CC BY
7
УДК 547.836.3.75.07
СИНТЕЗ МЕТИЛ-, МЕТОКСИПИРРОЛО[3,2-/]ХИНОЛОНОВ И ИХ ФТОРИРОВАННЫХ АНАЛОГОВ ИЗ 6-ЗАМЕЩЕННЫХ-5-АМИНОИНДОЛОВ С.А. Ямашкин, Г.А. Романова, М.А. Юровская
(кафедра органической химии; e-mail: yumar@org.chem.msu.su)
Изучены реакции ацетоуксусного и трифторацетоуксусного эфиров с 2,3,6-три-метил-, 1,2,3,6-тетраметил-, 2,3-диметил-6-метокси- и 1,2,3-триметил-6-меток-си-5-аминоиндолами. Обнаружено активирующее влияние на реакционную способность группы 1-СН3 как на стадии образования енаминокротонатов, так и при циклизации. Разработаны методы синтеза некоторых пирроло[3,2-/]хинолонов, а также их фторированных аналогов.
Ранее мы сообщали, что кипячение в бензоле 2,3,6-триметил- и 2,3-диметил-6-метокси-5-аминоин-долов с ацетоуксусным эфиром приводит к образованию соответствующих в-(индолиламино)кротона-тов, которые далее подвергали термической циклизации [1]. Метильная группа в положении 6 в-(ин-долил-5)аминокротоната не оказывает существенного влияния на процесс циклизации. Соответствующий ангулярный пирролохинолон образуется с достаточно высоким выходом. Однако введение в это положение метоксигруппы настолько дезактивирует положение 4 к электрофильной атаке, что 6-меток-си-5-индолиламинокротонат не удалось термически превратить в соответствующий пирролохинолон.
Было интересно изучить поведение в аналогичных реакциях 1-метил-6-замещенных-5-аминоиндо-лов с целью выявления влияния группы 1-СН3 на их реакционную способность. Мы установили, что аминоиндолы 2, 4, как и их КИ-аналоги, реагируют с ацетоуксусным эфиром с образованием кротонатов 5, 6, но с большим выходом (схема 1).
По данным спектра ЯМР 1Н в растворах ДМСО-а6 и ДМСО-а6 + СС14 (1: 3) аминокротонат
5 находится в Z-форме (на основе сравнения химических сдвигов сигналов протонов с литературными данными [2]). В спектре полученного соединения проявляются сигналы протонов группы СН3СН2О-, метильных групп и бензольного кольца. Енаминное строение продукта реакции подтверждается наличием сигналов протонов иминной группы и винильного протона.
В спектре ЯМР 1Н индолиламинокротоната 6 имеются триплет и квадруплет протонов этоксикар-бонильной группы, сигналы протонов метильных групп, ароматических протонов. Слабопольное положение сигнала аминного протона (10.00 м.д.) и сигнала протонов енаминной метильной группы (1.84 м.д.) свидетельствует о Z-(цuс)-хелатирован-ном строении енаминокротоната 6 [2].
В масс-спектрах аминокротонатов 5, 6, кроме пика молекулярного иона, присутствует пик иона [М-46]+, что говорит об элиминировании молекулы С2Н5ОН и образовании пирролохинолоновой структуры. Дальнейшая фрагментация иона [М-46]+ подобна картине распада пирролохинолонов 15, 16. УФ-спектры аминокротонатов 5, 6, полученных
С х е м а 1
H2
JCH3 HN
CH3COCH2COOEt
2, 4
N CH3 CH3
2, 5 Я=СН3; 4, 6 я'=ОСН;
С х е м а 2
С С
=0
1 - 4 + СН2
С=0 0С2Н5
11 - 14
7, 8, [9],10
2, 7, 11 Я=СН3; Я'=Н; 2, 8, 12 '=СН3;
3, 13 Я=ОСН3; я'=Н; 4, 10, 14 Я=ОСН3; я'=СН3.
нами и синтезированных ранее из неметилирован-ных аминоиндолов [1], идентичны.
При нагревании аминов 1, 2, 4 с трифторацетоук-сусным эфиром в абсолютном бензоле со следами ледяной уксусной кислоты образуется трудноразделимая смесь енаминов 7, 8, 10 и предполагаемых амидов 11, 12, 14, а в случае аминоиндола 3 -лишь амид 13.
Подтверждением образования амидов 11-14 является отсутствие в их спектрах ЯМР 1Н сигналов протонов этоксигруппы. Четкое отнесение сигналов в спектрах выявить трудно, так как амиды 11 -14 в ДМСО-^ существуют в нескольких формах. В связи с этим они как индивидуальные соединения не охарактеризованы.
Обнаружено, что взаимодействие аминов 1-4 с трифторацетоуксусным эфиром в абсолютном бензоле в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты и водоотнимающего средства (прока-
ленного сульфата кальция) при постоянном перемешивании и температуре 10-15°С приводит к образованию енаминов 7-10, т.е. реакция реализуется только за счет кетонной группы в-дикарбонильного соединения. При этом аминоиндол 3 проявляет очень низкую реакционную способность в отличие от метилированного аналога 4. Продукт реакции 9 обнаруживается лишь хроматографически в следовых количествах, в то время как соединение 10 получается с достаточно хорошим выходом. Образование 1-СН3-замещенного енамина 8 также идет быстрее и с более высоким выходом, чем его немети-лированного аналога 7. В спектрах ЯМР 1Н наличие триплета и квадруплета этоксигруппы, сигналы иминной группы и винильного протона, а также их химические сдвиги для соединений 7, 8, 10 подтверждают их Z-енаминную структуру.
Масс-спектральный распад енаминов 7, 8, 10 аналогичен таковому для аминокротонатов 5, 6, что
3
С х е м а 3
5 - 8,10
СН3
15 мин
15 - 19
К'
5, 15 К=К'=Я"=СН3; 6, 16 Я=ОСН3, я'=я''=СН3; 7, 17 Я=СН3, я'=Н, я"=СЕ3 8, 18 Я=Я'=СН3; Я"=СЕ3; 10, 19 Я=ОСН3, я'=СН3, я"=СЕ3
7 ВМУ, химия, №1
Т а б л и ц а 1
Физико-химические характеристики полученных соединений
Соединение Брутто-формула Найдено, % (Вычислено, %) Цг (система) Т °С 1 ил?
С Н М
5 ^8^4^02 71,95 (71,97) 8,06 (8,05) 300 0,74 (А) 152-153 из петролейного эфира
6 ^8^4^03 68,28 (68,33) 7,71 (7,65) 316 0,65 (Б) 129-130 из петролейного эфира
7 С17И19р3К202 59,89 (59,99) 5,77 (5,63) 340 0,77 (А) 130-131 из петролейного эфира
8 С18И21р3^02 60,92 (61,06) 6,09 (5,97) 354 0,42; 0,74 (В) 115-116 из петролейного эфира
10 с^ЛКСЬ 58,25 (58,37) 5,90 (5,71) 370 0,69 (Г) 102-103 из петролейного эфира
15 С^И^О 75,54 (75,56) 7,15 (7,13) 254 0,3 (Д) 183-184 из спирта
16 С^И^О^ 71,03 (71,09) 6,79 (6,71) 270 0,23 (Е) 244-245 из этилацетата
17 С^И^^О 61,16 (61,22) 4,53 (4,45) 294 0,6 (Б) 248-249 из этилацетата
18 С^И^^О 62,23 62,33 5,04 4,90 308 0,73 (Б) 206-208 из этилацетата
19 С16И15Р3К202 58,98 59,26 5,11 4,66 324 0,22 (Б) 204-205 из толуола
*Цг (система): А - бензол:этилацетат (5:1); Б - бензол:этилацетат (3:1); В - бензол; Г - бензол:этилацетат (10:1); Д - этилацетат: метанол:аммиак (4:1:следы); Е - этилацетат:метанол:аммиак (5:1:следы).
Т а б л и ц а 2
Спектральные параметры полученных соединений
Соединение Спектр ЯМР 1Н,5, м.д., J (Гц) Масс-спектр, m/z УФ-спектр
(I отн., %) ^макс Ige
1 2 3 4 5
5 1.24 (3Н, т, J=7 Гц, О-СН2-СН3), 1.74 (3Н, с, С=С-СНз), 2.17 300 (100), 285 (6), 255 208 4.39
(3Н, с, 2-СНз), 2.35 (6Н, с, 3-, 6-СН3), 3.63 (3Н, с, 1-СНз), 4.06 (22), 254 (46), 253 (21), 233 4.48
(2Н, к, J=7 Гц, О-СН,-СШ, 4.52 (1Н, с, Нвин.), 7.06 (1Н, с, 4- 239 (26), 226 (67), 225 299 4.52
Н), 7.10 (1Н, с, 7-Н), 9.97 (1Н, с, N-Н). (37), 213 (44), 211 (32),
198 (12), 172 (15), 144 (4),
127 (10), 115 (8), 106 (14),
105 (12), 91 (7), 77 (7), 56
(5), 39 (17).
6 1.20 (3Н, т, J=7 Гц, О-СН2-СН3), 1.84 (3Н, с, С=С-СН3), 2.13 316 (100); 271 (20); 270 233 4.38
(3Н, с, 3-СН3), 2.28 (3Н, с, 2-СН3), 3.61 (3Н, с, 1-СН3), 3.84 (3Н, (24); 269 (15); 256 (14); 290 4.37
с, ОСН3), 4.04 (2Н, к, J=7 Гц, О-СН2-СН3), 4.59 (1Н, с, Нвин.), 255 (15); 241 (19); 239 303 4.31
7.02 (1Н, с, 7-Н), 7.17 (1Н, с, 4-Н), 10.00 (1Н, с, N-Н). (11); 229 (21); 228 (15);
227 (62); 225 (16); 214
(27); 213 (25); 212 (30);
211 (36); 201 (15); 199
(20); 197 (12); 185 (17);
158 (22); 145 (13); 143
(14); 130 (12); 115 (12);
107 (16); 56 (13); 42 (17);
41 (10); 39 (20).
7 1.33 (3Н, т, J=7 Гц, О-СН2-СН3), 2.17 (3Н, с, 3-СН3), 2.32 (6Н, 340 (100), 294 (51), 293 208 4.27
с, 2-, 6-СН3), 4.24 (2Н, к, J=7 Гц, О-СН2-СН3), 5.30 (1Н, с, (40), 279 (25), 267 (21), 233 4.5
Нвин.), 7.06 (1Н, с, 4-Н), 7.60 (1Н, с, 7-Н), 9.62 (1Н, с, N-H), 266 (41), 265 (48), 252 294 4.4
10.56 (1Н, с, 1-Н). (26), 251 (26), 225 (13),
197 (40), 182 (12), 158
(20), 157 (12), 143 (10),
115 (17), 91 (11), 69 (10).
8 1.23 (3Н, т, J=7 Гц, О-СН2-СН3), 2.12 (3Н, с, 3-CH3), 2.30 (6Н, 354 (82), 309 (20), 308 206 4.21
с, 2-, 6-СН3), 3.61 (3Н, с, 1-СН3), 4.18 (2Н, к, J=7 Гц, О-СН,- (100), 307 (63), 293 (34), 235 4.44
СН3), 5.22 (1Н, с, Нвин), 7.19 (1Н, с, 4-Н), 7.21 (1Н, с, 7-Н), 280 (53), 279 (63), 266 294 4.36
9.55 (1Н, с, N-H). (35), 265 (42), 211 (43),
* 1.32 (3Н, т, J=7 Гц, О-СН2-СН3), 2.18 (3Н, с, 3-CH3), 2.32 (3Н, 197 (17), 172 (38), 156
с, 6-СН3), 2.38 (3Н, с, 2-СН3), 3.63 (3Н, с, 1-СН3), 4.19 (2Н, к, (17), 119 (17), 115 (15), 91
J=7 Гц, О-СН2-СН3), 5.20 (1Н, с, Нвин), 7.05 (1Н, с, 4-Н), 7.17 (15), 77 (11), 69 (16), 56
(1Н, с, 7-Н), 9.60 (1Н, с, N-H). (16), 44 (28), 40 (81), 32
(63).
также подтверждает их строение. Пик иона с m/z 69 в масс-спектрах свидетельствует о наличии трифторметильной группы. УФ-спектральные характеристики согласуются с литературными данными для подобных структур [1]. 8 ВМУ, химия, №1
При исследовании поведения енаминокротонатов 5-8, 10 в термических (280°С), а амидов 11-14 в кислотных условиях с целью выявления возможности циклизации с образованием пирролохинолонов, было обнаружено, что аминокротонаты как 5, так и
Продолжение табл. 2
Соединение Спектр ЯМР 'НД м.д., : (Гц) Масс-спектр, ш/2 УФ-спектр
(I отн,, %)
^макс 18 е
1 2 3 4 5
10 1.23 (3Н, т, 7=7 Гц, О-СН2-СН3), 2.12 (3Н, с, 3-СН3), 2.29 (3Н, 370 (100); 325 (16); 324 238 4,49
с, 2-СН3), 3.62 (3Н, с, 1-СН3), 3.81 (3Н, с, О-СН3), 4.16 (2Н, к, 7=7 Гц, О-СН2-СН3), 5.21 (1Н, с, Нвин.), 7.00 (1Н, с, 7-Н), 7.20 (50); 323 (18); 310 (14); 309 (36); 295 (17); 281 290 4,34
(1Н, с, 4-Н), 9.50 (1Н, с, Ы-И) (28); 267 (26); 265 (19); 240 (32); 239 (10); 213 (18); 120 (22); 69 (16); 56 (27)
15 2.37 (6Н, с, 2-, 7-СН3), 2.58 (6Н, с, 1-, 5-СН3), 3.69 (3Н, с, 3- 254 (76), 239 (100), 225 222 4,68
СН3), 5.82 (8Н, с, 4-Н), 7.33 (1Н, с, 4-Н), 9.5 (1Н, с, 6-Н) (6), 209 (8), 127 (33), 119 250 4,4
(8), 105 (6) 256 294 357 4,4 4,24 4,22
16 2.20 (3Н, с, 2-СН3), 2.24 (3Н, с, 7-СН3), 2.62 (3Н, с, 1-СН3), 3.69 - 222 4,49
(3Н, с, 3-СН3), 4.04 (3Н, с, ОСН3), 5.84 (1Н, с, 8-Н), 7.35 (1Н, с, 238пл 4,29
4-Н), 10.38 (1Н, с, 6-Н) 253 260 303 357 4,25 4,21 4,04 3,89
17 2.37 (3Н, с, 2-СН3), 2.52 (3Н, с, 5-СН3), 2.66 (3Н, с, 1-СН3), 7.28 - 213 4,26
(1Н, с, 8-Н), 7.64 (1Н, с, 4-Н), 11.35 (1Н, с, 6-И), 11.71 (1Н, с, 3- 241 4,3
И) 282 345 4,17 3,79
18 2.40 (3Н, с, 2-СН3), 2.57 (3Н, с, 5-СН3), 2.72 (3Н, с, 1-СН3), 3.78 308 (100), 307 (73), 293 215 4,17
(3Н, с, 3-СН3), 7.21 (1Н, с, 8-Н), 7.84 (1Н, с, 4-Н), 11.55 (1Н, с, (67), 245 (8), 154 (7), 144 241 4,24
6-Н) (12), 91 (4), 69 (3) 282 348 4,17 3,7
19 2.37 (3Н, с, 2-СН3), 2.53 (3Н, с, 1-СН3), 3.76 (3Н, с, 3-СЩ, 4.01 324 (55), 323 (13), 310 217 4,37
(3Н, с, ОСН3), 7.21 (1Н, с, 8-Н), 7.42 (1Н, с, 4-Н), 11.62 (1Н, с, (19), 309 (100) 244 4,32
6-И) 294 357 4,08 3,84
6 (в отличие от его неметилированного аналога) [1] в условиях термической циклизации с количественными выходами превращаются в соответствующие пирроло[3,2-/]хинолоны 15, 16.
Аналогично подвергаются циклизации и енамины 7, 8, причем в случае 1-метилзамещенного енамина 8 выход пирролохинолона 18 также выше, чем пир-
ролохинолона 17 из 1-Н енамина 7. Енамин 10 в аналогичных условиях также циклизуется с образованием пирролохинолона 19.
Строение полученных соединений 15-19 подтверждают спектры ЯМР 1Н, в которых имеются сигналы протонов метильных групп, синглетные сигналы ароматических протонов. При этом наблю-
дается слабопольный сдвиг сигналов протонов группы 1-СН3, находящейся в пери--положении к у-пири-доновому кислороду, что ранее уже наблюдалось для пирроло[3,2-/]хинолонов [1]. Масс- и УФ-спектральные параметры соединений 15-19 также согласуются с характеристиками исследованных ранее подобных структур [1]. Кипячение амидов 11-14 в трифторуксусной кислоте или в дифениле не приводит к образованию пирролохинолонов. При этом в реакционной среде обнаруживается исходный амид и продукты его распада.
Таким образом, введение по пиррольному азоту метильной группы усиливает реакционную способность 6-замещенных-5-аминоиндолов в реакциях конденсации с ацетоуксусным и трифторацетоуксус-ным эфирами, что, по-видимому, связано с повышением основности аминогруппы. Аналогично метиль-ный заместитель в положении 1 повышает электронную плотность на атоме С-4 в енаминах, что значительно облегчает циклизацию с образованием пирроло[3,2-/]хинолоновой системы. Неспособность амидов циклизоваться с образованием а-пирро-ло[3,2-/]хинолонов объясняется стерическими факторами - пространственной напряженностью в угловых пирролохинолонах с метильной и трифторме-тильной группами в пери-положениях.
Экспериментальная часть
Спектры ПМР записаны на приборе "Bruker DRX 500" в ДМСО-d 6 (соединения 6, 8, 10, 1619), в CDCl3 (7), в DMSO-d6 - CCl4 (1:3) (соединения 5, 8, 15) относительно ТМС. Масс-спектры получены на масс-спектрометре "FINNIGAN MAT. INCOS-50" с прямым вводом образца в ионный источник при энергии ионизации 70 эВ. Электронные спектры зарегистрированы на спектрофотометре "Specord" в этаноле. Очистку продуктов реакции проводили методом колоночной хроматографии и методом препаративной хроматографии на пластинках с толстым незакрепленным слоем. В качестве сорбента использовали Al2O3 (нейтральная, I и II степени активности по Брокману). Кон -троль за ходом реакции и чистотой полученных соединений, определение Rf осуществляли с помощью ТСХ на пластинках Silufol UV-254.
Общая методика получения енаминов аминоиндолов и ацетоуксусного эфира (А)
Смесь аминоиндола, ацетоуксусного эфира и каталитических количеств уксусной кислоты кипятят в абсолютном бензоле в течение нескольких часов
(контроль хроматографический). По окончании реакции бензол отгоняют. Выделенное вещество очищают пропусканием нагретого до кипения раствора в петролейном эфире с небольшим количеством бензола через слой (1 см) окиси алюминия, затем перекристаллизовывают из петролейного эфира.
Общая методика получения енаминоваминоиндо-лов и трифторацетоуксусного эфира (Б)
Смесь аминоиндола и этилового эфира 4,4,4-трифторацетоуксусной кислоты в абсолютном бензоле с каталитическими количествами уксусной кислоты в присутствии прокаленного сульфата кальция перемешивают в течение 2 мес (контроль хроматографический) при температуре 10-150С. По окончании реакции раствор отфильтровывают от сульфата кальция, бензол упаривают. Выделенное вещество очищают пропусканием нагретого до кипения раствора вещества в петролейном эфире через слой (1 см) окиси алюминия. Перекристаллизовывают из петролейного эфира.
Общая методика получения пирроло[3,2-/]хинолонов (В)
Енамин нагревают 15-20 мин в кипящем дифениле. По окончании реакции еще теплую реакционную массу выливают в петролейный эфир. Выпавший осадок отфильтровывают и многократно промывают горячим петролейным эфиром от дифе-нила. Очищают на пластинках с толстым незакрепленным слоем окиси алюминия в этилацетате со следами метанола и аммиака (соединения 16, 17, 18), перекристаллизацией из спирта (соединение 15), толуола (соединение 19).
Этиловый эфир (2)-3-(1,2,3,6-тетраметил-1Н-5-индолиламино)бут-2-еновой кислоты (5) получают по методике (А) из 0,501 г (1.67 ммоль) аминоиндола 2 и 0,5 г (3,85 ммоль) ацетоуксусного эфира. Выход 0,537 г (67 %).
Этиловый эфир (2)-3-(6-метокси-1,2,3-триметил-1Н-5-индолиламино)бут-2-еновой кислоты (6) получают аналогично из 0,5 г (2,45 ммоль) аминоиндола 4 и 0,46 г (3,54 ммоль) ацетоуксусного эфира. Выход 0,485 г (63 %).
Этиловый эфир (2)-4,4,4-трифтор-3-(2,3,6-три-метил-1Н-5-индолиламино)бут-2-еновой кислоты (7) получают по методике (Б) из 0,5 г (2.86 ммоль) аминоиндола 1 и 0,7 г (3,8 ммоль) трифторацетоук-сусного эфира. Выход 0,64 г (66 %).
Этиловый эфир (2)-4,4,4-трифтор-3-(1,2,3,6-тетраметил-1Н-5-индолиламино) бут-2-еновой
9 ВМУ, химия, №1
кислоты (8) получают аналогично из 0,51 г (2,71 ммоль) аминоиндола 2 и 0,65 г (3,53 ммоль) трифторацетоуксусного эфира. Выход 0,85 г (88 %).
Этиловый эфир (2)-4,4,4-трифтор-3-(6-метокси-1,2,3-триметил-1Н-5-индолиламино)бут-2-еновой кислоты (10) получают двумя способами: 1. По методике (А) из 0,625 г (3,06 ммоль) аминоиндола 4, но используют трифторацетоуксусный эфир, при этом образуются два соединения - амид 14 и ена-мин 10 в соотношении 6:1 соответственно. Соединение 10 выделяют осаждением гексаном из фильтрата, оставшегося после отделения осадка амида, выход 0,106 г (9%). 2. По методике (Б) из 0,503 г (2,47 ммоль) аминоиндола 4 и 0,6 г (3,26 ммоль) трифторацетоуксусного эфира, выход 0,623 г (68%).
1,2,3,5,7-Пентаметил-6,9-дигидро-3Н-пирроло[3,2-Г]хинолин-9-он (15) получают по методике (В) из 0,308 г (0,1 ммоль) енамина 5, выход 0,224 г (86%).
5-Метокси-1,2,3,7-тетраметил-6,9-дигидро-3Н-пирроло[3,2-Г]хинолин-9-он (16) получают анало-
гично из 0,137 г (0,43 ммоль) енамина 6, выход 0,086 г (73%).
1,2,5-Триметил-7-трифторметил-6,9-дигидро-3Н-пирроло[3,2-Г]хинолин-9-он (17) получают аналогично из 0,069 г (0,2 ммоль) енамина 7, выход 0,047 г (76%).
1,2,3,5-Тетраметил-7-трифторметил-6,9-дигид-ро-3Н-пирроло[3,2-Г]хинолин-9-он (18) получают аналогично из 0,214 г (0,6 ммоль) енамина 8, выход 0,145 г (78 %).
5-Метокси-1,2,3-триметил-7-трифторметил-6,9-дигидро-3Н-пирроло[3,2-/]хинолин-9-он (19) получают аналогично из 0,118 г (0,32 ммоль) енамина 10, выход 0,087 г (84%).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Ямашкин С. А., Кучеренко Н.Я., Юровская М. А. // ХГС. 1997.
№ 8. С. 1080.
2. Ямашкин С.А., Юровская М.А. // ХГС. 1999. № 10. С. 1336.
Поступила в редакцию 17.10.03
SYNTHESES OF METHYL-, METHOXYP YRROLO [3,2-fQUINOLONES AND THEIR FLUORINATIONS ANALOGUES FROM 6-SUBSTITUTED-5-AMINOINDOLES
S.A. Yamashkin, G.A. Romanova, M.A. Yurovskaya
(Division of Organic Chemistry)
The studied reactions of ethyl acetoacetate and ethyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate with 2,3,6-trimethyl-, 1,2,3,6-tetramethyl-, 2,3-dimethyl-6-methoxy- and 1,2,3-trimethyl-6-methoxy-5-aminoindoles. In last is discovered actuating influence upon reactionary ability 1-CH3 groups both on stage of the formation enaminocrotonates and at cyclization. Designed methods of the syntheses some pyrrolo[3,2-f]quinolones and their fluorinations analogues.
