CC BY
5
ДИСКУССИИ И ОТКЛИКИ ЧИТАТЕЛЕЙ
УДК в14.73 + б13.в48]:в13.185.3
О МЕТОДИЧЕСКИХ ПОДХОДАХ К НОРМИРОВАНИЮ КАНЦЕРОГЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В АТМОСФЕРНОМ ВОЗДУХЕ
Н. Я• Янышева
Киевский научно-исследовательский институт общей и коммунальной гигиены
им. А. М. Марзеева
В течение последних 14—15 лет вопрос о нормировании канцерогенных веществ во внешней среде широко дискутируется на страницах печати, на съездах и конференциях как в нашей стране, так и за рубежом. При этом наряду с мнением о необходимости нормирования канцерогенов до настоящего времени существует другая точка зрения, авторы которой отрицают возможность установления количественных критериев оценки этих соединений. В качестве аргументации невозможности нормирования выдвигаются весьма серьезные положения, базирующиеся на ряде представлений и гипотез о механизмах канцерогенеза: воздействие ничтожно малых доз канцерогенных веществ, полное суммирование необратимых эффектов, возможность изменения под воздействием канцерогенных агентов наследственной основы клетки, возможность активизирующих воздействий и др.
Одним из основных возражений против установления допустимых концентраций канцерогенных веществ является выдвинутое Друкреем положение о необратимости действия любой дозы канцерогена. Но если даже признать, что необратимость действия любой дозы канцерогена доказана экспериментальным путем, то ее нелегко истолковать с точки зрения охраны здоровья населения, подвергающегося действию канцерогенных веществ во внешней среде.
По мнению Р. Е. Кавецкого (1962, 1967), канцерогенез нельзя рассматривать как полностью необратимый процесс. Поскольку возникающие при этом явления происходят в целостном организме, то они не могут не вызвать компенсаторных реакций, обеспечивающих обезвреживание канцерогенного фактора. Эти реакции, возникшие и закрепленные в процессе эволюции, носят приспособительный характер и направлены прежде всего на выравнивание нарушенных процессов обмена веществ и восстановление поврежденных структур. Большой экспериментальный материал, накопленный в настоящее время, позволил пересмотреть некоторые самые общие положения теоретической онкологии, касающиеся патогенеза новообразований (Л. М. Шабад, 1967; Р. Е. Кавецкин, 1967, и др.) Эти данные свидетельствуют против теории предетерминированного и мутационного про-, исхождения рака и возникшей на ее основе теории двухфазного канцерогенеза (ВегепЫиш), согласно которой вначале и одномоментно происходит индукция опухоли в виде малигни-зации одной или нескольких клеток организма, а уж затем этот зачаток злокачественной опухоли развивается под воздействием стимулирующих факторов.
В настоящее время твердо, установлено, что рак развивается не сразу, а является лишь последним звеном длинной цепи предшествовавших ему изменений. Как указывает Л. М. Шабад (1967), длительность развития предрака и даже рака может свидетельствовать об известной резистентности организма, о возможности ограничения этих процессов. Вместе с тем общеизвестны данные о действии химических канцерогенных веществ на человека (профессиональный рак) и животных, позволяющие сделать некоторые обобщения. Срок возникновения опухоли зависит от дозы канцерогена, причем с уменьшением дозы значительно увеличивается латентный период, необходимый для развития опухоли. В малых дозах он оказывается совместимым с естественной продолжительностью жизни или даже превышает ее, с уменьшением дозы резко падает частота индуцированных опухолей до довольно низких величин, мало отличимых от спонтанного уровня.
Высказанные соображения говорят о принципиальной возможности установления допустимых уровней канцерогенных веществ во внешней среде. Естественно, все, что предлагается в настоящее время по нормированию канцерогенов, следует отнести лишь к самому начальному этапу разработки этого вопроса. Несомненно, что завершение такого рода исследований может быть связано лишь с общим решением проблемы о биологической сущности опухолевого роста.
Какие же методы и обоснования допустимого содержания канцерогенных веществ могут лечь в основу нормирования их на современном этапе? Некоторые специалисты в области изучения канцерогенных веществ (И. М. Нейман, А. Я. Хесина, и др.) полагают,
что при установлении допустимых концентраций канцерогенных соединений следует исходить из практической достижимости их на данном уровне и что в качестве нормы могут быть признаны «фоновые» концентрации канцерогена. Естественно, такой подход к нормированию вредных веществ не отражает взаимоотношения организма и окружающей среды и, как известно, был отвергнут как с точки зрения теории, так и практики гигиенического нормирования факторов внешней среды (В. А. Рязанов).
Другие авторы (С. В. Миллер и соавт., и др.) считают, что нормирование канцерогенных веществ надежнее всего осуществить на базе эпидемиологических исследований злокачественных новообразований у рабочих и населения. Несомненно, данные, полученные при наблюдениях над человеком, имеют первостепенное значение, однако нельзя забывать о трудностях, которые стоят перед исследователями, пытающимися обнаружить зависимость доза —эффект эпидемиологическими методами в отношении населения* в целом. Как известно, воздействие канцерогенных агентов проявляется только после длительного латентного периода, и факторы, которые нужно рассматривать для обнаружения при-чинно-следственной связи, многочисленны и сложны. Понятно, что в течение длительного латентного периода такого рода факторы могут быть весьма разнообразными. Более стабильны они в производственных условиях, поэтому для вопросов нормирования канцерогенных агентов полезно получить сведения об определенных группах рабочих, подвергающихся различным дозовым нагрузкам канцерогенов. При этом как в том, так и в другом случае ретроспективный характер подобных материалов делает возможным использование их в качестве ориентировочных показателей. Следовательно, решающее значение при установлении допустимого содержания канцерогенных веществ в атмосферном воздухе приобретают экспериментальные исследования на животных.
Кардинальным вопросом проблемы установления предельно допустимых концентраций вредных веществ является определение порога. Однако возможность установления такого порога для канцерогенных веществ, как впрочем и само понятие «порог», является спорным. Р. Трюо (1953), J. Weisburger и Е. Weisburger и др. готовы допустить существование пороговых доз канцерогенных веществ, но полагают, что в настоящее время порог действия бластомогенных веществ имеет лишь теоретическое, а не практическое значение. Другие авторы (Друкрей), основываясь на данных о линейной зависимости дозы и эффекта канцерогенных вещестз, склонны предполагать отсутствие порога. Очевидно, любая доза канцерогенного вещества, как и любого токсического, введенная в организм, является «действующей». Следовательно, важным остается вопрос, как это действие обнаружить и является ли оно вредным. Проблема критерия вредности или проблема гигиенической значимости ответных реакций организма на канцерогенные агенты еще более сложна, чем решение тех же вопросов применительно к токсическим веществам.
Несмотря на огромную информацию, которой располагает экспериментальная онкология о взаимоотношениях между канцерогенным фактором и организмом, а в дальнейшем — между опухолью и организмом, до настоящего времени нет специфических показателей для выявления начальных стадий процесса еще до возникновения опухоли. Как известно, в процессе развития злокачественной опухоли различают 4 стадии (Л. М. Шабад, 1964): неравномерную диффузную гиперплазию (I), очаговые пролифераты (II), относительно доброкачественные опухоли (III) и злокачественные опухоли (IV). Хотя специфичность опухолевого процесса складывается уже на первых стадиях канцерогенеза, все же практическое решение вопроса, являются ли начальные изменения предопухолеаыми или носят какой-либо другой неспецифический характер, например воспалительный, весьма затруднительно. Поэтому на данном этапе достоверным показателем специфического действия канцерогенов, очевидно, следует считать предраковые изменения, соответствующие III стадии процесса.
При экспериментальных исследованиях, имеющих целью количественную оценку действия химических канцерогенов, следует учитывать ряд моментов, которые могли бы позволить моделировать условия действия этих соединений в окружающей человека среде и, следовательно, создать предпосылки для переноса экспериментальных данных на человека. Условия эти для каждой группы веществ, относящихся к различным классам химических соединений, различны, и обсуждать их детально в рамках настоящего сообщения не представляется возможным. Поэтому позволим себе остановиться на группе ПАУ, в частности на бенз(а)пирене, которые представляют особую актуальность для проблемы санитарной охраны атмосферного воздуха.
Прежде всего — несколько слов о пути попадания канцерогенного агента в организм. Имеющиеся данные о зависимости индуцированных опухолей от дозы канцерогена касаются главным образом опухолей кожи (Shimkin и Andervont; Вгуапп и Shimkin, 1941, 1943; Gottsehalk; Berenblum; Poel, и др.). Хотя злокачественные новообразования различных видов и локализаций относятся к одному патологическому процессу, каждая из нозологических форм опухолей имеет свои особенности патогенеза, развития; различна чувствительность отдельных органов и тканей к воздействию канцерогенных^агентов. Вместе с тем условия, в которых действуют канцерогены в атмосферном воздухе, далеки от тех, которые создаются при возникновении опухолей кожи. Вот почему, несмотря на более высокую чувствительность, в частности кожи мышей, к канцерогенным углеводородам, рак кожи не может быть лимитирующим показателем при нормировании атмосферных загрязнений.
В последние годы, используя интратрахеальный метод введения канцерогенных углеводородов, Л. Н. Пылев (1961, 1964) получил модель рака легкого у животных,
адекватную раку легких человека. Как известно, в настоящее время в патологии человека основными формами рака легких являются плоскоклеточный рак, недифференцированный рак и аденокарцинома (А. Н. Чистович и А. И. Зернов; М. Наста и соавт.; Ashley и Davies, и др.). Получение бронхогенного рака у животных, в частности у крыс, Л. М. Шабад (1967), Л. А. Грицюте объясняют сходством морфологической структуры строения органов дыхания у человека и крысы. Немаловажное значение в реализации канцерогенного эффекта испытуемых доз канцерогенных веществ могут иметь самые разнообразные моменты, способствующие проникновению канцерогенов в организм, его депонированию и выведению.
Особо важную роль в проявлении бластомогенного эффекта различных доз играют факторы, способствующие длительной их задержке в тканях. Такого рода факторы в последние годы детально изучали многие авторы (Steiner; Kotin; Kotin и Falk; Л. М. Шабад и соавт.; Л. Н. Пылев, 1967; Л. А. Андрианов, и др.). К ним относятся: 1) неканцерогенные загрязнения атмосферного воздуха (пыль, смолистые, различные химические вещества), нарушающие защитную и дренирующую функции эпителия бронхов; 2) различные химические вещества, способствующие растворению канцерогенов, которые могут поступать из атмосферы или накапливаться в ткани легкого в результате воспалительных процессов; 3) агенты (различные виды пыли, сажи), обладающие способностью адсорбировать канцерогены; при этом особое значение для депонирования имеет дисперсность адсорбента; 4) тканевые или клеточные изменения, вызванные ранее действующим агентом, обусловливающие длительную задержку повторно вводимого канцерогенного вещества и др.
Конечно, изучая вопросы депонирования и элиминации бенз(а)пирена из ткани легких, следует иметь в виду не только физические условия действия их, но и ряд возможных химических превращений. К сожалению, вопросы метаболизма бенз(а)пирена и роль их в происхождении рака легких изучены еще недостаточно. Имеющиеся данные характеризуют в основном количественную сторону его распределения в организме, пути и скорость выведения (Kotin и соавт.; Л. Н. Пылев, 1967; Mestitzova; Л. М. Шабад и соавт., и др.). Однако в настоящее время остается неясным, каковы эффективные дозы бенз(а)пирена в ткани легкого, которые в условиях хронического эксперимента могут привести к развитию опухолевого процесса. Рассматривая условия, способствующие созданию эффективных доз канцерогенов, нельзя обойти вопрос сочетанного действия истинных канцерогенов, а также канцерогенов с неканцерогенными веществами. Предположение, что различные агенты действуют на одни и те же клеточные элементы и, таким образом, дополняют друг друга, предусматривает лишь усиление канцерогенного эффекта, между тем как комбинация канцерогенов может дать тормозящий эффект или не дать вообще никакого эффекта.
Приведенные положения с очевидностью говорят о том, что действие доз канцерогенов опосредовано многими моментами, которые необходимо учитывать при установлении минимально эффективных доз. Но наибольшее значение имеет выявление зависимости легочного канцерогенеза от дозы бластомогенного агента, что позволит дать количественную вероятностную оценку способности канцерогена вызывать бластомогенный эффект.
Мы изучали с указанной точки зрения основные канцерогенные углеводороды — бенз(а)пирен н дибенз(аЬ)антрацен, обнаруживаемые в атмосферном воздухе. Это дало возможность разработать шкалу доз для оценки степени их бластомогенной опасности. Математическая обработка экспериментальных данных на основе теории вероятностей и построения графика логарифмической, зависимости доза — эффект позволили говорить о риске канцерогенного действия малых доз химических канцерогенов для больших популяций.
Не углубляясь в существо экстраполяционных расчетов, которые послужат предметом специального сообщения, напомним, что для установления ПДК канцерогенных веществ в атмосферном воздухе большое значение приобретают специальные исследования на различных видах лабораторных животных в рамках теории вероятности и статистическое изучение заболеваемости и смертности населения.
ЛИТЕРАТУРА
Андрианов Л. А. Фактор времени и значение депонирования при химическом канцерогеиезе в коже мышей. Автореф. дисс. канд. М., 1968. — Грицюте Л. А. Бюлл. экспер. биол., 1966, № 6, с. 78. — К а в е ц к и й Р. Е. Тезисы докл. 8-го Международного противоракового конгресса. М., 1962, с. 23. — О и ж е. В кн.: Вопросы канцерогенеза и организации противораковой борьбы (Материалы пленума Всесоюзн. о-ва онкологов). Киев, 1967, с. 3. — Миллер С. В., Кацнельсон Б. А., Велич-ковский Б. Г. Гиг. и сан., 1969, № 9, с. 84. — П ы л е в Л. Н. Гиг. и сан., 1967, № 5, с. 19. —Он ж е. Вопр. онкол., 1970, № 3, с. 61. — Рязанов В. А. Санитарная охрана атмосферного воздуха. М., 1954. — Чистович А. Н., Зернов А. И. Вопр. онкол., 1957, № 4, с. 399. — Ш а б а д Л. М. Вестн. АМН СССР, 1964, № 11, с. 17.—Он же. Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте. М., 1967.— Шабад Л. М., Пылев Л. Н., Колеси нченко Г. С. Вопр. онкол., 1964, №6, с. 65. — Наста М., Эскенази А., Николеску П. и др. Бронхо-ле-гочные опухоли. Бухарест, 1963.—Ashley D. J. В., Davies N. D., Cancer (Philad.), 1967, v. 20, p. 165. — В e г e n b 1 u m J., Advanc. Cancer Res., 1954, v. 11, p. 129. — В г y a n n W. R.. S h i m k i n M. В., J. nat. Cancer Inst., 1941, v. 1, p. 807,— Idem. Ibid., 1943, v. 3, p. 503. — G о 11 s с h a I k R. G., Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.),
1942, v. 50, p. 369.— К ot in P., Gancer Res., 1956, v. 16, p. 375. — К о t i n P., F a 1 к H. L., Dis. Chest., 1964, v. 45, p. 236. — Mestitzova M., Pracov. Lek., 1961, т. 13, c. 55. — Poel W. E., J. nat. Cancel Inst., 1959, v. 22, p. 10. — Shim-kin M. В., A n d e r v о n t H. В. Ibid., 1940, v. 1, p. 57. — S t e i n e г P. E., Cancer Res., 1954, v. 14, p. 103. — T p ю о P. Труды 8-ro Международного противоракового конгресса. М., 1963, т. 2, с. 582. — WeisburgerJ. Н., WeisburgerE. К. В кн.: Н. Busch (Ed.) Methods in Cancer Research. New York, 1967, v. 1, p. 307.
Поступал» 11/VI 1971 r.
УДК 613.632:612.017.»
ВОПРОСЫ АДАПТАЦИИ ПРИ ДЕЙСТВИИ НА ОРГАНИЗМ ТОКСИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ МАЛОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ СРЕДЫ
Проф. Г. П. Бабанов, доц. Ю. А. Буров
Кафедра обшей гигиены и проблемная токсикологическая лаборатория Ярославского
медицинского института
Совершенствование технологических процессов и их аппаратурного оформления в условиях технологического прогресса привело к снижению содержания химических веществ в воздухе рабочих помещений, определяющегося в большинстве случаев на уровне г ре-дельно допустимых концентраций. Такие концентрации оцениваются как токсические факторы малой интенсивности производственной среды.
Однако организм не остается пассивным при действии нового для него химического фактора даже такого уровня, отвечая всем многообразием реакций, которые он способен мобилизовать как саморегулирующаяся биологическая система для сохранения гомеостаза.
В нашей лаборатории изучается влияние токсических факторов малой интенсивности производственной среды на формирование адаптационного процесса в организме. В качестве модели было избрано длительное воздействие малых концентраций толуола: Исследования проведены на 90 белых крысах, 45 из которых подвергали динамической затравке толуолом в концентрации 49,6^:1,69 мг/м3 по 5 часов ежедневно (кроме воскресений) в течение 6 месяцев. Через 1, 2, 3, 4, 5 и 6 месяцев от начала затравки забивали по 5 животных опытной и контрольной серий. Определяли уровень общего белка (рефрактометрически), спектр белковых фракций (методом электрофореза на бумаге), количество аскорбиновой кислоты в сыворотке крови (Н. Н. Пушкина), рибофлавина в тканн печени (П. В. Новожилова), потребление кислорода (с помощью аппарата Миропольского) и фагоцитарную активность лейкоцитов. Исследовали также выживаемость животных в условиях кислородного голодания (пары одинаковых по весу и полу контрольных и подопытных крыс помещали в герметично закрытый эксикатор и отмечали время их гибели), время наступления толуольного наркоза и выхода из него, продолжительность спиртового наркоза (3 г этанола на 1 кг веса внутрибрюшннно). У всех животных проводили анализ крови.
Наиболее скоординированной и устойчивой в организме по отношению к различным воздействиям можно считать систему синтеза белка. Поэтому нас интересовали прежде всего сдвиги в этой системе в процессе адаптации животных к действию толуола как фактора малой интенсивности (табл. 1).
Из табл. 1 видно, что количество общего белка в сыворотке крови животных на'про-тяжении всего опыта (за исключением 4-го месяца) было выше, чем в контроле, т. е. наблюдалось усиление синтеза белка. Обращает на себя внимание повышение всех показателей после 1-го месяца и снижение содержания общего белка, альбуминов, а2- и у*гл°були-нов после 4-го месяца затравки. В конце воздействия (5-й и 6-й месяцы) отклонения в количестве общего белка и белковых фракций, за исключением альбуминов, были статистически не существенны. Таким образом, несмотря на воздействие агента, произошло уравновешивание деятельности одной из важнейших систем организма.
Наблюдались волнообразные колебания и в содержании витаминов в организме. При этом количество аскорбиновой кислоты в сыворотке крови и рибофлавина в тканн печени было ниже после 2,3 и 4-го месяцев затравки и колебалось на уровне контроля при дальнейшем воздействии (табл. 2).
Наряду с биохимическими показателями нас интересовало состояние специфической и неспецифической устойчивости подопытных животных по отношению к различным агентам. Оказалось, что в процессе адаптации формировалась повышенная специфическая и неспецифическая устойчивость. Животные, подвергавшиеся 6-месячной затравке, быстрее выходили из толуольного наркоза (контроль — 19,5^5,3 мин., опыт — 14=1:6,4 мин.; концентрация в камере 34 640 мг/м3), этанольного наркоза (контроль — 157—33,5 мин., опыт — 127=i:4,55 мин.). У них выявилось увеличение времени переживания в условиях кислородного голодания (контроль — 71^:4,38 мин., опыт — 87—3,57 мин.). На протя-
