CC BY
5
приятий, применении ПВХ в строительстве, быту, пищевой промышленности.
Недостаточно также исследованы содержание ВХ в различных объектах окружающей среды — воздухе, воде, полимерных материалах, пищевых шзодуктах, образование ВХ и его превращения при фотохимических процессах в атмосфере и при хлорировании воды. Для снижения уровня I ВХ в воздушных выбросах и сточных водах предприятий необходимо максимально герметизировать оборудование, исключать операции, связанные с выделением ВХ. В цехах целесообразно устанавливать автоматические газоанализаторы с сигнализацией (акустической, световой) при превышении концентрации ВХ выше ПДК в рабочей зоне. Следует проводить более глубокую очистку отходящих газов и изделий из ПВХ от ВХ на основе перспективных достижений технологии. Проведение этих исследований и их внедрение в практику будет способствовать охране окружающей среды и снижению заболеваемости населения.
Литература
1. Беленькая Н. М., Бублгвский Н. М., Гарнизова А. И. // Пластич. массы.— 1983. — № 3. — С. 57.
2. Бочкарева Т. В., Крыжановская Н. А. // Актуальные вопросы гигиены труда и профпатологии в некоторых областях химической промышленности. — М., 1981. — С. 95.
3. Быховский А. В., Дюбанкова Э. Н. // Гиг. и сан. — 1979. — № 1, — С. 69.
4. Губернский Ю. Д.. Дмитриев М. Т. //Там же. — 1983. — № 1, —С. 9.
5. Дмитриев М. Т. // Медицинские проблемы охраны окружающей среды.—М., 1981, —С. 102.
6. Дмитриев М. Т., Зарубин Г. П., М ищи хин В. А. // Гиг. и сан. — 1985. — № 6. — С. 58.
7. Дмитриев М. Т., Мищихин В. А. //Там же.— 1981. — № 4. — С. 46.
8. Дмитриев М. Т., Растянников Е. Г., Малышева А. Г. и др.//Там же,— 1983. —№ 4.— С. 26.
9. Дмитриев М. Т., Растянников Е. Г.. Малышева А. Г. // Мед. техника.— 1987.—№ 1. — С. 17.
10. Дмитриев М. Т., Серебрякова Р. В., Серебряков В. Н. // Гиг. и сан. — 1982, —№ 8.— С. 78.
11. Зарубин Г. П., Дмитриев М. Т., Мищихин В. А. // Там же.— 1981.—№ 4, —С. 51.
12. Кочеткова Р. П., Крейч 3. Н„ Эппелъ С. А. // Хим. промышленность. — 1984. — № 3. — С. 148.
13. Курляндский Б. А., Стовбур II. Н., Турусов В. А. // Гиг. и сан. — 1981, — № 3. — С. 74.
14. Лянгауэр-Левовицка Г., Хабер-Гарлинская #., Калемба К.// Гиг. труда. — 1985. — № 1, — С. 53.
15. Макаров И. А.. Макаренко И. И. //Там же. — 1933.— № 4. — С. 32.
16. Минков Д., Урумова П. // Химия и индустрия (НРБ).— 1982.— Л1« 2.— С. 84.
17. Минскер К. С., Колесов С. В., Заиков Г. Е. Старение и стабилизация полимеров на основе вннилхлорида. — М„ 1982.— С. 54.
18. Минскер К■ С.. Федосеева Г. Т. Деструкция и стабилизация полипнннлхлорида.— М., 1979. — С. 86.
19. МухутОинов P. X., Безрукова И. А.. Переметина В. Т. // Пром. и санит. очистка газов. — 1984. — №6. — С. 15.
20. Станкевич В. В., Зарембо О. К., Пинчук Л. М. // Гиг. и сан. — 1984. — № I — С. 55.
21. Тарунин Б. И., Климова M. Н., Перепитчикова В. Н. А. с. 1011211 СССР //Открытия. — 1983, — № 14.
22. Тихомиров Ю. П., Глухое С. П., Кузнецова Л. В. // Гиг. и сан. — 1980. — № 10, — С. 79.
23. Федотова И. В. // Гиг. труда. — 1983. — № 4. — С. 30.
24. Шепель А. В.. Желобов Ю. А., Пупырев Г. Г. А. с. 1163890 СССР//Открытия. 1985, —№ 24.
25. Шпак Л. И., Дербенев В. В., Кирсанова А. И. // Влияние химических факторов внешней среды на здоровье человека. — Ростов н/Д., 1980.— С. 101.
26 Berens A. R. // Pure and appl. Chem. — 1981. — Vol. 53, N 2. — P. 365.
27. Dmilriev M. T., Ras'yannikov E. G., Malysheva A. G. // Intern. Lab. — 1986, —Vol. 16, N 5. — P. 40.
28. Dobecki M.. Krajewski J.// Chem. Analyt. — 1980. — Vol. 25, N 3. — P. 351.
29. Gibbert !.. Shepherd M. // J. Ass. Pull. Analyt. — 1981.— Vol. 19. N 2, — P. 39.
30. Manasori A., Yasuyoshi S. //Water Res.— 1934. — Vol. 18, N 3, —P. 315.
31. Moon S., Boyd D., Lichtman A., Porter R. //Amer. Lab. — 1985. —Vol. 17, N 1, —P. 100.
32. Otto I., Idzikowski I., Kosmider А. Пат. 123603 ПНР от 31.12.84.
33. Otto /., Kosmider A.. Majkut А. Пат. 122540 ПНР от 15.12.83.
34. Pasciak /., Przybyla В. Ц Chem. Analyt. — 1981. — Vol. 26, N 6. — P. 979.
35. Rossi, van Lierop /.//Food and Chem. Toxicol.— 1982.— Vol. 20, N 5, —P. 603.
36 .Salmon A. // Brit. J. industr. Med. — 1985. — Vol. 42, N 2. — P. 73.
37. Shiozuki K„ Ibaraki H. Пат. 4329323 США от 11.05.82.
38. Lilio G.. Basei R.. Magelli A. // Chim. — 1984. — Vol. 566, N 2. — P. 73.
Поступила 12.09.87
УДК 615.9.015.4.07
И. М. Трахтенберг, В. А. Копанев
О КРИТЕРИЯХ ОЦЕНКИ ИЗБИРАТЕЛЬНОСТИ ДЕЙСТВИЯ КСЕНОБИОТИКОВ В ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОМ ЭКСПЕРИМЕНТЕ
НИИ гигиены труда и профзаболеваний, Киев; НИИ гигиены, Новосибирск
Термин «избирательность действия» химических веществ на организм (избирательная токсичность) не является однозначным. Им обозначают, во-первых, различия в поражении ксенобиотиком организмов разного вида; во-вторых, избирательное поражение отдельных органов и физиологических систем одного организма [1, 5]
и, в-третьих, первичные поражения в определенном органе-мишени или органах-мишенях (влияние на признак-мишень) [3, 14]. С точки зрения способов и критериев оценки избирательности химического воздействия указанные аспекты имеют некоторые различия, опредляемые феноменом «опосредованного тропизма» [19]. Послед-
ний служит по существу проявлением закономерностей взаимодействия целостного организма с ксенобиотиком в соответствии с концепцией «общих механизмов токсичности» [3, 4, 17]. Основной смысл этой концепции состоит в том, что общая картина, тяжесть и исход интоксикации определяются не столько первичной токсиген-ной реакцией (реакцией признака-мишени), сколько всей совокупностью наступающих вслед за ней изменений. В соответствии с указанной концепцией изменения в жизнедеятельности организма происходят тогда, когда регуляторные процессы перестают обеспечивать гомеостаз. Как отмечают С. Н. Голиков и соавт. [3], обычно это становится заметным, как только дисгомеостазис захватывает весь организм или одну из жизненно важных физиологических систем. В связи с этим, а также с учетом гипотезы о триггерных механизмах включения реагирующих систем [2] становится понятной сложность выявления первичной токсигенной реакции. Об этом, в частности, свидетельствуют результаты, приведенные И. Неухиоос! [22]: для подавляющего большинства из нескольких десятков веществ он не смог выявить признаки-мишени. Если при этом учесть, что значительный вклад в неблагоприятное влияние на организм вносит неэлектролитное действие ксенобиотиков [9, 21], или их «физическая токсичность» [1], то станет очевидным, что избирательность действия химических веществ на отдельные органы и системы организма нельзя однозначно свести к проблеме выявления первичной токсигенной реакции. На уровне целостного организма избирательная токсичность проявляется на фоне опосредованного тропизма ядов к различным органам и системам и феноменологически состоит в том, что признаки поражения любого органа или системы обнаруживаются в соответствующих условиях при воздействии любого химического соединения, однако их относительная выраженность оказывается разной в зависимости от свойств яда и значения для конкретного органа или системы первично-поражаемой функции (ткани, системы). В аспекте оценки избирательности химического воздействия это означает, что она является прерогативой количественного анализа, а не качественного, так как различия в реагировании отдельных органов или систем имеют вариационный, а не типологический характер. Что касается видовой избирательности действия, то здесь, очевидно, феномен опосредованного тропизма не имеет места, и это, конечно, существенно упрощает процесс ее определения.
Таким образом, определяющим в выявлении избирательности действия ксенобиотиков на отдельные органы или системы организма следует считать наличие опосредованного тропизма, который не позволяет свести оценку этого процесса к анализу изменений по отдельным признакам и диктует необходимость строгого количест-
венного описания системных изменений с учетом взаимозависимости измеряемых признаков. С этих позиций и следует, по-видимому, рассматривать существующие критерии и подходы к оценке избирательности действия ксенобиотиков на организм. £
Общий принцип количественного определения избирательности действия ксенобиотиков в настоящее время формализован в виде выражения* 28р=ит1П(/1лтЯр. Считается, что исследованное вещество обладает избирательностью действия, если 28р>1. Если же 2зр>1, то действие ксенобиотика по данному эффекту неспецифично [14, 18]. Недостаточность этого критерия очевидна: поскольку существует опосредованный тропизм и Ыггьр и Ыт1п( определяются на основе выборочного метода исследования, поскольку характеристика избирательности действия по принципу «больше или меньше единицы» малоинформативна без строгих количественных оценок качественных категорий «больше» или «меньше». Иначе говоря, необходима статистическая оценка отклонения отношения двух пороговых доз ' единицы. Однако вид распределения этого отношения в настоящее время неизвестен, и поэтому нет критерия, который бы давал основание принять заключение о том, что 28Р=тМ.
Поэтому вполне естественно, что над решением данной проблемы продолжают работать многие исследователи. Так, например, С. В. Сперанский [16] предлагает для узкого набора индикаторных признаков определять пороговую дозу при испытании большого диапазона доз с 2-кратным шагом и затем экспертным путем устанавливать величину 2вр для каждого признака. В результате точность определения пороговых доз значительно возрастает, однако оценка избирательности действия становится при этом
ДОСТаТОЧНО УСЛОВНОЙ, СКрИНИНГОВОЙ— ОДИН
два стандартных признака на систему. В.А.'Гы-чинин [20] рекомендует стандартную шкалу испытываемых доз с 10-кратным шагом между ними. При этом, естественно, критерий избирательности становится более грубым (2вр> 10) и в результате не столь эффективным с точки зрения количественной оценки степени избирательности действия. Некоторые авторы [10, 12, 13] предлагают интересные и перспективные подходы к оценке реакций отдельных систем, однако в соответствии с их рекомендациями можно оценить влияние вещества на данную систему, но качество оценки избирательности действия при этом не улучшается, так как реакция целостного организма или его систем при этом остается без адекватной оценки. Иначе говоря, возникает проблема несопоставимости Ыгпщъ полученного традиционным способом, и Ьппяр, установленного в соответствии с указанными рекомендациями.
В связи со сказанным, нам представляется целесообразным использование для выявления избирательности действия химических веществ и
степени его выраженности количественных оценок, получаемых на основе метода аппроксимации сверху [6—8, 11]. Эта целесообразность подтверждается тем, что, во-первых, данный подход позволяет оценить выраженность интересующего нас эффекта по совокупности признаков с учетом их корреляции (оценка Р); во-вторых, он дает возможность получить опенку пороговой дозы [с1ц при Р(с1п)=0] независимо от 1 интервала между испытанными дозами, и, наконец, в-третьих, он дает количественные оценки разных эффектов, которые (при соблюдении ряда технических требований) являются сопоставимыми, так как не зависят от биологической значимости признаков, объединяемых для характеристики конкретного эффекта.
Кроме того, использование метода аппроксимации сверху позволяет осуществить косвенную статистическую оценку надежности заключения о том, что 28Р=И=1. При установлении ёп.вр— И С1п 1п( = ит|п(. в соответствии с методом аппроксимации сверху оценка 2зр осуществляется традиционным способом: 2зр= Ъ ^¿„ды/йп.вр. В тех случаях, когда 28р>1, а величина и >1,96, можно достаточно уверенно (при р^0,05) говорить о том, что исследуемое вещество оказывает избирательное действие по данному эффекту. Величина и рассчитывается по формуле:
_ 1 дп.ы ~ ^П.БР | "~тагс1п.Ы + уаг<1п.5р
где уаг dn.ini и (1,^ вычисляются по алгоритму, предложенному I. Лапки и соавт. [23], и реализованному нами в виде программы для микро-ЭВМ типа «Электроника БЗ-34», что нашло свое отражение в разработанных совместно с отделом токсикологии НИИ гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР «Методических рекомендациях по ускоренной оценке действия промышленных химических соединений на сердечно-сосудистую систему в эксперименте с целью гигиенического нормирования». Вещество не оказывает избирательного действия, если 2зр>1, то величина и<1,96 или если 2зр>1.
Использование оценки Р позволяет также вычислять показатель 2^-,)р=с1ипе/с1иР Для изучаемого вещества на любом уровне доз (с^) в интервале от пороговых до минимальных смертельных и одновременно осуществить сопоставление количественных оценок интегрального (РипО и специфического (Р^р) эффектов для одинаковых введенных доз [14]. В результате можно получить три оценки избирательности действия ксенобиотиков: традиционную 2зр и близкую к ней по содержанию оценку 2зр.1, а также оценку ¡¡Р(°4р)- Две первые оценки (28р и 2зрл) характеризуют избирательность действия ксенобиотиков по признаку различия изоэффективных доз, оценка Р (ЦГр) отражает различия в выражен-
ности изменений по разным эффектам при воздействии на организм одной и той же дозы.
Статистическая оценка показателя 28р.1 может быть осуществлена способом, изложенным ранее при обсуждении критерия 28р=7^1. При сопоставлении оценок Рыт и Р|..Чр возможны два варианта: первый — когда признаки, объединяемые при расчете Р^р, входят в комплекс признаков, используемых для расчета Рит, и второй — когда признаки, использованные для вычисления Р^р и Рит, не пересекаются. В первом варианте можно воспользоваться критерием Р ) из-
ложенным, например С. Рао [15]. При применении этого критерия оценивается существенность вклада интересующего нас комплекса признаков в общий эффект и, следовательно, оценивается соответствующая избирательность действия изучаемого химического соединения. (Здесь следует подчеркнуть, что ранее цитированный метод В. А. Минченко [12] очень близок по содержанию к только что изложенному подходу.) Для второго варианта сопоставления Р^р и Рипг критерия оценки в настоящее время нет, и поэтому он не может быть реализован на практике.
Целесообразность расчета трех указанных оценок избирательности действия ксенобиотиков на отдельные органы или системы организма определяется следующими обстоятельствами. Во-первых, оцениваются разные проявления одного и того же феномена, и, следовательно, можно ожидать, что между этими оценками существуют закономерные отношения применительно к различным классам химических веществ. Оценки 28р.1 и Р (о«р) расссчитываются для явно эффективных доз, что может облегчить задачу нахождения традиционной, связанной с ними 28р. Отсюда естественным образом должны повыситься качество и надежность прогнозирования параметров хронической интоксикации и, значит, качество обоснования гигиенических регламентов. Во-вторых, в тех случаях, когда оценка взаимодействия организма с ксенобиотиком проводится по полной схеме метода аппроксимации сверху, получение трех указанных оценок избирательности химического воздействия не требует постановки дополнительных экспериментов или специальных громоздких расчетов, так как они могут быть вычислены при реализации описанного выше количественного анализа.
Таким образом, в настоящее время есть все необходимые предпосылки для усовершенствования, придания более строгой количественной определенности (однозначности) такому важному токсикометрическому параметру, как 2®. Это усовершенствование предполагает не только более точное определение Иш,,р и Ыгпци и статистическое оценивание утверждения ZSp=Фl, но и введение дополнительных оценок 25р.( и Р(°|р) Использование названных оценок, получаемых на основе метода аппроксимации сверху, позво-
лит более полно описывать столь сложное явление, каким представляется избирательное действие ксенобиотиков на отдельные органы и системы организма.
Вопрос о количественных критериях избирательности действия ксенобиотиков, в частности потенциально токсичных химических веществ, продолжает оставаться во многом еще дискуссионным. Концепция «опосредованного тропизма», о которой шла речь выше, требует введения как минимум трех количественных оценок избирательности действия химических веществ. Видимо, есть смысл уточнить концептуальное определение избирательности действия ксенобиотиков, разделив такие понятия как «избирательность действия на разные органы и системы одного организма», «избирательность действия на разные виды животных» и «специфичность действия яда (действие на признаки-мишени)».
Литера тура
1. Альберт Э. Избирательная токсичность: Пер. с англ.— М„ 197!.
2 Батрак Г. £., Кудрин А. Н. Дозирование лекарственных средств экспериментальным животным. — М., 1979.
3. Голиков С. Н. // Проблемы охраны здоровья насслс-лення и защиты окружающей среды от химических вредных факторов. — Ростов-н/Д., 1986. — С. 25—28.
4. Голиков С. Н., Саноцкий И. В., Тиунов Л. А. Общие механизмы токсического действия. — Л., 1986.
5. Каган Ю. С. // Итоги науки и техники. Сер. Токсикология—М., 1978.— Т. 10.— С. 155—180.
6. Копанев В. А. // Всесоюзная учредит, конф. по токсикологии: Тезисы докладов. — М., 1980. — С. 197.
7. Копанев В. А. Исследование зависимости «доза — эф-
уд к 016.34-022.7:579.852.131 -03G.2-07
Как известно, термин «клостридиозы» объединяет заболевания людей и животных, обусловленные анаэробными споровыми микроорганизмами, имеющими в силу особенностей морфологии споровой формы вид веретена (клостридии). Клостридиозы подразделяются на раневые (газовая гангрена, столбняк) и кишечные (энтеро-клостридиозы).
К истинным энтероклостридиозам относятся заболевания, обусловленные CI. perfiingens и Cl. difficile, которые продуцируют, помимо других токсических компонентов, энтеропатогенные факторы, проявляющие специфическую активность в кишечнике. Энтероклострндиозы имеют определенный удельный вес в общей структуре бактериальных кишечных инфекций. Так, напри-
фект» при изучении токсического действия: Автореф. дне.... канд. мед. наук. — Новосибирск, 1985.
8. Копанев В. А., Семенова В. Н„ Копанев С. А. // Гигиена труда и внешней среды при разработке полезных ископаемых в условиях Сибири. — М., 1982. — С. 75— 80.
9. Лазарев Н. В. Наркотики. — Л., 1940.
10. Метод использования комплекса физиологических тестов для интегральной статистической оценки функционального состояния животных в эксперименте: Метод, рекомендации. — Омск, 1981.
11. Методические рекомендации «Использование вероятно- » сти как меры эффекта воздействия в токсикометрии». — Новосибирск, 1984.
12. Минченко В. А.// Гиг. и сан. — 1984. — № 8. — С. 52— 55.
13. Олефир А. И., Минцер О. П., Сова Р. Е. // Там же. —
1972. — № 10. — С. 85—89.
14. Принципы и методы оценки токсических веществ. Женева, 1981. — Ч. I.
15. Pao С. Р. Линейные статистические методы и их применение: Пер. с англ. — М., 1968.— С. 508—512.
16 Сперанский С. В. // Гиг. и сан. — 1977. — № 9.— С. 76—79.
17. Тиунов Л. А. // Проблемы охраны здоровья населения и защиты окружающей среды от химических вредных факторов. — Ростов-н/Д., 1986.— С. 29—31.
18. Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду. — М., 1986. . .
19. Трахтенберг И. М„ Тычинин В. А., Верич Г. Е. ф/ ' Проблема охраны здоровья населения и защиты окружающей среды от химических вредных факторов. — Ростов-н/Д., 1986. — С. 86—88.
20. Тычинин В. А. //Гиг. труда. — 1986. — № 10, —С. 5— 10.
21. Филов В. А. // Количественная токсикология. — Л,
1973. — С. 52—88.
22. Heywood R. //Toxic. Zelt. — 1981. — Bd 8, N 6. — S. 349—358.
23. Janku /.. Zwara K-. F arghall i H. M. // Biometrische Z. — 1976.— Bd 18, N 3. — S. 205—215.
Поступила 02.07.87
мер, в отношении Cl. perfringens типа A показано, что эти микроорганизмы как причина пищевых токсикоинфекций занимают (по числу вызванных ими заболеваний) в Великобритании 2-е место после сальмонелл, а в США 3-е место после сальмонелл и стафилококков [12, 17].
Что касается Cl. difficile, то до настоящего времени не ведется регистрация кишечных инфекций, обусловленных указанными клостридия-ми, и об их частоте можно судить, только основываясь на данных отдельных публикаций. Работы зарубежных авторов за последние 7—8 лет свидетельствуют о том, что Cl. difficile в 90— * 100 % случаев являются основными возбудите- * лями псевдомембранозных колитов (ПМК), а также в 15—20% случаев — других колитов и
Т. И. Сергеева, В. М. Алчинбаева, И. Н. Бакулин
НОЗОКОМИАЛЬНЫЙ ХАРАКТЕР АНТИБИОТИКОИНДУЦИРОВАННЫХ КИШЕЧНЫХ КЛОСТРИДИОЗОВ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ CLOSTRIDIUM DIFFICILE
НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи АМН СССР, Москва
