CC BY
12
НЕКОТОРЫЕ ДАННЫЕ О БЛАСТОМОГЕННЫХ ВЕЩЕСТВАХ И ИХ ЗНАЧЕНИИ ДЛЯ ГИГИЕНЫ
Проф. Л. М. Шабад
Из лаборатории экспериментальной онкологии Института онкологии АМН СССР
Хотя в настоящее время этиология и патогенез новообразований полностью еще не выяснены, в нашем распоряжении имеется уже ряд твердо установленных сведений относительно агентов, которые могут вызывать возникновение опухолей у человека и животных. Такими агентами являются некоторые излучения и химические так называемые канцерогенные или бластомогенные вещества.
Представление о канцерогенных веществах возникло на основании как клинических и статистических наблюдений над условиями появления некоторых опухолей у человека, так и в результате многочисленных экспериментальных исследований.
Случаи профессионального рака встречаются сравнительно редко, наблюдение за ними сыграло большую роль в изучении канцерогенных веществ, оно позволило открыть некоторые канцерогенные агенты и способствовало возможности устранения действия этих агентов на организм, а. следовательно, и профилактике рака.
Наиболее давно (с 1775 г.) и. широко известным является профессиональный рак трубочистов, наблюдавшийся в свое время главным образом в Англии. За последние 35 лет описаны многочисленные случаи заболеваний профессиональным раком, вызванных сажей, каменноугольной смолой, пеком (рак рабочих, изготовляющих брикетированное топливо; Тейчлендер, 1928, Германия), минеральными смазочными маслами (рак кожи ткачей; Соутгем и Вильсон, 1922, Англия) и другими продуктами пирогенетической перегонки различных видов топлива.
Давно (с 1874—1876 гг.) известен также профессиональный рак кожи у рабочих, занятых производством парафина (Саксония, Шотландия), а также профессиональный рак мочевого пузыря у рабочих анилокрасоч-ной промышленности (с 1895 г.; Рейн, Германия).
Все эти наблюдения повели к многочисленным экспериментальным исследованиям, целью которых было выяснить причины профессионального рака. Как известно, длительное смазывание кожи кроликов и мышей каменноугольной смолой вызывало у них рак, аналогичный раку трубочистов. В дальнейшем экспериментальными работами Кука, Киннеуей и других авторов было выяснено, что действующим канцерогенным началом каменноугольной смолы являются определенные химические вещества, относящиеся к классу высших углеводородов, в первую очередь 3,4-бензпирен. Профессиональный рак мочевого пузыря рабочих анило-красочной промышленности вызывается [З-нафтиламином и еще некоторыми другими веществами той же группы. Представление о химических канцерогенных веществах, зародившееся на основании наблюдений над профессиональным раком у человека, развилось благодаря экспериментальным исследованиям, проведенным на животных.
В настоящее время известно, что бластомогенным действием могут обладать вещества различного строения — некоторые ароматические углеводороды, акридины, флуорены, амины, азосоединения. Вместе с тем изменение химического строения канцерогенного вещества может лишить его канцерогенных свойств или существенным образом изменить эти свой-
ства. Так, например, в то время как 3, 4, 8, 9-дибензпирен является бла-стомогенным веществом, его хинон не вызывает опухоли у подопытных животных (Г. Э. Клейненберг). а-Нафтиламин обладает значительно менее сильным канцерогенным действием, чем ^-нафтиламин. В то время как введение в организм подопытных животных (мышей) ортоаминоазо-толуола вызывает у них опухоли печени, парааминоазотолуол такого действия не оказывает. Таким образом, бластомогенное действие зависит от химического строения изучаемого вещества.
Однако следует иметь в виду, что реализация эффекта действия канцерогенного вещества происходит в организме и, конечно, целиком зависит от его реактивности и сопротивляемости. Ряд опытов, в частности, опытов, проведенных в нашей лаборатории, показал, что в некоторых условиях, например, при зимней спячке (Г. Е. Георгадзе и Н. Н. Медведев), при воспалительных изменениях эпителия (О. Г. Прокофьева), применение даже самого сильного канцерогенного вещества (9,10-диметил 1,2-бензан-трацена) не вызывает рака (у кроликов) или вызывает его значительно медленнее (у хомяков), чем в обычных условиях. Нарушение деятельности центральной нервной системы, наоборот, ускоряет и усиливает эффект действия канцерогенных веществ на организм (М. К. Петрова и ее сотрудники, Е. П. Кожевникова и др.)-
Таким образом, необходимо помнить о значении организма, обмена веществ и защитной роли центральной нервной системы и общерегули-рующих, интегрирующих систем организма как целого в процессе возникновения опухолей, которые могут быть вызваны бластомогенными веществами.
Фактические сведения о канцерогенных веществах позволяют в ряде случаев предупредить их действие на организм и тем способствовать профилактике рака. Значительное место в этой работе может занять гигиенист и санитарный врач.
Рак трубочистов, бывший сравнительно распространенным, фактически исчез вследствие применения современных методов очистки труб и мероприятий личной гигиены. Этот факт доказывает возможность профилактики рака в тех случаях, когда мы знаем его причины и можем их устранить.
Однако рациональная и последовательная профилактика профессионального рака, связанная с широкими государственными мероприятиями по улучшению производственной техники, охраны труда, техники безопасности и здравоохранения рабочих, невозможна в капиталистических странах. В то время как в СССР на предприятиях химической промышленности введен ряд мер, в значительной степени ограничивших контакт работников с Р-нафтиламином путем, например, герметизации ряда производственных процессов, в США при организации предприятий анилокрасоч-ной промышленности не было проведено необходимых мероприятий, и профессиональный рак мочевого пузыря получил значительное распространение.
Работа в области профилактики профессионального рака является одной из задач промышленной гигиены и санитарии. Однако влияние канцерогенной вредности в промышленности далеко не всегда ограничивается кругом лиц, непосредственно занятых данным производством.
Например, при переработке сланцев получается ряд смол и минеральных масел, которые могут обладать канцерогенным действием. При этом сланцевые смолы различных месторождений и различной технологии производства могут обладать различной способностью вызывать рак (Л. Ф. Ларионов, Н. Г. Соболева, Л. М. Шабад). Ряд эстонских сланцевых смол, или вернее их фракций, обладает различным бластомогенным действием (Л. Ф. Ларионов, А. Я. Синай). Поскольку сланцевые смолы и приготовляемые из них минеральные масла находят в настоящее время
очень широкое применение в различных областях промышленности, их: «
возможное бластомогенное действие не ограничивается влиянием на узкий круг работников одной отрасли, например, сланцеобрабатывающей промышленности.
То же относится и к минеральным маслам другого, например, нефтяного происхождения. Так, охлаждающая смесь минеральных масел — сульфофрезол, применявшаяся в металлопромышленности при работе на фрезерных станках, оказалась бластомогенной при проверке на животных (О. Г. Прокофьева). Другая охлаждающая смесь минеральных масел — эмульсол, не вызвала рака у подопытных мышей (Р. И. Верховская). Эти опыты, проведенные в нашей лаборатории, показали, во-первых, что некоторые минеральные масла могут представить опасность не только для работников той области промышленности, где они добываются, но и для рабочих той промышленности, где они применяются. Во-вторых, этот пример показывает, что результаты экспериментальных исследований могут способствовать замене вредного продукта безвредным в отношении бла-стомогенного действия, иначе говоря, способствовать профилактике рака.
Различные продукты перегонки каменного угля, сланцев и нефти широко используются в виде смол и пека в дорожном строительстве. При этом возможно действие канцерогенных веществ, содержащихся в этих продуктах, не только на строителей дорог, но и переход этих веществ в пыль и в дальнейшем в атмосферный воздух. Этот пример показывает перерастание производственной вредности в бытовую. Вопросы, возникающие в связи с этим, представляют интерес для представителей уже не только промышленной, но и коммунальной гигиены. И в области дорожного строительства возможны мероприятия по устранению бластомоген-ного действия используемых продуктов. В одних случаях может итти речь о замене сильно канцерогенной каменноугольной смолы другими не опасными продуктами, например, о замене гудронированных дорог бетонированными. В других случаях поверх каменноугольной смолы можно настилать в населенных пунктах слой из битумов, которые, по данным нашей лаборатории, обладают лишь минимальным бластомогенным действием (П. П. Дикун, Л. Л. Малюгина). Такого рода битумный настил на гудронированных дорогах в населенных пунктах СССР предусмотрен специальной инструкцией государственной санитарной инспекции.
Если в настоящее время профессиональный рак (в узком смысле этого слова), связанный с воздействием на организм каменноугольной смолы и других продуктов перегонки каменного угля и иных видов топлива, отходит по своему значению на задний план, то выдвигается возможность наличия канцерогенных углеводородов, в первую очередь 3,4-бензпнрена, в атмосферном воздухе.
Продукты неполного сгорания различных видов топлива в виде дымов, сажи и других выбросов промышленных и коммунальных предприятий и домов, а также различных машин загрязняют атмосферный воздух. Как показали наши исследования совместно с Б. П. Гуриновым, А. А. Ильиной, В. А. Зорэ и Ф. Д. Машбиц, в смолистых загрязнениях атмосферы больших городов путем флюоресцентно-спектрального анализа можно обнаружить 3,4-бензпирен в концентрации 0,001—0,005%. Смазывание кожи мышей смолистыми продуктами, полученными из дымовых выбросов при сжигании различных видов топлива, вызвало у большинства подопытных животных рак кожи. Результаты наших исследований показали, что загрязнение атмосферного воздуха 3,4-бензпиреном зависит не от вида топлива, а от режима его сжигания: чем совершеннее сжигание, тем меньше загрязнение атмосферы канцерогенными веществами. Это открывает широкий путь для рациональных государственных мероприятий, направленных к оздоровлению среды, окружающей человека, и к профилактике действия канцерогенных веществ на организм.
В последнее время в нашей лаборатории П. П. Дикун разработал метод определения 3,4-бензпирена в сложных смесях, в частности, в смо-
£ Гигиена и санитария, М 4
9
лах, позволяющий подойти к количественному определению искомого вещества. Подлежащую исследованию смолу сначала подвергают хрома-тографическому фракционированию путем адсорбции на колонке из окиси алюминия. Затем при помощи растворения в бензоле и флюоресцентного анализа выделяют фракции, содержащие 3,4-бензпирен. Наконец, это вещество определяют путем установления его спектра поглощения.
Указанным методом П. П. Дикун исследовал ряд продуктов, представляющих интерес в отношении возможного содержания в них 3,4-бенз-пирена. В качестве иллюстрации укажем на то, что был исследован смет пыли из межоконного пространства здания, находившегося, примерно в 100 м от старого (еще дореволюционной постройки) коксопекового завода. В этой пыли оказалось 0,05% 3,4-бензпирена, иначе говоря, в 100 г пыли содержалось 50 мг этого вещества. Если иметь в виду, что однократное введение 2 мг 3,4-бензпирена под кожу крыс вызывает, как правило, злокачественные опухоли (саркомы), то, следовательно, в 100 г исследованной пыли содержалось 25 крысиных саркомных доз. Такое количество канцерогенного вещества в пыли, естественно, вызывает опасения и требует серьезных профилактических мероприятий.
Приведенные данные показывают, что в среде, окружающей человека, и, в частности, в атмосферном воздухе действительно могут содержаться бластомогенные вещества, по крайней мере один из сильнодействующих канцерогенных углеводородов — 3,4-бензпирен. Вместе с тем указанные исследования свидетельствуют о возможности предупреждения действия канцерогенного вещества на организм путем ряда таких мероприятий, как улавливание выбросов дымовых труб, усовершенствование режима сжигания топлива и т. п.
В начале данной статьи было указано, что бластомогенным действием могут обладать различные химические вещества. Некоторые из них, относящиеся к группе аминоазосоединений, являются красителями и в недавнее время (а в некоторых капиталистических странах и теперь) использовались для окраски пищевых продуктов. Об этом достаточно ярко свидетельствует техническое их название Buttergelb или Butter yellow, т. е. желтый краситель для масла. В СССР использование в качестве красителей пищевых продуктов канцерогенных веществ, например, ортоами-ноазотолуола и парадиметиламиноазобензола, вызывающих опухоли печени, конечно, запрещено. Мы упоминаем здесь об этих фактах лишь для того, чтобы обратить внимание работников пищевой гигиены на возможность вредного действия каких-либо других красителей и консервантов пищевых продуктов. За последнее время поступает много предложений о введении в пищевую и косметическую промышленность новых красителей. При обсуждении таких предложений следует иметь в виду не только общетоксикологическую оценку того или иного продукта, но и возможность бластомогенной активности предлагаемого вещества. Например, в нашей лаборатории такому исследованию был подвергнут краситель судан III, относящийся к той же группе аминоазосоединений, что и известный своим бластомогенным действием ортоаминоазотолуол. В результате длительных и многочисленных опытов оказалось, что Судан III не вызывает опухолей (О. Г. Прокофьева).
В пищевой промышленности могут найти применение и некоторые высокорафинированные минеральные масла. Возникла необходимость проверить в нашей лаборатории возможность бластомогенного действия и этих продуктов. Предварительные спектрально-флюоресцентные исследования (А. А. Ильина, В. М. Бергольц) показали, что в 3 сортах рафинированных минеральных масел 3,4-бензпирена не содержится. Ввиду чрезвычайной важности вопроса мы этим не ограничились и поставили большое число длительных (свыше 2 лет) опытов на 420 животных (мышах) с введением испытуемых минеральных масел тремя способами: в пищеварительный тракт, путем смазывания кожи и введения под кожу. Оказалось.
(О. Г. Прокофьева), что исследованные рафинированные минеральные масла не обладают бластомогенным действием. Этот результат представляет интерес в нескольких направлениях. Во-первых, он показывает, что можно приготовить соответствующий продукт таким образом, что он не содержит канцерогенных веществ. Естественно, что в дальнейшем необходимо стандартизировать процесс приготовления и состав рафинированных минеральных масел по уже изученным образцам. Во-вторых, результаты опытов на животных полностью совпадают с результатами спектрально-флюоресцентных исследований, что еще раз показывает, что этим методом можно широко пользоваться при оценке возможной канцерогенной вредности ряда продуктов каменноугольного, сланцевого и нефтяного происхождения.
В настоящее время для сохранения овощей, в частности, картофеля, от прорастания рекомендуется опыление его веществами, задерживающими рост растений. Такие же вещества, именуемые гербицидами, широко применяются в сельском хозяйстве для борьбы с сорняками. Поскольку гербициды, о которых идет речь, могут в сравнительно довольно большом количестве оседать на картофеле и овощах и с ними попадать в пищу человека, необходимо обратить внимание на серьезное изучение возможной бластомогенной активности некоторых, наиболее широко распространенных гербицидов. Такая работа ведется в настоящее время нами совместно с сотрудниками Института питания АМН СССР (Л. П. Наумова, Л. М. Шабад). Некоторые из веществ, предложенных для сохранения картофеля от прорастания, относятся к группе карбаматов, т. е. уретанов. Известно, что введение уретана в организм мышей вызывает в 100% случаев появление множественных доброкачественных опухолей (аденом) легких. Это наблюдение в последнее время было проверено и полностью подтверждено и у нас в лаборатории (Л. А. Грицюте). Уретан — это этил-карбамат, а изученное нами вещество является метилкарбаматом. Как показали длительные и многочисленные опыты (266 подопытных животных при 210 контрольных), введение метилкарбамата мышам под кожу, путем смазывания кожи и в пищеварительный тракт не вызвало у них опухолей, в частности, не вызвало даже аденом легких, индуцируемых этилкарбаматом (уретаном).
Приведенных примеров достаточно, чтобы показать, что в самых различных областях гигиены и санитарии можно встретиться с вопросом о возможной бластомогенной активности того или иного важного продукта, имеющего широкое распространение в производстве и быту, или того или иного агента в среде, окружающей человека.
Когда речь идет о химически чистых веществах, часто удается уже по их строению в сопоставлении с уже известными фактами решить, является ли данное вещество бластомогенным. Иногда по строению вещества можно судить и о том, что оно окажется скорее всего небластомоген-ным. Так, растворимость вещества в воде, вследствие чего затрудняется депонирование его в организме, а также наличие в его структуре кислородных группировок типа хинонов и группировок, содержащих серу, говорят против возможного бластомогенного действия данного вещества. Конечно, такого рода признаки следует рассматривать лишь в пределах определенного ряда соединений.
Когда в промышленность и быт вводится новое химическое вещество или сложный продукт, с которым человек придет в тесный контакт, помимо обычного общетоксикологического изучения этого нового продукта, следует задуматься и над возможным бластомогенным его действием. Если эту возможность нельзя выяснить, рассмотрев химические и физические свойства нового продукта, о котором идет речь, и в то же время он внушает по тем или иным причинам соответствующие подозрения, необходимо предпринимать специальные исследования. Чрезвычайно важно произвести их во-время, т. е. выяснить их результат до того, как изучаемый
2*
11
продукт мог бы вредно подействовать на людей. В этом отношении экспериментально-онкологические исследования на животных находятся в выгодном положении, так как, несмотря на их долгосрочность, все же латентный период при возникновении опухолей у человека гораздо длиннее, чем такой же период у подопытных животных.
При определении возможного бластомогенного действия смол и других сложных продуктов, содержащих углеводороды, неоценимые услуги приносит спектрально-флюоресцентный анализ. В настоящее время этим методом практически определяется лишь 3,4-бензпирен. Однако не следует забывать, что именно этот канцерогенный углеводород встречается наиболее часто, является действующим началом большинства бластомогенных продуктов пирогенетического происхождения, обнаружен в атмосферном воздухе и может служить показателем загрязнения внешней среды канцерогенными углеводородами. Спектрально-флюоресцентные исследования дают возможность количественного определения 3,4-бензпирена, изучения его концентрации и, следовательно, могут быть использованы в дальнейшем для установления максимально допустимых концентраций этого углеводорода, например, в атмосферном воздухе больших городов. Вместе с тем спектрально-флюоресцентные исследования могут весьма быстро — в течение нескольких дней вместо нескольких лет, требующихся для опытов на животных, ответить на вопрос о бластомогенных свойствах испытуемого продукта в том случае, конечно, если в нем будет обнаружена достаточно значительная концентрация 3,4-бензпирена.
Таким образом, к настоящему времени накоплен уже большой запас сведений о химических бластомогенных веществах и намечен ряд путей их обнаружения и исследования. Эти данные могут быть использованы для практики, для профилактики рака путем проведения в жизнь ряда санитарно-гигиенических мероприятий. Запрещение использования в пищевой и косметической продукции бластомогенных химических веществ, ограничение контакта с канцерогенными веществами в химической промышленности и строгое соблюдение правил техники безопасности, глубокое исследование вновь вводимых в промышленность и быт химических продуктов, подозрительных в отношении возможного бластомогенного действия, распространение знаний о бластомогенных веществах среди широкой массы врачей и, в частности, врачей санитарно-гигиенического профиля — все это реальные и действенные пути профилактики канцерогенного действия химических агентов на организм человека.
Широкие, рационально обоснованные государственные меры профилактики рака, одной из сторон которых является предупреждение действия канцерогенных вредностей, возможны лишь в нашей стране, где благо широких кругов трудящихся является законом.
ЛИТЕРАТУРА
В е-р х о в с к а я Р. И., Арх. биол. няук, 1941, т. 61, в. 2.—Г е о р г а д з е Г. Е., Медведев Н. Н., Докл. Акад. наук СССР, т. 83, в. 3, 1952.— Гуринов Б. П., Зорэ В. А., Ильина А. А.. Ш а б а д Л. М., Гигиена и. санитария, 1953. № 2.— Г у р и н о в Б. П., М а ш б и ц Ф. Д., Шабад Л. М., Гигиена и санитария, 1954, № 10.— Ильина А. А.. Ш а б а д Л. М., Вопросы онкологии, 1952, в. 4.— К л е й н е н-берг Г. 3., Арх. биол. наук, 1938, т. 51, в. 3; 1939, т. 56, в. 3. — К с ж е в и и к о-ва Е. П., Арх. патологии, 1953, т. 15, в. 1. — Ларионов Л. Ф., Исследования по токсикологии сланцепродуктов, Труды института гигиены труда и профессиональных заболеваний, Л., 1947. — Ларионов Л. Ф„ Соболева Н. Г., Шабад Л. М., Вестник рентген., 1934, т. 13, в. 1—2. — Петрова М. К., О роли функционально ослабленной коры головного мозга в возникновении различных паталогических процессов в органигме, М., Медгиз. 1946. — Прокофьева О. Г., Аох. биол. наук, 1938, т. 51, в. 3. — Она же, Вопросы онкологии, 1952, в. 5. — Шабад Л. М., Очерки экспериментальной онкологии, изд. АМН СССР, 1947. — Он же. Современные проблемы онкологии, изд. ИЛ, 1951, № 19. — Он же. Экспериментально-онкологические исследования на службе профилактики злокачественных нов<х>бразований, •в кн.: Профилактика опухолей под ред. А. И. Сереброва, М., Медгиз, 1955.
Поступила 26/1 1955 г.
