CC BY
9
УДК 547.836.3
О РЕАКЦИИ ЗАМЕЩЕННЫХ 7-АМИНОИНДОЛОВ С ЩАВЕЛЕВОУКСУСНЫМ ЭФИРОМ
С.А. Ямашкин*, Н.В. Жукова*, М.А. Юровская
(кафедра органической химии; e-mail: ymar@org.chem.msu.ru)
Взаимодействие незамещенных по пиррольному атому азота 2,3-диметил-, 2,3-диметил-6-метокси-7-аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром приводит к образованию новой гетероциклической системы пирролохиноксалина, тогда как N-метилированный аналог -1,2,3-триметил-7-аминоиндол — в тех же условиях образует соответствующий енамин, термически циклизующийся в пирролохинолин.
Пирролохинолины — потенциальные биологически активные соединения — аналоги витамина РРР (2,7,9-трикарбокси-1Н-пирроло[2,3-/ ]хинолин-4,5-дион — окислительно--восстановительный коэнзим, выступающий в роли кофермента многих хинолин-содержащих белков) [1]. Продолжая исследование реакций аминоиндолов с различными Р-дикетонами, диальдегидами, кетоэфирами с целью разработки методов синтеза пирролохинолинов, мы изучили поведение 2,3-диметил-6-метокси-, 2,3-диметил-, 1,2,3-триметил-7-аминоиндолов (1, 2, 3 соответственно) с щавелевоуксусным эфиром.
При кипячении смеси аминоиндола 1 и щевелево-уксусного эфира в абсолютном бензоле с каталитическим количеством уксусной кислоты вместо ожидаемого енамина или амида, как это наблюдалось в случае ацетоуксусного и трифторацетоуксусного эфи-ров [2], мы выделили соединение 4 (схема 1).
Согласно спектральным данным (ЯМР JH, масс-, ИК-, УФ-спектры приведены в табл. 1), щавелево-уксусный эфир взаимодействует с группами 1-NH и 7-NH2 2,3-диметил-6-метокси-7-аминоиндола (1), как ß-кетоэфир с образованием пирролохиноксалина 4, об образовании которого свидетельствует спектр ЯМР 1H, имеющий сигналы протонов этоксикарбонильной, двух метильных и метоксильной групп, а также два дублета ароматических протонов (табл. 1). В масс-спектре соединения 4 максимальную интенсивность имеет пик молекулярного иона [M]+ (100 %), а наличие пиков фрагментных ионов с m/z 268 (73%), 240 (65%), 225 (44%), 197 (30%) соответствует приведенной схеме 2.
Образование ионов Ф1, Ф2 связано с послед ова-тельным элиминированием от молекулярного иона пирролохиноксалина 4 молекул этанола и СО. Дальнейший распад (отщепление метильного радикала и
C х е м а 1
1,2,3
CH3
EtO
OEt
CH
бензол, 780C
R1=H, OCH3
CH
1 R=H Rl=OCH3; 2 R=R1=H; 3 R=CH3 R1=H; 4 Rl=OCH3; 5 R1=H; 6,7 R=CH3.
CH
O CO2Et
4,5
CO2Et
6
NH R CO2Et
CH3
CH3
*Мордовский государственный университет, Саранск, e-mail: biotech@moris.ru.
С х е м а 2
О
Ф] (К1=И, ООИз)
NN.^
СИ=СО
Ф2 (К]=И ОСИ3)
—СИ
3
[М-С2И5ОИ-СО-СИ3-СО]+ Ф4 (Ц]=ОСИ3)
—СО
[М-С2И5ОИ-СО-СИ3]+ Фз (Я]=ОСИ3)
молекулы оксида углерода с образованием ионов Ф3, Ф4) обусловлен наличием в бензольном кольце метоксигруппы, что подтверждается отсутствием этих ионов в масс-спектре незамещенного пирролохинок-салина 5, а также аналогичным поведением при диссоциативной ионизации метоксизамещенных индолов [3].
В ИК-спектре пирролохиноксалина 4 наблюдаются полосы поглощения, характерные, согласно литературным данным [4], для валентных колебаний групп К-Н (3400), С О ОБ! (1695), а также сопряженной двойной связи (1620) и ароматической системы (1599 см 1). УФ-спектр соединения 4 содержит пять максимумов при 205, 250, 270, 300, 410 нм и существенно отличается как от спектров енаминов, так и пирролохинолинов [2].
Аминоиндол 2, как и его 6-метоксизамещенный аналог 1, реагирует с щавелевоуксусным эфиром с образованием пирролохиноксалина 5. Спектр ЯМР 1Н соединения 5 отличается от спектра соединения 4 отсутствием сигнала 9-ОСН3 и наличием двух дублетов и триплета АМХ системы бензольных протонов (7,-8,-9—Н). В масс-спектре пирролохинокса-лина 5 наблюдается образование ионов Ф1 и Ф2, что соответствует схеме 2, за исключением фрагментарных ионов, обусловленных отсутствием метокси-группы. УФ- и ИК-спектры для пирролохиноксали-нов 4, 5 практически идентичны.
В отличие от аминов 1, 2, 1,2,3-триметил-7-ами-ноиндол (3) с щавелевоуксусным эфиром при нагревании в бензоле образует соответствующий ена-мин — диэтиловый эфир (1,2,3-триметилиндолил-7-амино)фумаровой кислоты (6). В спектре ЯМР 1Н енамина 6 имеются два триплета и два квадруплета
протонов этоксикарбонильных групп, одна из которых, по-видимому, образует водородную связь с атомом водорода аминогруппы, синглеты 1-, 2-, 3-СН3, =СН, 7-КН, а также триплет и два дублетных сигнала АМХ системы протонов бензольного кольца. Основным направлением масс-спектрального распада соединения 6 является элиминирование из молекулярного иона молекулы этанола ([М-46]+) с образованием пирролохинолиновой системы, либо под действием электронного удара, либо термически. Об этом также свидетельствует дальнейшая схема фрагментации енамина 6 и самого пирролохинолина 7. ИК-спектр соединения 6 имеет при 1738, 1661, 1608, 3429 см 1 интенсивные полосы поглощения валентных колебаний неравнозначных сложноэфир-ных групп, сопряженной двойной и К-Н-связей. В УФ-спектре наблюдаются два максимума, что характерно для енаминов ряда индола [2].
При нагревании в дифениле (280°С) диэтиловый эфир индолиламинофумаровой кислоты 6 циклизуется с образованием пирроло[2,3-Л]хинолина 7. В спектре ЯМР 1Н соединения 7 проявляются сигналы протонов одной этоксикарбонильной группы, синглетные сигналы протонов групп 1-,2-,3-СН3 и 9-Н, сигналы протнов 4- и 5-Н бензольного кольца проявляются в виде двухпротонного синглета, по-видимому, из-за равноценности их химических сдвигов (табл. 1). Основная схема масс-спектрального распада пирролохи-нолина 7 характеризуется последовательным элиминированием оксида углерода с образованием иона [М-СО]+', далее [М-СО-С2Н5]+ аналогично, как уже отмечалось, распаду енамина 6 после отщепления С2Н5ОН. В ИК-спектре соединения 7 имеются полосы валентных колебаний при 1718 и 1624 см 1,
подтверждающие наличие сложноэфирной функции и пиридоновой карбонильной группы. Три максимума в УФ-спектре (235, 286, 350 нм) характерны для пирролохинолинов [2].
Таким образом, мы обнаружили, что реакция аминоиндолов 1, 2 с щавелевоуксусным эфиром реализуется за счет конденсации аминного и пир-рольного атомов азота индола с карбонильным и а-этоксикарбонильным атомами углеродов кетоэфира соответственно. При этом получены новые трицик-лические гетеросистемы — пирролохиноксалины 4, 5. Аминоиндол 3 в тех же условиях реагирует с щавелевоуксусным эфиром с образованием енамина 6, который далее термически циклизуется с участием ß-этоксикарбонильной функции в замещенный пир-роло[2,3-Л]хинолин 7 — функциональный и структурный аналог витамина PQQ.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР JH записаны на приборе "Bruker DRX-500" в DMSO-d6 относительно ТМС. ИК-спектры зарегистрированы на приборе "Unititled Spektrum" в таблетках KBr. Масс-спектры получены
на масс-спектрометре 'Т1ШЮЛЛ МАТ. ШСОБ-50" с прямым вводом образца в ионный источник при энергии ионизации 70 эВ. УФ-спектры получены на спектрофотометре БресоЫ в этаноле. Очистку соединений 4, 5, 6 проводили методом колоночной хроматографии на А1203 (нейтральная, I и II степени активности по Брокману). Контроль за ходом реакций, чистотой полученных соединений, определение ^ осуществляли с помощью ТСХ на пластинках "8Иы/о1 17У-254". Физико-химические и спектральные характеристики полученных соединений приведены в табл. 1, 2.
Этил(2Е)-(9-метокси-5,6-диметил-3-оксо-1Н-пир-роло[1,2,3-йг]хиноксалин-2(3И)-илиден)этаноат (4). Смесь 0,1 г (0,526 ммоль) 2,3-диметил-6-метокси-7-аминоиндола (1) и 0,15 г (0,798 ммоль) щавелево-уксусного эфира в 300 мл абсолютного бензола в присутствии каталитического количества ледяной СН3СООН кипятят 63 ч с насадкой Дина-Старка. После того как весь аминоиндол вступил в реакцию (хроматографический контроль), объем реакционной смеси доводят отгонкой бензола до 20 мл, добавляют кипящий петролейный эфир (Т^ип = 70—100оС)
Т а б л и ц а 1
Спектральные параметры соединений (4—7)
Соединения Спектры ЯМР 'Н, 5,м.д., J, Гц Масс-спектр, m/z (7отн., %) ИК-спектр (см-1) УФ-спектр
^макс (нм) lg £
4 1.28 (3Н, т, J = 7, О-СН2-СН3); 2.18 (3Н, с, 314 (М+) (100); 268 (73); 1599 205 4,42
6-СН3); 2.60 (3Н, с, 5-СНз); 3.96 (3Н, с, 240 (65); 239 (100); 1620 250 4,22
9-ОСНз); 4.20 (2Н, к, J = 7, О-СН2-СН3); 225 (44); 211 (53); 1653 270 4,08
5.73 (1Н, с, 2-НС=); 7.05 (1Н, д, J8,7 = 8, 197 (30); 130 (47); 1695 300 3,84
8-Н); 7.17 (1Н, д, Jy.s = 8, 7-Н); 11.17 (1Н, с, 115 (28); 77 (35) 3429 410 4,17
1-Н)
5 1.25 (3Н, т, J = 7, О-СН2-СН3); 2.18 (3Н, с, 6-СН3); 2.60 (3Н, с, 5-СН3); 4.18 (2Н, к, J = 7, О-СН2-СН3); 5.74 (1Н, с, 2-НС=); 7.18 (1Н, д, J7,8 = 8, 7-Н); 7.21 (1Н, т, Jw = 8, 8-Н); 7.28 (1Н, д, J9,8 = 8, 9-Н); 11.10 (1 Н, с, 1-Н) 284 (М+) (40); 238 (25); 210 (100); 115(15) 1599 1614 1651 1705 3431 205 235 пл 260 295 410 4,34 4,00 3,90 3,57 4,14
6 0.74 (3Н, т, J = 7, О-СН2-СЩхелат.)); 1.24 (3Н, т, J = 7, О-СН2-СН3); 2.18 (3Н, с, 3-СН3); 2.31 (3Н, с, 2-СН3); 3.85 (3Н, с, 1-СН3); 3.89 (2Н, к, J = 7, О-СН2-СН3(хелат.)); 4.15 (2Н, к, J = 7, О-СН2-СН3); 5.14 (1Н, с, =СН); 6.54 (1Н, д, Jv = 8, 4-Н); 6.85 (1Н, т, J546 = 8, 5-H); 7.30 (1н, д, Jw = 8, 6-Н); 9.75 (1Н, с, 7-ЫН) 344 (М+) (58); 298 (48); 283 (5); 270 (55); 269 (20); 225 (100); 224(45); 223 (20); 214 (22); 184 (48); 169 (18); 158 (55); 143 (50); 115 (75); 91 (40); 77 (35). 1608 1661 1738 230 290 4,59 4,28
7 I.37 (3Н, т, J=7 Гц, О-СН2-СН3); 2.28 (3Н, с, 3-СН3); 2.40 (3Н, с, 2-СН3); 4.38 (2Н, к, J = 8 Гц, О-СН2-СН3); 4.49 (3Н, с, 1-СН3); 7.47 (1Н, с, 7-Н); 7.70 (2Н, с, 4-,5-Н); II.42 (1Н, с, 9-Н) 298 (М+) (100); 297 (60); 283 (10); 269 (20); 225 (35); 224 (60); 223 (60); 209 (30); 184 (28); 169 (20); 158 (30); 143 (25); 115 (25); 91 (15); 77 (28); 44 (35). 1624 1713 235 286 350 4,41 4,44 3,73
Т а б л и ц а 2
Физико-химические характеристики полученных соединений 4-7
Соединение Брутто-формула Найдено % (Вычислено %) *Rf (система) Т °С 1 пл, ^ Выход, %
С Н М
4 CI7HI8N2Ü4 64,80 (65,00) 5,85 (5,77) 314 (314) 0,55(А) 183 из петрол, эфира 76
5 Ci6HI6N2Ü3 67,62 (67,60) 5,64 (5,63) 284 (284) 0,58(А) 130 из петрол, эфира 23
6 C19H24N2O4 66,18 (66,34) 7,14 (7,03) 344 (344) 0,56(Б) 78 из петрол, эфира 37
7 C17H18N2O3 68,35 (68,50) 6,07 (6,09) 298 (298) 0,53(В) 212 из спирта 57
*Rf (система): А — бензол, Б — бензол—этилацетат (5:1), В — бензол—этилацетат (1:1).
до полного растворения осадка и пропускают через Al2O3 Растворитель отгоняют. Твердый остаток пе-рекристаллизовывают из петролейного эфира. Выкод 0,125 г.
Эт ил (2E) -(5,6-димет ил-3-оксо- 1H-n ирроло[ 1,2,3-(1е]хиноксалин-2(3И)-илиден)этаноат (5). Получают аналогично из 0,7 г (4,375 ммоль) 2,3-диметил-7-аминоиндола (2) и 1 г (5,32 ммоль) щавелевоук-сусного эфира. Нагревание ведут 52 ч. Выход
0.286.г.
Диэтиловый эфир (1,2,3-триметил-1Н-индолил-7-амино)фумаровой кислоты (6). Получают аналогично
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Zhang Z, Tillekeratne L. M. V., Hudson R. A. // Synthesis.
1996. N 3. P. 377.
2. Ямашкин C.A., Романова Г.А., Романова И.С., Юровская
М.А. // ХГС. 2003. № 8. С. 1202.
из 0,5 г (2,87 ммоль) 1,2,3-триметил-7-аминоиндола (3) и 0,56 г (3,00 ммоль) щавелевоуксусного эфира. Нагревание ведут 77 ч. Выход 0,37 г.
Эт ил 1,2,3-триметил-6-оксо-6,9-дигидро- 1Н-п ирро-ло[3,2-Н]хино-лин-8-карбоксилат (7). В 5 мл кипящего дифенила выгсышают 0,11 г (0,32 ммоль) енамина 6 и нагревают 15 мин с воздушным холодильником. Еще горячую реакционную смесь вышивают в петролейный эфир, вышавший осадок отфильтровывают, многократно промышают горячим петролей-ным эфиром. Очищают перекристаллизацией из спирта. Выгход 0,054 г.
3. Терентьев П.Б., Хмельницкий P.A., Соловьев O.A., Юдин Л.Г., Кост A.H., Зинченко Е.Я. // ХГС. 1978. № 8. С. 1070.
4. Дайер Джон P. // Приложения абсорбционной спектроско-
пии органических соединений. М., 1970.
Поступило в редакцию 27.02.06
ON THE REACTION OF SUBSTITUTED 7-AMINOINDOLES WITH OXALACETIC ESTER
S.A. Yamashkin, N.V. Zhukova, M.A. Yurovskaya
(Division of Organic Chemistry)
The interaction of unsubstituted at pyrrole nitrogen atom 2,3-dimethyl- and 2,3-dimethyl-6-methoxy-7-aminoindoles with oxalacetic ester lead to the new heterocyclic system pyrroloquinoxaline, whereas N-metylated analogue - 1,2,3-trimethyl-7-aminoindoles under same conditions yield corresponding enamine, which underwent of thermic cycization into pyrroloquinoline.
