НОВЫЙ СИНТЕЗ (Z)-3-(1-АМИНО-2-ОКСО-2-ФЕНИЛЭТИЛИДЕН)ИНДОЛИН-2-ОНА Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.99

DOI: 10.33184/bulletin-bsu-2021.2.22

НОВЫЙ СИНТЕЗ (2)-3-(1-АМИНО-2-ОКСО-2-ФЕНИЛЭТИЛИДЕН)ИНДОЛИН-2-ОНА

© М. М. Звягинцева

Институт химии АНМ Молдова, MD 2028 г. Кишинев, ул. Академическая, 3.

Тел.: +373 22 739758.

Email: marina.zveaghinteva@ichem.md

В работе рассмотрены особенности взаимодействия 4-амино-1-(3,3-диметил-2-оксо-бутил)-4H-1,2,4-триазол-1-иум хлорида с 3-феноцилиден-оксиндолом в этанольном растворе триэтиламина при комнатной температуре. Выделены два соединения оксиндольного ряда, содержащие в молекулах замещенный фурановый цикл и амино-группу. Установлено, что при использовании 4-амино-1-метил-4H-1,2,4-триазол-1-иум йодида с 3-феноцилиден-оксиндолом в этанольном растворе NaOH образуется амино-производное феноцилиден-оксиндола и повышается его выход. Реакция протекает по следующему механизму: депротонирование оксин-дольного фрагмента с образованием отрицательного заряда на атоме азота, который через сопряженную систему двойных связей переходит на метиновый углерод 3-феноцилиден-оксиндола. При атаке «аниона» на триазолиевую соль происходит отрыв карбкатиона пина-колиновой группы, или катиона NH2+, с последующим формированием двух вышеупомянутых производных. В случае пинаколиновой группы продуктом присоединения является кетон, который в щелочной среде енолизируется с образованием пятичленного кислородсодержащего цикла.

Ключевые слова: 3-фенацилиден-оксиндол, 4-амино-1,2.4-триазол, кватернизация, ами-нирование, циклизация.

Введение

Известно, что гетероциклические соединения широко распространены в природе, пятичленные гетероциклы, содержащие атом азота, являются структурными фрагментами ряда природных соединений и синтетических биологически активных веществ. Интерес представляют соединения, содержащие фрагменты нескольких биологически активных классов, таких как 1,2,4-триазолы и производные оксиндолов. Производные класса 1,2,4-триа-золов широко используются в сельском хозяйстве и медицинской практике как противогрибковые, противовирусные, нейролептические и многие другие препараты [1-9]. Оксиндольный фрагмент широко представлен среди природных и синтетических биологически активных веществ [10-13]. В последнее десятилетие внимание химиков-органиков привлекла широкая фармакологическая активность соединений, что стимулировало поиск новых производных этого ряда.

Результаты и обсуждение

В литературе описан метод диастереоселектив-ного синтеза спиро[индолин-3,3'-пирроло[1,2-a]хино-линов в условиях генерирования иминиевого илида из бромидов N-фенацилхинолинов, вступающего в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с 3-(2-оксо-2-фенилэтилиден)индолин-2-оном 2 [14].

Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием триазолиевых солей были опубликованы несколько позднее [15]. Была поставлена задача: исследовать возможность получения спиро-соеди-нений 3 (схема 1) взаимодействием аммониевых

солей 4-амино-1,2,4-триазола 1 с еноном 2 в эта-нольном растворе Et3N, аналогично методу [14].

Схема 1

Ретро-схема получения 4-амино-1,2,4-триазолзамещенных спиранов

O ^N

I N

R-N ^

0Cl^N.

1

+

NHo

O

С

□

rN

O

Ph

2 3

С этой целью были получены аммониевые соли 4, 5 взаимодействием 4-амино-1,2,4-триазола с 1-хлорпинаколоном и йодистым метилом с выходом 86 и 64% соответственно. Следует отметить, что реакцию кватернизации на основе 1-хлор-пинаколина проводили в ацетонитриле, тогда как в случае йодистого метила последний выступал как в роли растворителя, так и в роли реагента (схема 2).

Схема 2

N I

Кватернизация 4-амино-1,2,4-триазола © N.

+ RX

NH,

I Ч ■—

R-N ^

0*Ц

NH,

4 Р=СН2-СО-С(Ме)3, Х=С1 (86%)

5 1*=Ме, Х=1 ' (64%)

При перемешивании этанольного раствора вещества 2, соли 4 с триэтиламином из общей смеси образующихся продуктов удалось хроматографически выделить соединения 6 и 7 с выходом 14 и 5% соответственно (схема 3).

O

Схема 3

Взаимодействие 3-фенацилиден-оксиндола 2 с солями 4,5

® N^ R-N'^I

oXtN,

4 R=CH2-CO-C(Meb X=CI

5 R=Me, X=l '

Мы полагали, что при использовании четвертичных триазолиевых солей в реакции с 3-(2-оксо-2-фенилэтилиден)индолин-2-оном в присутствии оснований будет происходить образование иминиевого илида, который в дальнейшем участвовал бы в реакции 1,3-диполярного циклоприсоеди-нения. Однако в данных условия реакция пошла в другом направлении. При взаимодействии триэтила-мина с исходным оксиндолом происходит депрото-нирование последнего, в результате чего молекула приобретает отрицательный заряд и при атаке на триазолиевую соль отрывает пинаколиновый карбо-катион либо катион КН2+ с последующим образованием соединений 6,7 (схема 4). В случае продукта 6 на первой стадии образуется кетон 6а, который в щелочной среде енолизируется с последующим формированием пятичленного кислородсодержащего цикла 6.

Повысить выход амина 7 до 20% удалось при замене хлорида 4 на йодид 5 и триэтиламина на №ОН. Увеличение выхода амино-производного вполне объяснимо, т.к. образующийся карбокатион СН3+ значительно менее стабилен, что и приводит к преимущественному образованию катиона КН2+. Следует также упомянуть, что в литературе описан синтез вещества 7 при взаимодействии изати-

лиденмалононитрила с 2-азидо-1-фенилэтаноном, а физико-химические константы нашего образца 7 полностью совпали с приведенными в работе [16].

Экспериментальная часть

Температуры плавления определяли на нагревательном столике Boetius. ИК- спектры регистрировали на спектрофотометре Perkin Elmer Spectrum100 FT-IR. Спектры ЯМР 1Н, 13С записывали на спектрометре Avance III Bruker 400 (400, 100 МГц) в CDCl3, химические сдвиги приведены в шкале 5 в м. д. относительно сигналов CHCl3 в качестве внутреннего стандарта (сигналы соответ-ственно при 5 7.24 и 77.00 м.д.) в спектрах ЯМР 1Н, 13С. Отнесение сигналов в спектрах ЯМР 13С проводили при помощи экспериментов 1H/13C DEPT, 1Н/1Н COSY - 45, 1H/13C HMQC, 1H/13C НМВСи1Н/1Н NOESY. Контроль за ходом реакций осуществляли методом ТСХ на пластинках Silufol, проявление - парами I2. Для выделения продуктов реакций применяли колоночную хроматографию на силикагеле Fluka-60. Состав продуктов реакций определяли и масс-спектры записывали на хроматографе AGILENT 7890А с квадру-польным MS детектором MSD 5975С VL и капиллярной колонкой HP-5MS (30 m/0.25^m). Температура испарителя 250 °C. Потенциал ионизации 70 eV. Условия анализа: t1= 70 °C (2 мин); 5 Х/мин -200 °C; 20 °^мин - 300 °C; t2= 300 °C (5 мин). Скорость подачи гелия: 1 мл/мин. Экстракты высушивали безводным MgSO4. Растворители отгоняли при пониженном давлении. Данные элементного анализа всех соединений отвечали вычисленным.

Соединение 2 получали по методике [17].

Схема 4

Возможный механизм реакции.

-H +

I ,N О + >N^

HN

О

О

О

О

2

О

О

2

4

7

4-Амино-1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-4Д-1,2,4-триазол-1-иум хлорид 4. К раствору 4-амино-1,2,4-триазола (0.84гр., 0.01 моль) в 2 мл ацетонит-рила при перемешивании и комнатной температуре по каплям добавили раствор 1-хлорпинаколина (14.8гр., 0.011 моль) в 2 мл ацетонитрила, полученный раствор выдерживали в течение одного часа при комнатной температуре, затем кипятили в течение 7 ч (контроль ТСХ). Растворитель отгоняли, полученный остаток экстрагировали кипящим гек-саном, после охлаждения осадок отфильтровывали, сушили на воздухе, перекристаллизовали из спирта. Выход 86%. Белые кристаллы, т. пл. 65-67 °С (из этанола), ИК-спектр (v, см-1): 3124, 3104, 3034, 2966, 1717, 1711, 1370, 1360, 1209, 1068, 1016, 989, 813, 740, 742.2, 662. Спектр ЯМР 1H ЯМР (400 МГц, ДМТО-а6, 5, м.д.): 10.53 (с, 1H), 9.02 (с, 1H), 8.72 (с, 2H), 5.81 (с, 2H), 1.20 (с, 9H). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО^6, 5, м.д.): 206.0, 144.9, 144.2, 57.3, 43.4, 26.0.

1-Амино-4-метил-1Д-1,2,4-триазол-4-иум иодида 5. Смесь 4-амино-1,2,4-триазола (0.84 гр., 0.01 моль) с йодистым метилом (1.7 гр., 0.012 моль) перемешивали при комнатной температуре 72 ч, избыток йодистого метила удалили в вакууме масляного насоса при комнатной температуре. Масло. Выход 64%. ИК-спектр (v, см-1): 3439, 3244, 3126, 1619, 1571, 1525, 1170, 1070, 978, 862, 734, 679, 655. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО^6 5, м.д.) 5 10.03 (с, 1H), 9.04 (с, 1H), 8.45, 6.87 (с, 2H), 4.06 (с, 3H). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, DMSO-d6, 5, м.д.): 5 145.4, 144.7, 39.7.

Общая методика синтеза оксиндолов 6-7. При комнатной температуре суспензировали экви-молярные количества 3-фенацилиден-оксиндола 2, соли 4-амино-1,2,4-триазола с 20%-м избытком триэтиламина в этиловом спирте. По окончании реакции (контроль по ТСХ) растворитель отгоняли, остаток растворяли в этилацетате, органический слой промывали водой, сушили над осушителем, отгоняли и выделяли методом колоночной хроматографии.

(Е)-3-(5-трет-бутил-2-гидрокси-2-фенилфуран-3(2Д)-илиден)индолин-2-он 6. Желтые кристаллы, т. пл. 93-95 °С. Выход 14%. ИК-спектр (v, см-1): 2965, 2898, 1661, 1547, 1463, 1342, 1224, 1192, 1121, 954, 794, 763, 736, 687. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО^6 5, м.д., J/ Гц) 5 10.35 (с, 1H), 8.6 (с, 1H), 7.5 (дд, J = 8.0, 1.9 Гц, 2H), 7.34 (м, наложение, 2H), 7.33 (м, наложение, 1H), 7.28 (д, J = 7.7 Гц ,1H), 7.18 (с, 1H), 6.91 (т, J = 7.5 Гц, 1H), 6.67 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 6.5 (т, J = 7.7 Гц, 1H), 1.16 (с, 9H). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО^6, 5, м.д.): 5 183.1, 169.5, 158.3, 140.3, 138. 5, 129.4, 128.7, 127.2, 125.5, 124.4, 122.2, 120.6, 109.3, 99.1, 33.8, 27.7. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I отн, %): 347 (М+, 19), 331 (10), 316 (22), 290 (8), 263(), 249 (1), 235 (50), 220 (15), 204 (7), 172 (4), 157 (19), 130 (42), 105 (98), 77 (98), 57 (119), 41 (36).

^)-3-(1-амино-2-оксо-2-фенилэтилиден)ин-долин-2-он 5. Кристаллы красного цвета, т. пл. 242-243 °С. Выход 20%. ИК-спектр (v, см-1): 3409, 3095, 2888, 1659, 1612, 1593, 1560, 1450, 1404, 1207, 1178, 1007, 979, 784, 721, 673. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-а6, 5, м.д., J/ Гц): 10.49 (с, 1H), 9.02 (с, 1H), 8.45 (с, 1H), 8.02 (д, J = 6.9 Гц, 2H), 7.76 (т, J = 7.0 Гц, 1H), 7.62 (т, J = 6.9 Гц, 2H), 6.85 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 6.88 (т, J = 7.0 Гц, 1H), 6.66 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 6.4 (д, J = 7.4 Гц, 1H). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО^б, 5, м.д.): 193.0, 170.6, 155.3, 153.2, 152.4, 146.6, 144.5, 142.3, 139.8, 136.8, 136.7, 136.9, 135.9, 133.0, 130.1, 130.0, 123.9, 123.0, 120.6, 117.0, 109.8, 93.2. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I отн, %): 264 (М+, 62), 281 (8), 235 (2), 207 (31), 177(2), 159 (100), 132 (45), 105 (22), 77 (43), 51 (11), 32 (2).

Выводы

Настоящая работа демонстрирует особенности протекания реакции триазолиевых солей для синтеза известного аминооксиндола 7. Показано, что наряду с аминированием оксоэтилидениндолинона наблюдается и формирование нового производного 6 с дополнительным реакционным центром.

Работа выполнена при финансовой поддержке прикладных исследований проекта 20.80009.5007.17 национального агентства по исследованиям и развитию Молдовы (ANCD).

Автор выражает благодарность научному руководителю профессору Макаеву Флюру Зайнут-диновичу за внимание и помощь при выполнении исследований и подготовки материала к публикации.

ЛИТЕРАТУРА

1. Abdel-Megeed A. M., Abdel-Rahman H. M. Design, synthesis and molecular modeling study of acylated 1, 2, 4-triazole-3-acetates with potential anti-inflammatory activity // Eur. J. Med. Chem. 2009. Vol. 44. No. 1. Pp. 117-123.

2. Kumar H., Javed S. A., Khan S. A., Amir M. 1,3,4-Oxadiazole/thiadiazole and 1,2,4-triazole derivatives of bi-phenyl-4-yloxy acetic acid: synthesis and preliminary evaluation of biological properties // Eur. J. Med. Chem. 2008. Vol. 43. No.1 2. Pp. 2688-2698.

3. Chen J., Sun X-Y. Synthesis and anticonvulsant evaluation of 4-(4-alkoxylphenyl)-3-ethyl-4H-1,2,4-triazoles as open-chain analogues of 7-alkoxyl-4,5-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinolines // Bioorg. Med. Chem. 2007. Vol. 15. No. 21. Pp. 6775-6781.

4. Khalil N. S. A. M. Efficient synthesis, structure, and antimicrobial activity of some novel N- and S-b-D-glucosides of 5-pyridin-3-yl-1,2,4-triazoles // Carbohydrate Research. 2006. Vol. 341. No. 13. Pp. 2187-2199.

5. Klimesova V., Zahajska L., Waisser K., Kaustova J., Mollmann U. Synthesis and antimycobacterial activity of 1,2,4-triazole 3-benzylsulfanyl derivatives // IL Farmaco. 2004. Vol. 59. No. 4. Pp. 279-288.

6. Oziminskia W. P., Dobrowolskia J. C., Mazurek A. P. Tautomeric equilibrium and hydrogen shifts in tetrazole and triazoles: Focal-point analysis and ab initio limit // J. Mol. Struct. 2003. Vol. 131. No. 15. 54307.

7. Wang H., Hesek D., Lee M., Lastochkin E., Oliver A. G., Chang M., Mobashery S. The Natural Product Essramycin and

Three of Its Isomers Are Devoid of Antibacterial Activity. Journal ofNatural Products // 2016. Vol. 79. No. 4. Pp. 1219-1222.

8. El-Gendy, M. M. A., Shaaban M., Shaaban K. A., El-Bondkly, A. M., Laatsch H. Essramycin: A first triazolopyrimidine antibiotic isolated from nature // J. Antibiot. 2008. Vol. 61. Pp. 149-157.

9. Radul O., Sucman N., Pogrebnoi S., Barba A., Geronikaki A., Macaev F. Synthesis and antiviral activity of new thiazole, 1,2,4-triazol and oxindole derivatives // Chem. J. Mold. 2011. 6. No. 1. Pp. 101-109.

10. Millemaggi A., Taylor R. J. K. Natural Products, Pharmaceuticals, and Recent Synthetic Advances in Tandem/Telescoped Approaches // Eur. J. Med. Chem. 2010. No. 24. Pp. 4527-4547.

11. Macaev F., Sucman N. S., Boldescu V. V. Selective transformations of isatins to substituted 2-oxindoles // Russ. Chem. Bull. Int. Ed. 2014. Vol. 63. Pp. 15-25.

12. Macaev F., Geronikaki A., Sucman N. Recent application of isatins in synthesis of functionalized spirocyclic // Med Chem. 2013. Vol. 13. No. 21. Pp. 2677-2683.

13. Borthwick A. D. 2,5-Diketopiperazines: Synthesis, Reactions, Medicinal Chemistry, and Bioactive Natural Products. Chemical Reviews // R. M. J. Am. Chem. Soc. 2012. Vol. 112. No. 7. Pp. 3641-3716.

14. Wu L., Suna J., Yan Ch. Facile synthesis of spiro[indoline-3,3'-pyrrolo[1,2-a]quinolines] and spiro-[indoline-3,1'-pyrrolo[2,1-a]isoquinolines] via 1,3-dipolar cycloaddition reactions of heteroaromatic ammonium salts with 3-phenacylideneoxindoles // J. Org. Biomol. Chem. 2012. Vol. 10. No. 47. Pp. 9452-9463.

15. Eamon M. Moloney. Cycloaddition reactions of imidazolium and phthalazinium dicyanomethanide 1,3-dipoles: synthesis, mechanism and the effect of water. Thesis presented for the Ph.D. Degree of the National University of Ireland. 2017. Pp. 75-89.

16. Kamalraja J., Babu T. H., Muralidharan D., Perumal P. T. A Facile Method for the Synthesis of 3-(Aminomethylene)oxindoles from Isatylidene Malononitriles and a-Azido Ketones // Synlett. 2012. Vol. 23 No.13. Pp. 1950-1954.

17. Погребной В. Cnm^ замещенных оксиндолов на основе изатинов: дис. ... канд. хим. н. Кишинев, 2017. 53 c.

Поступила в редакцию 18.05.2021 г.

DOI: 10.33184/bulletin-bsu-2021.2.22

NEW SYNTHESIS OF (Z)-3-(1-AMINO-2-OXO-2-PHENYLETHYLIDENE)INDOLIN-2-ONE

© M. M. Zveaghintseva

Institute of Chemistry 3 Academiei Street, MD-2028 Chisinau, Moldova.

Phone: +373 (22) 73 9 7 58.

Email: marina.zveaghinteva@ichem.md

Heterocyclic chemistry has now become a separate field of chemistry with a long history. It is known that heterocyclic compounds are widespread in nature; five-membered heterocycles containing a nitrogen atom are structural fragments of a number of natural compounds and synthetic biologically active substances. Today, heterocyclic chemistry supplies reagents for synthetic chemistry, drug synthesis, pesticides, and so on. The compounds of the oxindole series, which are a privileged heterocyclic scaffold that is found in many biologically active natural and synthetic products, are of particular interest. The search for new derivatives of the compounds of this series seems promising. One of these compounds is the well-known 3-phenocylidene-oxindole. The aim of the work was to study the possibility of its interaction with the quaternary salts of 4-amino-1,2,4-triazole. It was found that in the reaction of 4-amino-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-4H-1,2,4-triazol-1-ium chloride with 3-phenocylidene-oxindole in an ethanol solution of triethylamine at room temperature, substituted derivatives of 3 -phenocylidene-oxindole are formed, which include a substituted furan ring and an amino group in their molecule. The reaction proceeds according to the following mechanism: deprotonation of the oxindole fragment with the formation of a negative charge on the nitrogen atom, which passes through the conjugated system of double bonds to the methine carbon of 3-phenocylidene-oxindole, the attack of the "anion" on the triazolium salt, abstraction of the carbocation of the pinacoline group or cation NH2+ followed by the formation of compounds (E)-3-(5-tert-butyl-2-hydroxy-2-phenyl-furan-3(2H)-ylidene)indolin-2-one and (Z)-3-(1-amino-2-oxo-2-phenylethylidene)indolin-2-one. In order to increase the yield of the amino derivative, the starting salt was replaced by 4-amino-1-methyl-4H-1,2,4-triazol-1-iodide and triethylamine by NaOH. The increase in the yield of the amino derivative is quite understandable, since the carbocation CH3+ formed under these conditions is much less stable, which leads to the predominant formation of the NH2+ cation. The structure of the obtained compounds was proved by physi-cochemical methods.

Keywords: 3-phenacylidene-oxindole; 4-amino-1,2,4-triazole; quaternization; amination; cyclization.

Published in Russian. Do not hesitate to contact us at bulletin_bsu@mail.ru if you need translation of the article.

REFERENCES

1. Abdel-Megeed A. M., Abdel-Rahman H. M. Eur. J. Med. Chem. 2009. Vol. 44. No. 1. Pp. 117-123.

2. Kumar H., Javed S. A., Khan S. A., Amir M. Eur. J. Med. Chem. 2008. Vol. 43. No.1 2. Pp. 2688-2698.

3. Chen J., Sun X-Y. Bioorg. Med. Chem. 2007. Vol. 15. No. 21. Pp. 6775-6781.

4. Khalil N. S. A. M. Carbohydrate Research. 2006. Vol. 341. No. 13. Pp. 2187-2199.

5. Klimesova V., Zahajska L., Waisser K., Kaustova J., Mollmann U. IL Farmaco. 2004. Vol. 59. No. 4. Pp. 279-288.

6. Oziminskia W. P., Dobrowolskia J. C., Mazurek A. P. J. Mol. Struct. 2003. Vol. 131. No. 15. 54307.

7. Wang H., Hesek D., Lee M., Lastochkin E., Oliver A. G., Chang M., Mobashery S. 2016. Vol. 79. No. 4. Pp. 1219-1222.

8. El-Gendy, M. M. A., Shaaban M., Shaaban K. A., El-Bondkly, A. M., Laatsch H. J. Antibiot. 2008. Vol. 61. Pp. 149-157.

9. Radul O., Sucman N., Pogrebnoi S., Barba A., Geronikaki A., Macaev F. Chem. J. Mold. 2011. 6. No. 1. Pp. 101-109.

10. Millemaggi A., Taylor R. J. K. Eur. J. Med. Chem. 2010. No. 24. Pp. 4527-4547.

11. Macaev F., Sucman N. S., Boldescu V. V. Russ. Chem. Bull. Int. Ed. 2014. Vol. 63. Pp. 15-25.

12. Macaev F., Geronikaki A., Sucman N. Med Chem. 2013. Vol. 13. No. 21. Pp. 2677-2683.

13. Borthwick A. D. R. M. J. Am. Chem. Soc. 2012. Vol. 112. No. 7. Pp. 3641-3716.

14. Wu L., Suna J., Yan Ch. J. Org. Biomol. Chem. 2012. Vol. 10. No. 47. Pp. 9452-9463.

15. Eamon M. Moloney. Cycloaddition reactions of imidazolium and phthalazinium dicyanomethanide 1,3-dipoles: synthesis, mechanism and the effect of water. Thesis presented for the Ph.D. Degree of the National University of Ireland. 2017. Pp. 75-89.

16. Kamalraja J., Babu T. H., Muralidharan D., Perumal P. T. Synlett. 2012. Vol. 23 No.13. Pp. 1950-1954.

17. Pogrebnoi V. Cintez zameshchennykh oksindolov na osnove izatinov: dis. ... kand. khim. n. Kishinev, 2017.

Received 18.05.2021.