Глифлозины: гликемические и негликемические эффекты

Шумилова Надежда Александровна; Павлова Светлана Ивановна

УДК 615.272.3 ББК 52.81

Н.А. ШУМИЛОВА, С.И. ПАВЛОВА ГЛИФЛОЗИНЫ: ГЛИКЕМИЧЕСКИЕ И НЕГЛИКЕМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, SGLT2, глифлозины, ингибиторы SGLT2, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин.

В мире прослеживается тенденция к росту заболеваемости сахарным диабетом 2-го типа. Поиск новых сахароснижающих средств с максимальной эффективностью и минимальными побочными эффектами продолжается. Появился новый класс сахароснижающих средств - ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа в почках (SGLT2), которые снижают уровень глюкозы в плазме за счет снижения реабсорбции ее в проксимальных почечных канальцах. Снижение глюкозы в крови происходит независимо от инсулина и функции бета-клеток поджелудочной железы. В России зарегистрированы дапаглифлозин, эмпаглифлозин и канаглифлозин. Клинические исследования этих препаратов показали их эффективность в снижении гликемии и гликированного гемоглобина у больных сахарным диабетом 2-го типа. К тому же глифлозины показали ряд положительных негликемических эффектов: снижение массы тела, риска сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа. Производные глифлозинов характеризуются низким риском развития нежелательных эффектов. Глифлозины хорошо переносятся больными, редко вызывают гипогликемические состояния у больных сахарным диабетом 2-го типа. Наиболее частыми осложнениями были инфекции мочеполовых путей, а наиболее редким - кетоацидоз.

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) - хроническое прогрессирующее заболевание, вызванное преимущественно инсулинорезистентностью и относительной инсулиновой недостаточностью, которые часто ассоциируются с ожирением, последнее, в свою очередь, поддерживает инсулинорезистент-ность периферических тканей [18]. СД2 характеризуется высокой заболеваемостью и ростом распространенности в развитых странах. Прогнозируется, что к 2030 г. сахарный диабет может войти в десятку причин смертности во всем мире. Это связано с тем, что наличие СД2 у пациента приводит к кар-диоваскулярным и почечным осложнениям, которые являются основной причиной смерти у этих больных [15].

Для лечения сахарного диабета используются лекарственные средства, принадлежащие к различным классам: инсулины, бигуаниды, производные сульфонилмочевины, глитазоны и инкретомиметики и их агонисты. Несколько лет назад на фармацевтическом рынке появился новый класс пероральных антидиабетических препаратов - ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспор-тера (SGLT). Препараты из группы ингибиторов SGLT транспортеров блокируют реабсобцию глюкозы в почках, вызывая глюкозурию, и за счет этого уменьшают уровень глюкозы в крови. Кроме того, они показали и дополнительные метаболические и кардиопротективные эффекты [2, 10, 16].

Препараты-ингибиторы SGLT, называемые также глифлозинами, восстанавливают гомеостатические механизмы регуляции гликемии почками.

Роль почек в гомеостазе глюкозы. Почки играют важную роль в гомео-стазе глюкозы, а не только используют глюкозу для своих энергетических потребностей. В почках происходит глюконеогенез, который обеспечивает поступление глюкозы в кровь и, самое главное, реабсорбцию глюкозы из клу-бочкового фильтрата.

Уровень глюкозы в крови после 14-16-часового ночного голодания поддерживается за счет гликогенолиза в печени, а также глюконеогенеза в печени и почках. В условиях голодания 75-80% глюкозы поступает в кровь из печени, а отставшая часть 20-25% - из почек (15-55 г в сутки). После прекращения приема пищи глюконеогенез в почках повышается, и поступление глюкозы в кровь в течение 4-5 ч (интервал между приемом пищи) увеличивается в 2 раза. Это позволяет сохранить гликоген и подавить поступление глюкозы из печени. У больных СД2 продукция глюкозы почками на 30% выше по сравнению с аналогом у здоровых пациентов [8, 18]. Несмотря на то, что при СД2 инсулинорезистетность тканей возрастает и почечный глюконеогенез регулируется инсулином, продукция глюкозы почками не подавляется, возможно, за счет ир-регуляции почечных транспортеров глюкозы [7, 9].

В норме в почках фильтруется около 180 г глюкозы в сутки. Глюкоза из просвета канальца реабсорбируется белками - переносчиками SGLT (натрий-глюкозные ко-транспортеры), которые осуществляют активный транспорт через люминальную мембрану, в то время как через базолатеральную мембрану глюкозу переносят белки семейства GLUT. Почти 90% глюкозы реабсорбируется в проксимальных почечных канальцах с участием транспортера SGLT2, и только 10% глюкозы реабсорбируется с участием транспортера SGLT1. SGLT2 транспортер имеет низкое сродство, но высокую емкость, SGLT1, наоборот, имеет высокую аффинность, но низкую емкость. Ко-транспорт натрия и глюкозы с участием SGLT2 осуществляется в соотношении 1:1, а с участием SGLT1 - 2:1 [6-9, 11, 17,18].

Почки являются основным органом локализации SGLT2 транспортера, SGLT1 кроме почек содержится в щеточной каемке слизистой тонкого кишки, где он участвует в абсорбции глюкозы, галактозы, натрия и воды. При мутации гена, кодирующего SGLT2, развивается глюкозурия, которая часто протекает бессимптомно и без нарушения функции почек. При мутации гена, кодирующего SGLT1, развивается выраженная диарея.

Процесс реабсорбции глюкозы в почках лимитирован у здоровых людей до 350 мг/мин/1,73 м2 и соответствует концентрации глюкозы в плазме 1012 ммоль/л. При развитии гипергликемии, когда почечный порог глюкозы превышен, развивается глюкозурия.

При неконтролируемом сахарном диабете почечная реабсорбция глюкозы увеличивается до 450 мг/мин, наблюдается активация белков транспортеров глюкозы, в основном SGLT2. Есть данные, что гипергликемия, альбуминурия и ангиотензин II усиливают экспрессию SGLT2 при сахарном диабете [7, 8].

Фармакодинамика глифлозинов и их гликемические эффекты. Новый подход к лечению СД2 основан на назначении лекарственных препаратов, ин-гибирующих реабсорбцию глюкозы в почках. Родоначальником этой группы препаратов является флоризин, который был выделен из коры яблони в 1835 г. Флоризин обладает жаропонижающими свойствами, и первоначально его пытались использовать для лечения малярии. Его антидиабетические свойства исследовали в 1980-х гг. Было установлено, что флоризин вызывал глюкозу-рию, которая была обусловлена блокадой SGLT1 и SGLT2. У крыс с удаленной поджелудочной железой флоризин вызывал гликозурию, что сопровождалось снижением гликемии и резистентности к инсулину. Но для использования в клинической практике лечения СД2 он не подходил в силу низкой селективности в отношении почечных транспортеров: помимо глюкозурии он вызывал и

диарею. Данные результаты послужили основанием для разработки лекарственных препаратов с высокой селективностью к БСЬТ2 [4, 7, 15].

В настоящее время в России зарегистрированы три препарата из этой группы: дапаглифлозин (2014 г.), эмпаглифлозин (2014 г.) и канаглифлозин (2015 г.). Эти три препарата сходны по строению, отличаются селективностью по отношению к БСЬТ2 и БСЬТ1. Дапаглифлозин и эмпаглифлозин обладают более высокой селективностью (>1:1200 и >1:2500, соответственно), а канаглифлозин - самой низкой (>1:250) селективностью среди зарегистрированных производных глифлозина [13].

Механизм действия глифлозинов обусловлен ингибированием БСЬТ2 транспортёра в проксимальных канальцах почек, что уменьшает реабсорб-цию глюкозы и натрия из просвета канальца, снижает уровень глюкозы в плазме, приводит к умеренному осмотическому диурезу. С мочой выводится около 60-90 г глюкозы, что составляет около 330 ккал. Потеря воды составляет приблизительно 375 мл, что соответствует приблизительно 1,5 мочеиспускания в сутки.

При применении ингибиторов БСЬТ2 блокируется около 30% реабсорб-ции глюкозы. Действие этих препаратов имеет инсулинонезависимый механизм, в отличие от других антидиабетических средств [4,7,15]. Ингибиторы БСЬТ2 снижают концентрацию глюкозы в плазме натощак и постпрандиаль-ную концентрацию глюкозы. Концентрация НЬА1с снижается незначительно, в среднем на 0,7%. Кроме того, отмечается, что риск развития гипогликемии при применении глифлозинов незначительный. Возможно, это связано с тем, что при применении ингибиторов БСЬТ2 возрастает продукция эндогенной глюкозы и секреция глюкагона.

Следует отметить, что глифлозины продемонстрировали негликемиче-ские терапевтические эффекты: снижение массы тела, снижение систолического давления, кардиопротективные эффекты, что имеет большое значение в клинической практике.

Негликемические эффекты глифлозинов. Фармакологические эффекты ингибиторов БСЬТ2 не ограничиваются только снижением концентрации глюкозы в плазме. Клинические исследования представителей этого класса препаратов выявили ряд других системных эффектов: снижение массы тела, снижение артериального давления, уменьшение альбуминурии, снижение концентрации мочевой кислоты и другие.

Постепенное снижение массы тела, в среднем на 2-3 кг, наблюдалось при применении дапаглифлозина и эмпаглифлозина. Согласно результатам клинических исследований, применение эмпаглифлозина приводит к достоверному снижению массы тела на 1,4-2,9 кг уже через 24 недели лечения. Дапаглифлозин показал примерно такие же результаты [4, 5]. Снижение массы тела больше наблюдалось в группе у мужчин по сравнению с женщинами (2,76 кг и 1,22 кг, соответственно). По результатам МРТ наблюдалось уменьшение как висцеральной, так и подкожной жировой ткани. Уменьшение окружности талии на 1,52 см [11].

Способность снижать артериальное давление показали все представители класса глифлозинов. Дапаглифлозин снижал систолическое артериальное давление на 3,6 мм рт. ст. у пациентов с СД2 и артериальной гипертензи-ей и на 1,2 мм рт. ст. без гипертонии [5], эмпаглифлозин показал примерно такие же результаты [1]. Надо отметить, что снижение давление было больше

у пациентов с высоким артериальным давлением, больше снижалось систолическое давление и меньше диастолическое, и снижение артериального давления происходило без учащения ритма. Среди возможных механизмов снижения артериального давления рассматривается несколько механизмов: осмотический диурез, снижение массы тела, натрийурез и снижение секреции ренина, непрямой эффект оксида азота (NO), который высвобождается при уменьшении оксидативного стресса при улучшении гликемического контроля и уменьшении глюкозотоксичности [1, 7].

В постмаркетинговых исследованиях ингибиторы SGLT2 продемонстрировали благоприятное действие на сердечно-сосудистую систему у больных СД2, имеющих сердечно-сосудистые заболевания. Исследование EMPA-REG OUTCOME является долгосрочным многоцентровым плацебо-контролируе-мым клиническим исследованием сердечно-сосудистой безопасности эмпа-глифлозина у пациентов с СД2 и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями. По итогам приема препарата эмпаглифлозина в течение 3 лет у 7020 пациентов с СД2 и перенесенными сердечно-сосудистыми заболеваниями было продемонстрировано снижение смертности от сердечно-сосудистых событий (нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт) на 14% и на 35% случаев госпитализаций по поводу сердечной недостаточности [1, 3]. Механизм кардиопротективного действия, возможно, складывается из следующих эффектов: снижение систолического артериального давления и жесткости сосудов, умеренный осмотический диурез, влияние на ренин-ангиотензинную систему, изменение метаболизма миокарда. Снижение артериального давления уменьшает постнагрузку на миокард, а снижение жесткости сосудов улучшает потребление миокардом кислорода. Осмотический диурез приводит к уменьшению объема циркулирующей крови и нагрузки на сердце. Предполагается, что легкая персистирующая гиперкетонемия, возникающая во время лечения ингибиторами SGLT2, приводит к увеличению поглощения и окисления p-гидроксибутирата миокардом и другими тканями [12, 14, 16].

Для ингибиторов SGLT2 характерно снижение уровня мочевой кислоты в среднем на 5,9-17,8%, зависящее от уровня глюкозурии, вызванной лекарственным препаратом, но не от концентрации препарата в крови. Предполагаемый механизм этого эффекта связан с изменением транспорта мочевой кислоты в канальцах почек посредством транспортера GLUT9 (изоформа 2), который участвует в пассивном разнонаправленном переносе глюкозы и мочевой кислоты. При глюкозурии может увеличиться выведение мочевой кислоты в просвет канальца. Надо отметить, что урикозурический эффект глифлозинов не сопровождался случаями нефролитиаза [1, 7, 18].

Прием производных глифлозинов сопровождался благоприятными эффектами на почки, было отмечено снижение альбуминурии и соотношения альбумин/креатинин. Механизмы действия глифлозинов на почку могут быть как непрямыми, связанными со снижением гипергликемии, артериального давления, увеличением экскреции мочевой кислоты, так и прямыми - с непосредственным ингибированием SGLT2 (снижение туболотоксичности глюкозы, которое ведет, в свою очередь, к снижению экспрессии провоспалитель-ных цитокинов, ростковых факторов, уменьшению конечных продуктов глики-рования белков, гиперфильтрации и снижению активности ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы). Показано, что глифлозины влияют на тонус

приносящей и выносящей артериолы клубочка, восстанавливая тубулогломе-рулярную обратную связь, что способствует снижению внутриклубочкового давления. Глифлозины увеличивают вместе с глюкозой и экскрецию натрия. Повышение концентрации натрия в области плотного пятна запускает механизмы регулирования секреции ренина и ангиотензина. Совместный прием ингибиторов SGLT2 с ингибиторами АПФ вызывал аддитивное нефропротек-тивное действия в эксперементальной модели на мышах [1, 7 - 9].

Безопасность глифлозинов. Неблагоприятным фактором, характерным для класса ингибиторов SGLT2, является значительное увеличение частоты генитальных инфекций, чаще у женщин (на 11% и на 4% у мужчин по сравнению с плацебо), особенно при наличии в анамнезе половых инфекций и плохой гигиене. Глюкозурия создаёт благоприятные условия для размножения условно-патогенной микрофлоры [1, 9]. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предупреждает о редкой, но тяжелой инфекции гениталий - некротизирующем фасциите промежности (гангрена Фурнье), у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Всего было сообщено о 12 случаях гангрены Фурнье с 2013 по 2018 г. [20].

Известно, что почки участвуют в образовании активных метаболитов витамина D. Отмечается, что в сыворотке крови уровень 25-гидроксивитамина D и 1,25- дигидроксивитамина D на фоне глифлозинов по сравнению с базовым уровнем не менялся [11]. Может повыситься риск переломов, такие данные сообщаются для канаглифлозина [7]. Воздействие на костный метаболизм у пожилых пациентов продолжает изучаться.

В первые три недели применения глифлозинов возможно транзиторное снижение скорости клубочковой фильтрации с последующим восстановлением и долгосрочной стабилизацией. Однако у больных со сниженной функцией почек (СКФ < 60 мл/мин) риск повышения креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона, гиповолемии и артериальной гипотонии возрастает. Поэтому не рекомендуется назначать ингибиторы SGLT2 пациентам, имеющим СКФ < 60 мл/мин, поскольку у этих пациентов риск развития гипогликемии увеличивается.

У пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2, были зафиксированы случаи эугликемического кетоацидоза [2, 10, 19]. Причинно-следственная связь между приемом глифлозинов и кетоацидозом до конца не выявлена, но часто причиной было резкое снижение в диете углеводов, инфекция, травмы, прием алкоголя. Возможно причины кетоацидоза вызваны метаболическими изменениями в организме, которые может вызвать ингибиторы SGLT2. Возможно снижение уровня глюкозы в плазме вызывает уменьшение секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы и повышение секреции глюкагона в поджелудочной железе. Это приводит к повышению липолиза в жировой ткани и увеличению свободных жирных кислот. Изменяется соотношение гормонов в сторону контринсулярных. Изменяются активность ферментов, участвующих в переносе свободных жирных кислот в митохондрии, и их окисление. В печени повышается кетогенез, увеличивается уровень p-гидроксибутирата в крови. Кроме того, в почках увеличивается экскреция натрия, это приводит к увеличению положительного электрического заряда в просвете канальцев и повышению ре-абсорбции кетоновых тел в почках [2, 10, 19].

При исследовании дапаглифлозина было отмечено повышение частоты возникновения некоторых опухолей (рак мочевого пузыря, рак молочной железы) по сравнению с аналогичным показателем в группе сравнения, хотя прямых до-

казательств, что ингибиторы SGLT2 увеличивают риск развития рака не выявлено [11]. Небольшое увеличение частоты рака мочевого пузыря, возможно, связано с более частым обследованием пациентов, участвующих в исследовании.

Проведенные экспериментальные и клинические исследования ингибиторов SGLT2 свидетельствуют о благоприятном спектре их действия. Данные препараты являются новым классом сахароснижающих средств с инсулин-независимым механизмом действия. Коррекция гликемии при СД2 сопровождается хорошей переносимостью, достаточно низким риском развития побочных эффектов, благоприятным действием на массу тела, снижает риск кар-диоваскулярных осложнений у пациентов с СД2. Можно надеяться, что глиф-лозины займут достойное место в арсенале лекарственных средств для лечения СД2.

Литература

1. Амосова М.В., Фадеев В.В. Эмпаглифлозин - новые показания к применению - поворотный момент в лечении сахарного диабета 2-го типа // Медицинский совет. 2017. № 3. С. 38-43.

2. Букатина Т.М., Казаков А.С., Вельц Н.Ю., Дармастукова М.А., Колесникова Е.Ю., Аля-утдин Р.Н., Романов Б.К. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2: риск кетоацидоза // Безопасность и риск фармакотерапии. 2016. № 2. С. 33-37.

3. Друк И.В., Нечаева Г.И. Снижение сердечно-сосудистых рисков при сахарном диабете 2-го типа: новый класс сахароснижающих препаратов - новые перспективы // Лечащий врач.

2015. № 12. С. 39-44.

4. Мкртумян А.М., Егшатян Л.Е. Новый неинсулинзависимый подход к терапии сахарного диабета 2 типа. Дапаглифлозин: результаты клинических исследований // Эффективная фармакотерапия. 2015. № 11. С. 17-25.

5. Халимов Ю.Ш., Агафонов П.В., Кузмич В.Г. Роль и место дапаглифлозина в управлении сахарным диабетом 2-го типа: от теории к практике // Медицинский совет. 2017. № 3. С. 22-30.

6. Шаронова Л.А., Вербовой А.Ф., Вербовая Н.И., и др. Ингибиторы натрий-глюкозных ко-транспортеров-2 - новые возможности в лечении пациента с сахарным диабетом 2 типа // Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». 2017. № 5. С. 129-134.

7. Шестакова М.В., Сухарева О.Ю. Глифлозины: особенности сахароснижающего действия и негликемические эффекты нового класса препаратов // Клиническая фармакология и терапия.

2016. Т. 25, № 2. С. 65-71.

8. Alsahli M., Gerich J.E. Renal glucose metabolism in normal physiological conditions and in diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice, 2017, vol. 133, pp. 1-9.

9. Ferrannini E. Sodium Glucose co-transporters and their inhibition: clinical physiology. Cell Metabolism., 2017, vol. 26, no. 5, pp. 27-37.

10. Goldenberg R.M. Berard L.D., Cheng^ A.Y.Y., Gilbert J.D., Verma S., Woo V.C. et al. SGLT2 inhibitor - associated diabetic ketoacidosis: clinical review and recommendations for prevention and diagnosis. Clinical Therapeutics, 2016, vol. 38, no. 12, pp. 2654-2664.

11. Kim.Y., Babu A. R. Clinical potential of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor canagliflosin in the management of type 2 diabetes. Diabetes Metab Syndr Obes., 2012, no. 5, pp. 313-327.

12. Lopaschuk G. D., Verma S. Empagliflozin's fuel hypothesis: not so soon. Cell Metabolism., 2016, vol. 24. pp. 200-202.

13. Ohgaki R., Wei L., Yamada K., Hara T., Kuriyama C., Okuda S. et al. Interaction of the sodium/glucose cotransporter (SGLT) 2 inhibitor canagliflosin with SGLT1 and SGLT2: inhibition kinetics, sidedness of action and transporter-associated incorporation accounting for its pharmacodynamics and pharmacokinetic features. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2016, vol. 358, pp. 94-102.

14. Perrone-Filardi P., Avogaro A., Bonora E., Colivicchi F., Fioretto P., Maggioni A.P. et al. Mechanisms linking empagliflozin to cardiovascular and renal protection. International Journal of Cardiology, 2017, vol. 241, pp. 450-456.

15. Rieg T., Vallon V. Development of SGLT1 and SGLT2 inhibitors. Diabetologia, 2018, vol. 61, pp. 2079-2086.

16. Staels B. Cardiovascular protection by sodium glucose cotransporter 2 inhibitors: potential mechanisms. Am. J. Cardiol., 2017, vol. 120, pp. 28-36.

17. Thynne T., Doogue M. Sodium-glucose co-transporter inhibitors; mechanisms of action. Aust. Prescr., 2013, vol. 37, pp. 14-20.

18. Wilding J.P.H. The role of the kidneys in glucose homeostasis in type 2 diabetes: clinical implications and therapeutic significance though sodium glucose co-transporter 2 inhibitors. Metabolism clinical and experimental., 2014, vol. 63, no. 10, pp. 1214-1237.

19. Wataru Ogawa, Kazuhiko Sakaguchi. Euglycemic diabetic ketoacidosis induced by SGLT2 inhibitors: possible mechanism and contributing factors. J. Diabetes Investig., 2016, vol. 7, no. 2, pp. 135-138.

20. FDA warns about rare occurrences of a serious infection of the genital area with SGLT2 inhibitors for diabetes. Available at: https://www.fda.gov/DrugSafety/ucm617360.

ШУМИЛОВА НАДЕЖДА АЛЕКСАНДРОВНА - старший преподаватель кафедры фармакологии, клинической фармакологии и биохимии, Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары (pharmamail@yandex.ru).

ПАВЛОВА СВЕТЛАНА ИВАНОВНА - доктор медицинских наук, заведующая кафедрой фармакологии, клинической фармакологии и биохимии, Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары (pharmamail@yandex.ru).

N. SHUMILOVA, S. PAVLOVA GLYPHOSINE DERIVATIVES: GLYCEMIC AND NON-CLYCEMIC EFFECTS Key words: type 2 diabetes, SGLT2, glyphozine derivatives, SGLT2 inhibitors, Dapagliflozinum, Empagliflozinum, Canagliflozinum.

In the world there is a tendency of increase in the incidence of type 2 diabetes. The search for new hypoglycemic agents with maximum efficiency and minimal side effects continues. There appeared a new class of hypoglycemic agents - inhibitors of sodium/glucose cotransporter of type 2 in the kidneys (SGLT2), which reduce plasma glucose levels by reducing its reabsorption in the proximal renal tubules. Decrease of glucose in blood occurs independently of insulin and pancreatic beta-cells' functioning. In Russia Dapagliflozinum, Empagliflozinum, Canagliflozinum are registered. Clinical trials of these drugs have shown their effectiveness in reducing glycemia and glycated hemoglobin in type 2 diabetic patients. In addition, glyphosine derivatives showed a number of positive non-glycemic effects: decrease in body weight, in the risk of cardiovascular complications in type 2 diabetic patients. Glyphosine derivatives are characterized by a low risk of adverse effects. Glyphosine derivatives are well tolerated by patients and rarely cause hypoglycemic states in patients with type 2 diabetes. The most frequent complications were urinary tract infections, and the rarest was ketoacidosis.

References

1. Amosova M.V., Fadeev V.V. Empagliflozin - novye pokazaniya k primeneniyu - povorot-nyi moment v lechenii sakharnogo diabeta 2-go tipa [A new indication for empagliflozin: turning point in the treatment of type 2 diabetes]. Medicinskiy sovet, 2017, no. 3, pp. 38-43.

2. Bukatina T.M., Kazakov A.S., Vel'ts N.Yu., Darmastukova M.A., Kolesnikova E.Yu., Alyautdin R.N., Romanov B.K. Ingibitory natrii-glyukoznogo kotransportera 2: risk keto-atsidoza [Inhibitors of sodium-glucose cotransporter 2: risk of ketoacidosis]. Bezopasnost' i risk farmakoterapii [Safety and Risk of Phamacotherapy], 2016, no. 2, pp. 33-39.

3. Druk I.V., Nechaeva G.I. Snizhenie serdechno-sosudistyh riskov pri saharnom diabete 2 tipa: novyj klass saharosnizhayushchih preparatov - novye perspektivy [Reduction of cardiovascular risks in 2nd type diabetes mellitus: new class of antihyperglycemic drugs - new prospects]. Lechashshchij vrach, 2015, no. 12, pp. 39-44.

4. Mkrtumyan A.M., Yegshatyan L.V. Novyj neinsulinzavisimyi podhod k terapiisaharnogo diabeta 2 tipa. Dapagliflozin: rezul'taty klinicheskih issledovanij [A Novel non-insulin dependent approach to therapy of type 2 diabetes mellitus. Dapagliflozin: results of clinical trials]. Effeektivnaya farmakoterapiya [Effective Pharmacotherapy], 2015, no. 11, pp. 17-25.

5. Halimov Yu.Sh., Agafonov P.V., Kuzmich V.G. Rol' I mesto dapagliflozina v upravlenii sahar-nym diabetom 2-go tipa: ot teorii k praktike [Role and place of dapagliflozin in the menegement of 2nd type diabetes: from theory to practice]. Medicinskiy sovet, 2017, no. 3, pp. 22-30.

6. Sharonova L.A., Verbovoy A.F., Verbovaya N.I. et al. Ingibitory natrij-glyukoznyh kotranspor-terov-2 - novye vozmozhnosti v lechenii pacienta s saharnym diabetom 2 tipa [Sodium-glucose cotransporter inhibitors 2 - new opportunities in the treatment of patients with type 2 diabetes]. Vestnik medicinskogo instituta "REAVIZ", 2017, no. 5, pp. 129-134.

7. Shestakova M.V., Sukhareva O.Yu. Gliflozini: osobennosti saharosnizhayushchego dejstviya I neglikemicheskie ehffekty novogo klassa preparatov [Gliflozins: glucose-loweverin and nonglycemic effects of new class of antidiabetic medications]. Klinicheskaya farmakologiya I terapiya, 2016, vol. 25, no. 2, pp. 65-71.

8. Alsahli M., Gerich J.E. Renal glucose metabolism in normal physiological conditions and in diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice, 2017, vol. 133, pp. 1-9.

9. Ferrannini E. Sodium Glucose co-transporters and their inhibition: clinical physiology. Cell Metabolism., 2017, vol. 26, no. 5, pp. 27-37.

10. Goldenberg R.M. Berard L.D., Cheng A.Y.Y., Gilbert J.D., Verma S., Woo V.C. et al. SGLT2 inhibitor - associated diabetic ketoacidosis: clinical review and recommendations for prevention and diagnosis. Clinical Therapeutics, 2016, vol. 38, no. 12, pp. 2654-2664.

11. Kim.Y., Babu A.R. Clinical potential of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor canagliflosin in the management of type 2 diabetes. Diabetes Metab Syndr Obes., 2012, no. 5, pp. 313-327.

12. Lopaschuk G.D., Verma S. Empagliflozin's fuel hypothesis: not so soon. Cell Metabolism., 2016, vol. 24. pp. 200-202.