железе, так и в опытах in vitro. Митохондрии печени крыс выделяли методом дифференциального центрифугирования [15]. Исследовали скорость дыхания митохондрий в различных метаболических состояниях при окислении НАД-зависимых субстратов с определением дыхательного контроля по Чансу и Ларди, коэффициент фосфорилирования, скорость дыхания митохондрий в разобщенном 2,4-динитрофенолом состоянии [9], а также внешний путь свободного окисления НАД.Н, уровень цитохромов а, а3, (c^Cj), содержание РНК, ДНК, белок в нативных митохондриях [4, 12]. Инфракрасные спектры (ИК-спектры) в областях Амид I и Амид II в лиофильно высушенных митохондриях записывали на спектрометре «Specord-755 IR». В условиях in vitro методом ингибиторного анализа изучено влияние димефосфона на систему дыхания и окислительного фосфорилирования митохондрий и мик-росом печени животных [9, 16]. Изолированные гепатоциты выделяли комплексно-механическим методом [5].
Влияние димефосфона на функцию Т-клеточного иммунитета оценивали в опытах на крысах с определением дыхания тимоцитов [3] в условиях как in vivo с сохраненной и удаленной щитовидной железой, так и in vitro. Основные эксперименты проведены в сериях на крысах, которым димефосфон вво-
дили ежедневно в дозе 200 мг/кг массы в сутки (приблизительно 1 мМ/кг, 1/10 ДА 50) через полистироловый зонд в желудок 22-кратно. Остальные эксперименты имели целью анализ отдельных показателей в зависимости от дозы и режима применения препарата. Экспериментальная часть работы была выполнена на 1127 белых беспородных и линии Вис-тар крысах обоего пола, 100 амфибиях вида R. temporaria. Все результаты экспериментальных исследований обработаны на ЭВМ методом непрямых разностей. Статистическая обработка результатов исследований в опытах на амфибиях произведена с определением критерия согласия Пирсона по абсолютным показателям с использованием поправки Иейтса.
Установлено, что димефосфон вызывает повышение поглощения радиоактивного йода-131 щитовидной железой животных на 39% (р<0,05) уже после однократного его введения. Этот эффект четко проявляется после 3-дневного курса (на 95,8-63,1-38,2-39,1-24,3% через 2-4-6-12-24 часа после введения йода-131 и со «спадом» поглощения его на 31,4% через 48 часов) и сохраняется после 22-кратного введения препарата (на
72,2-72,9-83,8-109,1-99,9-95,0% через 2-4-6-12-24-48 часов после введения йода-131 ).
После 22-кратного введения диме-фосфона в дозе 200 мг/кг/сут обнаружено повышение уровня БСИ в сыворотке крови крыс на 28,6 % (контроль -
4,86 0,26 мкг/100 г, опыт - 6,25 0,42;
р<0,05), тироксинсвязывающая способность сыворотки снижалась на 33,1% (контроль - 1,24 0,05, опыт - 0,83 ^ 0,03; р<0,001). Однако показатели БСИ и ти-роксинсвязывающей способности сыворотки крови оставались в пределах нормальных величин.
При изучении влияния димефосфо-на на содержание ТТГ, Ту Т4 в сыворотке крови крыс выявлено, что характер эффекта зависит от дозы препарата и длительности его введения: 14-кратное введение димефосфона сильнее активирует функцию гипофиз-тиреоидной системы, чем 30-кратное. Наибольший эффект стимуляции общего Т4 димефос-фон вызывал в дозах 25 и 50 мг/кг массы в сутки (контроль - 37,7 3,20; опыт -71,18 5,00 и опыт - 53,77 6,37 соответственно).
Изучение структурных изменений и морфометрические исследования щи-
товидной железы крыс после 14-, 22-кратного введения димефосфона выявило изменения, характерные для активации ее функции. Обнаружено уменьшение размеров фолликулов. Внутрифоллику-лярный коллоид разжижен, вакуолизи-рован, «вспенен», местами он отсутствует. Внутрифолликулярные капилляры расширены. Фолликулярный эпителий цилиндрический, видны его многоряд-ность и гиперплазия в виде сосочковых разрастаний. Иногда апикальные части клеток противоположных сторон фолликула смыкаются между собой и закрывают его просвет. В просвете некоторых фолликулов фоликуллярный эпителий десквамирован, визуализируются свободные ядра эпителия. Коэффициент массы щитовидной железы увеличился на 62%, высота фолликулярного эпителия щитовидной железы и диаметр его ядер - соответственно на 26% и 21% по отношению к контролю.
Изучение тканевого дыхания щитовидной железы крыс-самок линии Вис-тар показало увеличение потребления кислорода при окислении сукцината на 80,8%, добавлении динитрофенола -соответственно на 69,0% и 57,9% по отношению к контролю.
В опытах на крысах сопоставлено влияние 4-дневного введения димефосфо-на в желудок и тиротропина внутрибрю-шинно на степень компенсаторной гипертрофии оставшейся доли щитовидной железы в условиях гемиструмэкто-мии. У контрольных крыс масса оставшейся доли была на 19,04% больше, чем удаленной. После введения тиротропи-на масса оставшейся доли превышала контрольный уровень на 66,5%, после введения димефосфона - на 89,4%.
Результаты изучения влияния диме-фосфона и тиротропина на торможение тироксином компенсаторной гипертрофии оставшейся доли щитовидной железы показали преимущество димефос-фона перед тиротропином. Введение тироксина вызывало у контрольных крыс снижение коэффициента массы оставшейся доли щитовидной железы на 36,3%. Сопоставление эффектов ди-мефосфона и тиротропина показало, что первый препарат предупреждает действие тироксина. Коэффициент массы оставшейся доли щитовидной железы у крыс этой группы был на 16,2% выше исходного уровня, то есть атрофичес-кий процесс в оставленной доле щитовидной железы не развивался, в то вре-
мя как тиротропин только уменьшал снижение массы оставленной доли щитовидной железы, вызываемое тироксином, на 22,1%. Аналогичные результаты получены при длительном применении димефосфона, но эффекты при внутри-брюшинном его введении были в 2 раза слабее, чем при введении в желудок. Тиротропин в этих условиях не предупреждал атрофию оставленной доли щитовидной железы, вызванную тироксином.
Известно, что ведущее место в процессе метаморфоза амфибий принадлежит функции гипоталамо-гипофиз-ти-реоидной системы [1]. В качестве критерия влияния на нее димефосфона использовали степень укорочения кишечника в процессе метаморфоза амфибий [5]. Выявлено укорочение длины кишечника амфибий на 53,1% после содержания их в течение трех суток в растворе димефосфона с концентрацией 200 мг/л (контроль - 41,4 6,09, опыт -19,4 2,55 мм; р<0,01).
В лаборатории молекулярной биологии и биоорганической химии им. А.Н. Белозерского Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова под руководством академика АН РФ В.П. Скулачева, профессора Л.С. Ягужин-ского, старшего научного сотрудника Е.Н. Моховой изучено влияние димефос-фона на систему дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях и микросомах печени животных. После введения димефосфона выявлены усиление окисления НАД-зависимых субстратов на 27,7%, дыхания при фосфо-рилировании АДФ на 29,1%, после исчерпания АДФ - на 21,1%, усиление разобщающего эффекта 2,4-динитрофе-нола на 33,1% и 25,3% после двух повторных добавок разобщителя в ячейку, то есть имело место усиление потребления кислорода митохондриями печени подопытных крыс во всех метаболических состояниях. При этом индекс дыхательного контроля по Чансу и Лар-ди и коэффициент фосфорилирования не изменялись. Следовательно, усиление скоростей дыхания митохондрий печени подопытных крыс не обусловлено нарушением сопряженности дыхания и фосфорилирования митохондрий [7, 11].
Выявлена активация внешнего пути свободного окисления НАД.Н в митохондриях печени подопытных крыс. Потребление кислорода при окислении НАД.Н в условиях подавления дыхания
митохондрий амиталом и антимицином или малонатом после 14- и 22-кратного введения димефосфона в желудок было увеличено на 24,1 - 45,7%. Один из механизмов антиацидотического действия димефосфона можно объяснить усилением окислительной способности митохондрий печени крыс и активацией внешнего пути свободного окисления
НАД.Н.
Содержание цитохромов а, а 3 и (с + с;) в нативных митохондриях печени крыс изучали с целью выяснения механизма усиления окислительной способности митохондрий под влиянием димефосфона. Обнаружено увеличение уровня цитохромов (с + с;) опытных митохондрий на 34, 5% (контроль - 0,537 0,020, опыт - 0,722 0,20 нмолей О2/мг белка; р<0,001), а, а3 - на 32, 5% (контроль - 0,415 0,024, опыт - 0,550 0,017 нмолей О2/мг белка; р<0,01) по сравнению с митохондриями интактных животных. Следовательно, усиление окислительной способности митохондрий печени подопытных крыс сопровождается увеличением содержания во внутренней митохондриальной мембране цитохро-мов (с + с;), а, а3 и не обусловлено нарушением сопряженности дыхания и окислительного фосф орил ирования в электронтранспортной цепи митохондрий. Характер влияния димефосфона на дыхание и окислительное фосфорили-рование митохондрий печени крыс сходен с описанными в литературе эффектами малых доз тиреоидных гормонов
[10, 14, 17].
Для выяснения степени активирующего влияния димефосфона на функцию щитовидной железы изучено его действие на содержание белка, РНК, ДНК и ИК-спектры в митохондриях печени крыс. Препарат вызывал увеличение содержания белка в лиофильно высушенных митохондриях печени крыс на 16,0% (контроль - 604,80 21,89, опыт -701,40 29,06 мкг/мг белка сухих митохондрий; р<0,01) и уровня РНК в нативных митохондриях на 11,1% (контроль - 23,27 0,82, опыт - 25,87
1,02 мкг/мг белка; р<0,05). Содержание ДНК не изменялось. Качественной разницы ИК-спектров в областях Амид I и Амид II митохондрий печени контрольных и подопытных крыс не обнаружено: получены максимумы полос поглощения в области Амид I - 1650 см-1 и Амид II - 1540 см-1, что свидетельствовало об отсутствии влияния препа-
рата на глобулярную структуру белковой части митохондриальной мембраны. Усиление интенсивности полосы поглощения у опытных митохондрий в области Амид II на 15,6% (контроль -0,96 0,06, опыт - 1,11 0,04; р<0,05)
можно рассматривать как свидетельство увеличения содержания белка в мито-хондриальной мембране.
С целью выяснения участия тиреоид-ных гормонов в изменениях функции митохондрий и для решения вопроса, опосредовано ли влияние препарата на белковый и энергетический обмены в митохондриях печени через изменение функции щитовидной железы, проведены эксперименты на крысах с полной струмэктомией. После полной струмэк-томии эффекты препарата, которые наблюдались у животных с сохраненной щитовидной железой, не проявлялись. Результаты этих экспериментов позволяют считать, что усиление окислительной способности митохондрий печени подопытных крыс, активация внешнего пути свободного окисления НАД.Н, вызываемые димефосфоном, опосредованы через изменение функции щитовидной железы.
В условиях in vitro оценивалось влияние димефосфона в концентрации 1 мМ, которая была выбрана исходя из того, что она могла создаваться в организме животного при введении препарата в дозе 200 мг/кг массы в сутки при условии его равномерного распределения в организме. Результаты исследования показали, что in vitro димефосфон не оказывает влияния на окисление янтарной кислоты в присутствии ротенона (контроль - 34,96 2,76, опыт - 33,20
2,87 нмоль 02/мин/мг белка; р<0,2), яблочной и глутаминовой кислот, НАД.Н после ингибирования разобщенного 2,4-динитрофенолом дыхания ами-талом и малонатом.
Для выяснения специфичности действия димефосфона на полиферментный комплекс митохондрий он был сопоставлен с его 6 структурными аналогами и ФОС двух групп: производными фосфорсодержащих пятичленных гете-роциклов и глицидил-алкил-фосфатов (15 соединений), синтезированных в ИОФХ им. А.Е. Арбузова КНЦ РАН и предоставленных для исследования А.О.Визелем. В итоге оценки эффектов этих соединений методом ингибиторно-го анализа установлено, что ФОС-не-электролиты только в высоких концент-
рациях подавляют активность НАД.Н-де-гидрогеназы при окислении яблочной и глутаминовои кислот (48 мМ). В более высоких концентрациях изученные соединения угнетают активность сукцинат-оксидазы митохондрий в области (b-c;) комплекса. Большинство изученных соединений или совсем не подавляют ци-тохромоксидазную активность, или ин-гибируют ее в очень высоких концентрациях. В условиях подавления цианидом работы электронтранспортной цепи митохондрий в присутствии НАДФ.Н в гепатоцитах крыс димефосфон приводит к двухкратному увеличению дыхания микросом в том диапазоне концентраций, в котором он нарушал дыхание митохондрий в состоянии 3 по Чансу при окислении яблочной и глутамино-вой кислот.
Были проведены эксперименты на крысах с изучением влияния димефос-фона на иммунологическую реактивность организма. Обнаружено увеличение эндогенного дыхания опытных тимоцитов на 35,3%, при окислении сукцината - на 52,0%, при разобщении дыхания и окислительного фосфорили-рования в тимоцитах 2,4-динитрофено-лом - на 52,9% и 82,3% при двух повторных добавках его в полярографическую ячейку, то есть имело место увеличение потребления кислорода тимо-цитами животных после 22-кратного введения димефосфона. В условиях полной струмэктомии у контрольных животных наблюдалось снижение дыхания тимоцитов: эндогенного дыхания - на 59,5%, при окислении янтарной кислоты - на 50,9%, при разобщении дыхания и фосфорилирования 2,4-динитро-фенолом - на 42,5% и 46,1% при двух повторных добавках препарата в полярографическую ячейку. Следовательно, тиреоидные гормоны оказывают существенное влияние на тканевое дыхание тимоцитов. После введения димефосфо-на в условиях полной струмэктомии усиления дыхания тимоцитов не наблюдалось. Значит, препарат усиливает дыхание тимоцитов опосредовано через изменение функционального состояния щитовидной железы.
Дыхание тимоцитов в условиях in vitro изучено у крыс после 1-часовой инкубации их с 1 мМ димефосфона при температуре 37° С. Результаты исследования свидетельствуют об отсутствии непосредственного влияния препарата на дыхание тимоцитов здоровых животных. 96
При исследовании структурных изменений в тимусе после введения ди-мефосфона обнаружены абсолютное утолщение коры и относительное сужение мозгового слоя. В коре тимусов подопытных крыс - очень густое насыщение гиперхромными тимоцитами. Мозговой слой также содержал относительно большее число тимоцитов, эпителиальный ретикулум выглядел утолщенным. Следовательно, димесфосфон вызывает лимфо-эпителиальную гиперплазию тимуса. В лимфатических узлах и селезенке у подопытных крыс выявлено увеличение площади тимусзависимой зоны, в Т-зоне селезенки - густое насыщение гиперхромными тимоцитами. Структурные изменения в тимусе и селезенке подтверждены морфометричес-кими исследованиями. Коэффициент массы тимуса увеличился на 30,6%, толщина коры тимуса - на 94,0%, число Т-лимфоцитов в коре тимуса - на 40,5%, число Т-лимфоцитов в мозговом слое -на 109,3%, ширина Т-зоны селезенки -на 56,5%, ширина В-зоны селезенки не изменилась. Отсюда можно заключить, что препарат оказывает действие на Т-клеточный иммунитет.
К настоящему времени экспериментальные результаты исследований данной работы подтверждены на практике. Димефосфон обладает антиацидотичес-кими, адаптогенными, тиреоактивиру-ющими, иммуномодулирующими, ан-тиоксидантными, улучшающими микроциркуляцию свойствами, что было показано авторами в эксперименте, но своевременно не опубликовано из-за грифа «Для служебного пользования» и из-за возможной задержки внедрения его в клинику как антиацидотического препарата.
ЛИТЕРАТУРА
1. Артемов Н. М., Валединская Л. К. // Бюлл. моск. общества испыт. природы.-1938.-Т.XVII. -№2.- С.188-195.
2. Бернштейн Л.М. // Фармакол. и токсикол. -
1979. - № 6.- С. 651-654.
3. Валеева И. X., Мохова Е. Н. Регуляция энергетического обмена и физиологическое состояние организма. - М., 1978.- С. 187-189.
4. Жигачева И. В., Мохова Е. Н, Скулачев В. П.// Докл. АН СССР. - 1976. - №2. - С. 493-496.
5. Карякин А. В., Канаева И. П., Арчаков А.И. Митохондрии. - М., 1976. - С. 130-135.
6. Киршенблат Я. Д. Практикум по эндокринологии. - М., 1969.
1. Ленинджер А. Митохондрия. - М., 1966.
8. Модестов В. К., Цанкое А., Пауков О. А. // Мед. радиол. - 1964. - № 10. - С.24-28.
9. Мосалова И. М, Горская И. А., Шольц К. Ф, Котелъникова А. В. Методы современной биохимии. - М., 1975. - С. 45-47.
10. Рачев Р. Р. Митохондрии и тиреоидные гормоны. -Л., 1969.
11. Скулачев В.П. Трансформация энергии в биомембранах. - М., 1972.
12. Спирин А.С. // Биохимия. - 1958. - Т.23. -С. 656-662.
13. Степанов Г.С. // Лаб. дело. -1965. -№10. -С.594-599.
14. Туракулов Я. X., Мирахмедов А. X., Патхи-динов П. // Докл. АН СССР. -1972. - №6. - С. 14761477.
15. Ягужинский Л. С. Структура и функция ферментов. - М., 1973. - Вып.2. - С.106-132.
16. Lowry О. Н. at al.ll Biol. Chem. - 1951. -Vol. 193. -P. 265-275.
17. Muller M. J., Seitz Н. J. ll Klin. Wochenschr. -1984. - B.62. -P.97-102.
Поступила 13.01.05.
TO THE MECHANISM OF THE EFFECT OF DOMESTIC MEDICATION DIMEPHOSPHONE
L.I. Anchikova, I.Kh. Valeeva, I.A. Studentsova
S u m m a r y
The effect of dimephosphone on endocrine system organs and immunity function is studied in experiment. It is shown that the medication has adaptogenic, immunomodulating, thyroactivating, antoxidant properties and improves microcirculation.
УДК 615. 015 + 615. 45
ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ — НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ УЛУЧШЕНИЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Л.Е. Зиганшина., Т.Р. Абакумова, О.О. Ведерникова, А.Ю. Галяутдинова, Р.Г. Гамирова, А.А. Кораблева, А.В. Кучаева, Д.Р. Магсумова, А.Ф. Титаренко, В.И. Хазиахметова, И.Г. Иизамов, О. И. Пику за, К.К. Я хин
Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии (зав. - проф. Л.Е. Зиганшина), кафедра общественного здоровья, организации и экономики здравоохранения (зав. - проф. И.Г. Иизамов) Казанской государственной медицинской академии последипломного образования, кафедра пропедевтики детских болезней (зав. - проф. О.И. Пикуза) и кафедра психиатрии и наркологии (зав. - проф. К.К. Я хин) Казанского государственного медицинского университета
Цель фармакоэпидемиологических исследований - изучение использования лекарственных средств и достижение затратно-эффективного и безопасного применения лекарств в популяции. Фармако-эпидемиология необходима для определения места нового лекарственного средства на рынке. Она позволяет дополнить результаты рандомизированных клинических испытаний новыми сведениями из реальной жизни, количественно оценивать побочные реакции и выявить новые терапевтические и побочные эффекты. Преимущества фармакоэпидемиологии состоят в точности, получении новой информации, недоступной в клинических испытаниях, изучении эффектов передозировки. Являясь основой фармакоэконо-мического анализа, она непосредственно влияет на экономику здравоохранения в целом: изучает клинико-эпидемиологичес-кие и социально- экономические последствия нерациональной фармакотерапии в виде неоправданной полипрагмазии, несоответствия дозовых режимов тяжести болезненного состояния, передозировки, не-
правильного выбора цели лечения (например, нераспознанная депрессия при шизофрении усугубляется в результате усиления терапии), игнорирования дешевых или эффективных альтернатив лекарственной терапии.
На кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА проведены фармакоэпидемиологические исследования использования психотропных, нестероидных противовоспалительных (НПВС), антибактериальных лекарственных средств, препаратов для лечения бронхиальной астмы (БА) [8, 9, 7]. С помощью фармакоэпидемиологических методов оценена эффективность новой технологии преподавания врачам клинической фармакологии [1]. Разработаны методы индивидуализации терапии НПВС [5], определяются оптимальные дозировки лекарств на основе изучения вариабельности реакций их биотрансформации в психиатрической клинике [2].
В 1998-2003 гг. впервые на базе семи детских поликлиник г. Казани проведено фармакоэпидемиологическое исследова-
7. "Казанский мед. ж.", № 2.
97
