CC BY
427
Новый принцип лечения сахарного диабета 2-го типа путем стимуляции глюкозурии
Проф. В.Я. ШВАРЦ
A new principle of the treatment of type 2 diabetes mellitus by stimulation of glucosuria
V.YA. SHWARTS
Клиника реабилитации «Бад Колберг», Германия
Представлены данные клинических и экспериментальных исследований новой группы препаратов — ингибиторов системы натрий-глюкозного котранспортера SGLT2, предложенных для лечения сахарного диабета 2-го типа. Механизм действия ингибиторов SGLT2 заключается в стимуляции глюкозурии и последующего снижения гипергликемии. Эта новая группа медикаментозных средств отличается эффективностью, безопасностью, ограниченным спектром побочных эффектов. Среди последних существенны инфекционные поражения мочевыводящих путей и генитальных органов.
Ключевые слова: сахарный диабет, реабсорбция глюкозы, ЗС1Т2-ингибиторы, дапаглифлоцин.
The results of clinical and experimental studies of a new group of medications are presented, with special emphasis laid on the inhibitors of sodium-glucose co-transporter SGLT2 employed for the treatment of type 2 diabetes mellitus. The mechanism of action of these inhibitors consists of the stimulation of glucosuria and the subsequent decrease of hyperglycemia. The new group of pharmaceutical products being considered is characterized by high therapeutic efficacy, safety, and the narrow spectrum of side effects. The most important adverse reactions are infectious lesions in the urinary tract and genital organs.
Key words: diabetes mellitus, glucose reabsorption, SGLT2 inhibitors, dapagliflozin.
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) относится к наиболее распространенным заболеваниям. Прогрессирующее течение осложнения СД2, в первую очередь микро- и макроангиопатии (нефропатии, ретинопатии, нейропатии, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания), высокая стоимость лечения СД2 и его осложнений (в Германии примерно 10% средств, расходуемых на медицину, выделяется для профилактики и лечения сахарного диабета) обусловливают социальную и медицинскую значимость этого заболевания и оправдывают поиск новых эффективных методов его лечения. В настоящем обзоре приведены данные клинических и экспериментальных исследований использования принципа угнетения почечной реабсорбции глюкозы в лечении СД2.
Идея возможности лечения СД путем стимуляции глюкозурии была высказана уже давно в результате опытов с флорицином, вызывавшим у животных выделение глюкозы с мочой и снижавшим за счет этого ее концентрацию в крови.
У здоровых людей суточная фильтрация глюкозы в клубочках почек составляет около 180 г. Эта глюкоза практически полностью реабсорбируется в проксимальном канальце нефрона [1]. Моча, поступающая в петлю Генле, свободна от глюкозы. Повышение концентрации глюкозы в плазме ведет в линейной зависимости к росту ее фильтрации в клубочках. При возрастании скорости поступления глюкозы в проксимальный каналец выше 260—350
мг/мин/1,73 м2 (например, у пациентов с СД) избыток глюкозы превышает резорбтивный потенциал и она выделяется с мочой [2]. У здорового взрослого человека это соответствует концентрации глюкозы в крови около 10—11 ммоль/л (180—200 мг/дл) [3]. Фильтруемая глюкоза на 90% реабсорбируется в начальной части проксимального канальца (S1-сегмент), а остальные 10% — в конечной его части (S2- и S3-сегментах).
Ведущее значение в этом процессе имеет натрий--глюкозный котранспортер (SGLT — Sodium dependent GLucose Transport), кодируемый геном SLC5A [4]. Семейство генов SLC5A найдено в самых различных тканях и весьма детально исследовано. К сегодняшнему дню выделены, клонированы и расшифрованы молекулярные структуры двух натрий-глюкозных котранспортеров глюкозы — SLGT1 и SGLT2. SLGT1 — транспортер с высокой аффино-стью, но малой способностью транспортировать глюкозу через клеточную мембрану, присутствует преимущественно в клетках тонкой кишки, меньше — в клетках почек и сердца. Мутации SGLT1 приводят к нарушению всасывания глюкозы и галактозы. SGLT2 — транспортер с низкой аффино-стью, но высокой способностью транспортировать глюкозу. SGLT2 экспрессируется почти исключительно в эпителиальных клетках начального отдела проксимального канальца нефрона ^1-сегмент) [4, 5]. Усвоение глюкозы эпителиальными клетками почечных канальцев требует одновременного усво-
© В.Я. Шварц, 2012
e-mail: [email protected]
ения натрия. Поглощение натрия осуществляется с помощью аденозинтрифосфатазного насоса через базолатеральную мембрану клетки. Абсорбция клетками глюкозы и натрия происходит в соотношении 1:1. Выделение глюкозы в кровь из клеток почечных канальцев осуществляется с помощью глюкозотранспортеров семейства GLUT.
Угнетение функции транспортеров глюкозы в почках (SGLT, GLUT) влечет за собой глюкоз-урию. Первой найденной субстанцией, тормозящей активность транспортеров глюкозы в почках, был флорицин, который является конкурентным ингибитором этих транспортеров, причем его способность связываться с ними в 1000—3000 раз больше, чем у глюкозы. Флорицин был впервые выделен французскими химиками из коры яблони. Обладая эффектами хинина, он нашел применение в лечении больных с лихорадкой и инфекционными заболеваниями. Флорицин в XIX веке широко использовался при малярии. П. Меринг в 1886 г. впервые установил, что флорицин обладает глюкозури-ческим эффектом. В 1975 г. Р. ДеФронзо показал, что флорицин повышает у собак на 60% выделение глюкозы, не меняя при этом гломерулярную фильтрацию и почечный кровоток. Последующие опыты продемонстрировали снижение уровня гликемии под действием флорицина у грызунов, кошек и собак. Антидиабетические свойства флорицина были исследованы в 80-х годах XX века. У панкреатэкто-мированных крыс флорицин вызывал глюкозурию, что сопровождалось нормализацией концентрации глюкозы в плазме [6]. Важно, что у животных с диабетом флорицин, вызывая глюкозурию и снижая концентрацию глюкозы в крови, не приводил к гипогликемии. Снижение гипергликемии, и соответственно глюкозотоксичности, сопровождалось повышением чувствительности тканей к инсулину. Совокупность этих эффектов делает флорицин привлекательным для лечения СД2. Однако как средство лечения СД флорицин не пригоден, так как обладает многими неблагоприятными эффектами. Он гидролизуется в кишечнике до флоретина, что приводит к снижению его биодоступности при приеме внутрь. Флорицин потенциально токсичен и угнетает транспортные свойства как SGLT2, так и SGLT1.
В последнее десятилетие синтезирован ряд молекул, селективно тормозящих SGLT2. Эти ингибиторы были исследованы в эксперименте на животных и испытаны на добровольцах в лечении СД2. Их механизм действия сводится к угнетению реабсорб-ции глюкозы в почках с последующим уменьшением гипергликемии [7]. SGLT2-ингибиторы представляет собой новую группу препаратов для лечения СД2; они действуют независимо от инсулина и гликеми-ческого статуса пациентов. Уже начальные данные позволяли предположить, что SGLT2-ингибиторы могут быть особенно эффективными при использо-
вании в комбинации с традиционными антидиабетическими препаратами.
Результаты экспериментальных исследований показали, что SGLT2-ингибиторы приводят к уменьшению гиперинсулинемии, снижению резистентности к инсулину и уровня HbA1c, а также к нормализации синтеза глюкозы и ее утилизации в печени [8]. Применение SGLT2-ингибитора в течение 4—6 нед восстанавливало нарушенную секрецию инсулина р-клетками [9] и предупреждало развитие осложнений диабета у мышей и крыс. В 2003 г. начались клинические исследования эффективности SGLT2-ингибиторов у больных СД [10].
Многочисленные фармацевтические фирмы исследуют различные синтетические производные флорицина. Клинические испытания проходят сер-глифлоцин и ремоглифлоцин (фирма «GlaxoSmith-Kline»), канаглифлоцин (фирма «Johnson & Johnson»), дапаглифлоцин (фирма «Bristol-Myers Squibb» и «AstraZeneca»), эмпаглифлоцин (фирма «Boeringer Ingelheim»). Наибольшее число клинических исследований проведено с дапаглифлоцином.
Исследованы эффекты разового (прием внутрь в дозе от 2,5 до 500 мг) и 14-дневного (прием внутрь в дозе от 2,5 до 100 мг) применения дапаглифлоци-на у здоровых лиц и больных СД2. После приема внутрь максимальная концентрация препарата в крови достигается через 1—2 ч. Период полураспада составляет 16—17 ч. Дапаглифлоцин прочно связан с белком и в крайне незначительных количествах выделяется с мочой. Он метаболизируется в основном глюкуронозилтрансферазой с образованием неактивных метаболитов: глюкуронидата и глюку-ронида, выделяющихся с мочой. Кумуляция препарата минимальна и не отличается у здоровых лиц и больных СД2. Фармакокинетический профиль практически идентичен при разовом и 14-дневном применении.
Почечная экскреция глюкозы стимулировалась дапаглифлоцином как у здоровых добровольцев, так и у больных СД2, была дозозависимой и достигала плато при применении 20 мг/сут. Дальнейшее повышение дозы не увеличивало глюкозурии. Количество глюкозы, выделявшейся в сутки при разовом применении дапаглифлоцина, колебалось в пределах 20—55 г у здоровых людей и 37—70 г у больных СД2. После 14-дневного применения препарата глюкозурия в обеих группах несколько повышалась, достигая 85 г/сут. У здоровых людей 14-дневное применение дапаглифлоцина не влияло на углеводный обмен. Однако у больных СД2 14-дневное применение дапаглифлоцина достоверно и дозозависи-мо снижало базальный уровень гликемии и улучшало толерантность к глюкозе.
Результаты применения дапаглифлоцина у 3000 больных СД2 (в сравнении с получавшими плацебо 1400 пациентами) представлены (2011 г.) в комис-
сию лекарственных препаратов США для получения разрешения на его терапевтическое применение. Исследования [11—14] демонстрируют весьма стабильное влияние препарата на параметры метаболизма, мало зависящие от особенностей течения и проявлений СД2. При применении дапаглифлоцина в дозе 10 мг/сут уровень НЬА1с в среднем снижался на 0,7—0,8%, гликемия как натощак, так и после еды, снижалась примерно на 2—3 ммоль/л, выделение глюкозы с мочой повышалось до 150—200 ммоль/л. Влияние дапаглифлоцина на гликемию сопоставимо с действием препаратов сульфанилмочевины: спустя 2 года применения SGLT2-ингибитора или глимепирида уровень НЬА1с снижался в равной степени.
В подгруппе больных, принимавших дапаглиф-лоцин и метформин, 2-летнее лечение приводило к достоверному уменьшению систолического артериального давления на 5 мм рт.ст., диастолическо-го — на 4 мм рт.ст. В контрольной группе больных, получавших глипицид в комбинации с метформи-ном, артериальное давление не менялось [12]. Гипотоническое действие дапаглифлоцина связывают с уменьшением объема циркулирующей крови, обусловленным глюкозурией. Учитывая высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при СД2, снижение артериального давления, — несомненно, важный аргумент в пользу применения SGLT2-ингибиторов.
Большое значение имеет снижение веса. При применении глипицида масса тела повышалась на 1,4 кг, а при применении дапаглифлоцина снижалась на 3,2 кг. При одновременном применении дапаглифлоцина с глимепиридом или инсулином несмотря на существенное снижение уровня НЬА1с масса тела больных не только не повышалась, но даже снижалась в среднем на 2 кг. Исследования SGLT2-ингибиторов показали особую эффективность этих соединений при лечении СД2, сочетающимся с ожирением. Суточная потеря глюкозы составляла в опытной группе примерно 80—90 г (300— 400 ккал). Стимулируя выделение с мочой глюкозы, обладающей высоким осмотическим эффектом, да-паглифлоцин оказывает слабое диуретическое действие, что, возможно, играет определенную роль в снижении артериального давления.
Примечательно, что дапаглифлоцин в равной степени снижает уровень НЬА1с как у лиц, длительно страдающих СД2 (10—20 лет), так и у больных с недавно (менее 1 года) диагностированным заболеванием [14]. Количество выделявшейся с мочой глюкозы (90 г/сут) и снижение массы тела (на 4—5 кг) в группе больных с длительным течением СД2 были даже больше, чем у лиц с недавно установленным диагнозом. Среди 3000 больных, получавших дапа-глифлоцин в течение 2 лет, ни в одном случае не наблюдалась тяжелая гипогликемия [11—14]. В группе
больных, принимавших дапаглифлоцин и метфор-мин, гипогликемия наблюдалась у 3,5%, принимавших глипицид и метформин — у 40,8%. Дапаглифло-цин снижает только повышенный уровень гликемии и не влияет на нормальную концентрацию глюкозы в крови. Так как действие SGLT2-ингибиторов не связано с функциональным состоянием р-клеток, то неудивительно, что эффект их применения одинаков на всех стадиях СД2.
Наиболее существенной проблемой при применении SGLT2-ингибиторов является высокая частота инфекций мочевых путей и генитальной сферы, особенно у женщин. Это объясняется выделением глюкозы и, как следствие, созданием благоприятной питательной среды для микроорганизмов. В частности, при применении дапаглифлоцина ге-нитальная инфекция наблюдалась у 12,3% больных, из них у 5,3% мужчин и 21,1% женщин, в контрольной группе — лишь у 0,4% мужчин и 5,4% женщин. Инфекционное поражение мочевых путей выявлялось у 10,8% больных (8% мужчин, 14,4% женщин) и у 6,4% лиц контрольной группы (4% мужчин и 9,2% женщин). У всех испытуемых указанные инфекции протекали в легкой форме, проходили при лечении антибиотиками и ни в одном случае не требовали отмены дапаглифлоцина.
Других побочных эффектов дапаглифлоцина не наблюдалось [15]. Отдаленное влияние дапаглиф-лоцина на функцию почек пока неизвестно, равно как и последствия его применения в сочетании с различными антигипертензивными препаратами, влияющими на состояние почек. Учитывая частоту сочетания СД2 с артериальной гипертонией, а также диуретическое и гипотензивное действие дапаглиф-лоцина, этот вопрос несомненно имеет практическое значение.
Экспериментальные и клинические исследования не выявили клинически значимых изменений скорости клубочковой фильтрации, при однократном применении дапаглифлоцина несколько возрастало выделение натрия с мочой [15, 16]. При ежедневном приеме этого препарата экскреция натрия возвращалась к нормальному уровню. Не обнаружено также сдвигов других показателей электролитного обмена и кислотно-щелочного равновесия [16]. Приведенные данные указывают на появление нового метода лечения СД, основанного на уменьшении гипергликемии путем стимуляции выделения глюкозы почками. Этот эффект достигается угнетением натрий-глюкозного котранспортера (SGLT2) в проксимальном канальце. В результате за сутки теряется до 80—90 г глюкозы, что снижает уровень гликемии. Потеря 300—400 ккал у пациентов, как правило, имеющих избыточную массу тела, весьма привлекательное дополнительное свойство этой новой группы препаратов. Весьма существенно, что SGLT2-ингибиторы снижают повышенный уровень
глюкозы в крови без риска гипогликемии. Слабое снижение артериальной гипертонии и диуретическое действие также играют положительную роль в комплексе лечебных мероприятий у большинства больных СД2. Исследования свидетельствуют о благоприятном спектре действия SGLT2-ингибиторов при хорошей переносимости и отсутствии тяжелых побочных эффектов. Безопасность этой группы средств обусловлена тем, что они обладают весьма
избирательным механизмом действия: ингибируют специфический транспортер глюкозы, представленный практически только в эпителиальных клетках проксимальных канальцев нефрона. Повышенное содержание глюкозы в моче имеет следствием учащение инфекций урогенитальной сферы. Рецидивирующее воспаление мочевыводящих путей и особенно генитальных органов у женщин может ограничивать применение SGLT2-ингибиторов при СД2.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bakris G.L., Fonseca V.A., Sharma K., Wright E.M. Renal sodium-glucose transport: role in diabetes mellitus and potential clinical implications. Kidney Int 2009; 75: 1272—1277.
2. Zelikovic I. Aminoaciduria and glycosuria. In: Pediatric Nephrology. Eds. E.D. Avner, W.E. Harmon, P. Niaudet. 5th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2004; 701—728.
3. Moe O.W., Wright S.H., Palacin M. Renal handling of organic solutes. In: Brenner and Rector's The Kidney. Ed. B.M. Brenner. 8th edition. Philadelphia: Saunders Elsevier 2008; 214—247.
4. Hediger M.A., Coady M.J., Ikeda T.S., Wright E.M. Expression cloning and cDNA sequencing of the Na+/glucose co-transporter. Nature 1987; 330: 379—381.
5. Wright E.M., Hirayama B.A., Loo D.F. Active sugar transport in health and disease. J Intern Med 2007; 261: 32—43.
6. Ehrenkranz R.R.L., Lewis N.G., Kahn C.R., Roth J. Phlorizin: a review. Diabet Metab Res Rev 2005; 21: 31—38.
7. Washburn W.N. Evolution of sodium glucose cotransporter 2 inhibitors as anti-diabetic agents. Exp Opin Ther Patents 2009; 19: 1485—1499.
8. Fujimoto Y., Torres T.P., Donahue E.P., Shiota M. Glucose toxicity is responsible for the development of impaired regulation of endogenous glucose production and hepatic glucokinase in Zucker diabetic fatty rats. Diabetes 2006; 55: 2479—2490.
9. Abdul-Ghani M.A., Norton L, Defronzo R.A. Role of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT 2) inhibitors in the treatment of type 2 diabetes. Endocrinol Rev 2011; 32: 4: 515—531.
10. Washburn W.N. Development of the renal glucose reabsorption inhibitors: a new mechanism for the pharmacotherapy of diabetes mellitus type 2. J Med Chem 2009; 52: 1785—1794.
11. Bailey C.J., Gross J.L., Pieters A., Bastien A., List J. Effect of da-pagliflozin in patienzs with type 2 diabetes who have inadequate glyceamic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 375: 2223—2233.
12. Nauck M.A., Del Prato S., Meier J.J., Durdn-Garcia S., Rohwed-der K., Elze M, Parikh S.J. Dapagliflozin versus glipizide as addon therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequete glyceamic control with metformin: a randomised, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care 2011; 34: 2015—2022.
13. Kasichayanula S., Liu X., Shyu W.C., Zhang W., Pfister M., Griffen S.G., Li T., LaGreta F.P., Boulton D.W. Lack of pharmacoki-netic interaction between dapagliflozin, a novel sodium-glucose transporter 2 inhibitor, and metformin, pioglitazone, glimeperide or sitagliptin in healthy subjects. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 47— 54.
14. Zhang L., Feng Y., List J., Pfister M., Ng C.M. Dapagliflozin treatment in patients with different stages of type 2 diabetes mellitus: effect on glycaemic control and body weight. Diabetes Obes Me-tab 2010; 12: 510—516.
15. Komoroski B., Vachharajani N., Feng Y., Li L., Kornhauser D., Pfister M. Dapagliflozin, a novel, selective SGLT2 inhibitor, improved glycemic control over 2 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Pharm Ther 2009; 85: 513—519.
16. Ng C.M., Zhang L., List J., Pfister M. Mechanismbased disease model to describe the plasma/urine glucose-time profiles in placebo-or dapagliflozin-treated normal and type 2 diabetes mellitus (T2DM) subjects. Clin Pharm Ther 2010; 87: Suppl 1: S17—S18.
