CC BY
135
Новый подход к постэкспозиционному лечению бешенства комплексом иммуно- и химиотерапии в Беларуси
Н. П. МИШАЕВА', В. И. ВОТЯКОВ', Л. П. ТИТОВ', В. А. НАРАЛЕНКОВ2, М. Р. НЕХАЙ2, В. В. СИНКЕВИЧ3, А. И. КУРЛУКОВ3, В. А. ГОРБУНОВ'
' Республиканский научно-практический центр эпидемиологии и микробиологии, Минск Региональные центры гигиены и эпидемиологии Гомельской2 и Витебской3 областей, Гомель, Витебск
A New Approach to Postexposure Treatment of Rabies by Complex of Immuno- and Chemotherapy in Belarus
N. P. MISHAYEVA, V. I. VOTYAKOV, L. P. TITOV, V. A. NARALENKOV, M. R. NEKHAY, V. V. SINKEVICH, A. I. KURLUKOV, V. A. GORBUNOV
Republican Scientific and Practical Center for Epidemiology and Microbiology, Minsk Regional Centers of Hygiene and Epidemiology of Gomel and Vitebsk Regions, Gomel, Vitebsk
Разработан метод превентивного лечения бешенства с использованием комплекса иммуно- и химиопрепаратов. В качестве этиотропного химиопрепарата применен рифампицин, у которого в эксперименте вышвлены свойства удлинять инкубационный период и повышат ь выживаемост ь лаборат орных живот ных, заражённых фиксированным и уличным штаммами вируса бешенства. Защитные механизмы рифампицина против бешенства могут быть связаны с ингибированием транскрипции РНК, а также иммуномодулирующей функцией макрофагов, дендритных клеток, В- и Т- клеток. С 1992 г. рифампицин с разрешения Минздрава Республики Беларусь применяется в комплексе с антирабической вакциной для постэкспозиционного лечения бешенства у лиц, тяжело покусанных больными животными (волки, лисы, собаки). За 18-летний период (1992—2009 гг.) применения комплексной химио- и иммунотерапии в Беларуси не было ни одного случая заболевания гидрофобией людей даже при тяжелейших укусах волков, несовместимых с жизнью (проникающие ранения черепа, скальпирование, множественные укусы).
Ключевые слова: бешенство, постэкспозиционное лечение, антирабическая вакцина, рифампицин.
A method for preventive treatment of rabies with a complex of immuno- and chemotherapeutics was developed. Rifampicin was used a an etiotropic drug. In the experiments on laboratory animals infected with fixed and street strains of rabies virus it was shown to prolong the incubation period and to increase the survival rate. The protective mechanisms of rifampicin against rabies should be associated with inhibition of RNA transcription, as well as immunomodulating function of macrophages, dendritic cells, B- and T-cells. Since 1992, after the approval of the Ministry of Health of Belarus rifampicin is used in complex with antirabic vaccine for postexposure treatment of rabies in people after severe bites by infected animals (wolves, foxes, dogs). For an 18-year period (1992—2009) of integrated application of chemo- and immunotherapy in Belarus there was not registered any case of hydrophobia in people even after the heaviest wolf bites, incompatible with life (penetrating injuries of the skull, scalping, multiple bites).
Key words: rabies, postexposure treatment, antirabic vaccine, rifampicin.
Введение
Актуальность проблемы бешенства в Республике Беларусь, как и в мире в целом, неуклонно нарастает в последние 15—20 лет.
Считается, что применение антивирусных химиопрепаратов может быть эффективным именно при бешенстве, так как всегда известен момент инфицирования человека и имеется реальная возможность подавить репродукцию ви-
© Коллектив авторов, 2013
Адрес для корреспонденции: E-mail: [email protected]
руса на самых ранних этапах его проникновения в организм. В Республике Беларусь на базе РНПЦ эпидемиологии и микробиологии с 1980 г. в системе in vivo проводился поиск ингибиторов вируса бешенства среди готовых лекарственных форм препаратов. В результате исследований установлено, что рифампицин оказывал выраженный ингибирующий эффект на репродукцию вируса бешенства, вызывая повышение выживаемости подопытных животных, заражённых 10—100 LD50 вируса фиксированного бешенства, на 50—83,4% и среднюю продолжительность жизни в 1,7—2,3 раза. При низкой инфицирую-
щей дозе (2—5 LD50) выживаемость животных составляла 100% [1, 2]. Аналогичные данные получены чешскими исследователями [3] в опытах как с фиксированными, так и с дикими штаммами рабического вируса. Биологический эффект рифампицина реализуется на уровне специфической ингибиции функции ДНК-зависимой РНК-полимеразы без нарушения функции таковой клеток хозяина.
Результаты экспериментальных исследований послужили основой внедрения рифампицина в практику здравоохранения Беларуси. Было получено разрешение Фармкомитета Минздрава СССР (Протокол № 13 от 22.07.1988 г) на медицинское применение рифампицина: «по дополнительным показаниям — в качестве противовирусного средства для протективного комплексного лечения бешенства в инкубационном периоде». Препарат рекомендовано применять в фармакопейных дозах с первого дня обращения укушенных лиц в течение 5—7 дней в зависимости от тяжести укусов, нанесённых больными бешенством животными на фоне пассивно-активной иммунизации (антирабическая вакцина, AIG ).
Цель исследования — анализ результатов применения в Беларуси рифампицина в постэк-позиционной комплексной профилактике гидрофобии у лиц, тяжело покусанных животными с лабораторно подтвержденным диагнозом «бешенство».
Материал и методы
Рифампицин: в экспериментах использовали рифампи-цин производства ОАО «Белмедпрепараты» (Республика Беларусь), в виде капсул для системного лечения.
Вакцины: для вакцинации использовали культуральную очищенную инактивированную сухую вакцину «Rabivac-Вну-ково-32» с активностью не менее 2,5 МЕ производства России (г. Уфа). Схема иммунизации включала 6 инъекций, ревакцинация — на 10-й и 20-й дни после последней инъекции.
Иммуноглобулин: для пассивной иммунизации использовали AIG — антирабический гетерологичный иммуноглобулин производства «Биолек» (г. Харьков, Украина) с титром специфических антител не ниже 150 МЕ/мл. Вводился в дозе 40 МЕ на 1 кг массы тела взрослого или ребёнка.
Схема использования рифампицина: рифампицин для про-тективного лечения бешенства применяли согласно Инструкции, утвержденной Фармкомитетом МЗ СССР 2.Х1.88 г. (вместо Инструкции от 5.06. 87 г.). Препарат взрослым назначали внутрь в суточной дозе 0,45-0,6 г. при оцарапывании или лёгких повреждениях. Длительность лечения составляла 5—7 дней. При тяжёлых укусах (скальпирование, укус в лицо, шею, ампутация пальцев рук и т. д.) рекомендована доза 0,9 г в день в течение 7—10 дней. Детям до 12-летнего возраста рифампицин назначали из расчёта 8—10 мг/кг. Суточную дозу делили на 2— 3 приёма. Во всех случаях рифампицин был рекомендован для использования с первого дня обращения укушенного пациента. Одновременно с рифампицином в день обращения пострадавшие получали AIG — антирабический иммуноглобулин (гетерогенный — 40 МЕ / кг), а через 24 часа делали первую инъекцию антирабической вакцины <ЖаЬтас-Внуково-32.
Экспериментальные данные лаборатории: экспериментальная работа проводилась на белых мышах разной массы,
которые были заражены фиксированным вирусом бешенства (штамм CVS). Заражённых вирусом бешенства мышей лечили: а) рифампицином, б) рифампицином в комплексе с вакциной, в) комплексом рифампицин + вакцина + иммуноглобулин. В качестве контрольной группы были использованы заражённые мыши, не получавшие лечения.
Пациенты: статистические данные о людях, которые были укушены больными животными, представлены Республиканским центром эпидемиологии, гигиены и общественного здоровья (www.rcheph.by).
Клинические данные: информация о клиническом течении заболеваний пациентов была собрана из медицинских записей пациентов с диагнозом «бешенство» (адрес электронной почты: [email protected]).
Статистический анализ: различия между сравниваемыми показателями р<0,05 считали статистически значимыми.
Результаты и обсуждение
Комбинированная иммуно-химиотерапия бешенства. Впервые рифампицин как средство экстренной профилактики гидрофобии был применен (совместно с антирабическими вак-цино-сывороточными препаратами) в 1992 г. по жизненным показаниям у женщины, тяжело покусанной бешеным волком.
Пример 1. Пострадавшая К., 65лет, поступила в стационар 10.Х1.92 г. с диагнозом: скальпирование волосистой кожи черепа, множественные рваные и глубокие раны верхних конечностей и туловища, травматическая ампутация IV и V пальцев левой кисти и Vпальца правой кисти, сквозная рана нижней губы и преддверия рта, множественные укушенные раны рук, лица, шеи, туловища. По жизненным показаниям женщине было наложено 27 швов. С первого же дня больной был назначен рифампицин по 0,9 г в день, введен антирабический иммуноглобулин (ЛИГ). Рифампицин был назначен потому, что нанесённые раны были несовместимы с жизнью: прежде такие увечья всегда заканчивались смертью [4]. Пациентка получала рифампицин 7 дней на фоне антирабической вакцины.
Учитывая тяжесть травм, пациентка находилась в стационаре 35 дней. Выписана в удовлетворительном состоянии, а спустя 2,5 месяца после окончания курса прививок в ожоговом центре ей была успешно сделана пластическая операция по пересадке кожи.
В связи с этим приводим аналогичный случай тяжёлых покусов женщины волком, приведшей к гибели пострадавшей, несмотря на своевременно назначенный курс иммунизации антирабической вакциной и введение больших доз иммуноглобулина (но без рифампицина).
Пример 2. Пострадавшая Р., 63 года, была покусана бешеным волком, причём характер повреждений был практически такой же, как и в примере 1: вся волосистая часть головы вместе с кожей отсутствовала, на левой руке не было трёх пальцев, на правой — двух; лицо представляло сплошную бесформенную рану: не было ни носа, ни щек, ни губ; на
Таблица 1. Исходы бешенства у лиц, покусанных больными животными (диагноз подтвержден лаборатор-но), до и после применения рифампицина для экстренной профилактики инфекции
Периоды (годы) Число Источник Обращение Лечение Исход (летальность
покусанных инфицирования за антирабической АИГ Вакцина среди лиц, своевременно
помощью получивших антираби-
ческую помощь)
До применения 3 Лисица Не обращались Не назначался Не получали Гидрофобия
рифампицина 2 Кошка (7 чел.) с летальным
(1975—1991 гг.) 2 Укусы отрицали исходом
3 Волк Обращались по 45 мл По 5 мл ежедневно
3 Кошка (9 чел.) по 5 мл в течение
3 Лисица по 5 мл 25 дней
Всего 16 9/16 (56,3+ 16,52%)
После применения 16 Волк Обращались Вакцина + Гидрофобия
рифампицина 38 Лисица АИГ + предотвращена
(1992—2009 гг.) 52 Собака рифампицин
16 Кошка
3 Енотовидная собака
Всего 125 125 (0+5,21%)
Примечание. * При сравнении показателей летальности в группах, получавших лечения вакциной с АИГ, но без рифампицина (56,3%) и при лечении комплексом иммуно- и химиотерапии (летальность 0%) различия статистически достоверны (< 0,01).
теле множественные раны, на левом предплечье рана размером 10 х 5 см. Пострадавшей был введен АИГ дважды в дозе 22,5 мл и 45 мл, она получила также 6 инъекций вакцины (но без рифампицина). После окончания курса иммунизации в сыворотке крови пострадавшей. Р. были выявлены вируснейт-рализующие антитела (в разведении 1:200). Учитывая это, пациентка была госпитализирована в ожоговый центр для пластической операции (пластика дефекта тканей в области головы). При попытке её проведения у больной развилась гидрофобия с летальным исходом.
Пример 3. Второй случай применения рифампи-цина был связан с лечением маленького ребенка (1 год и 8 мес.), тяжело покусанного в шею домашней бешеной собакой. Дополнительно к вакцине и АИГ по жизненным показаниям пациенту был назначен рифампицин в дозе 0,15 мг 2раза в сутки в течение 5 дней. После проведённого комплексного лечения ребёнок остался жив, чувствует себя удовлетворительно. Однако в тот момент, как отмечал впоследствии лечащий врач, назначивший комплексное лечение в связи с тяжестью укуса, было опасение, что организм маленького ребёнка не выдержит такой нагрузки, а иммунная система в связи с укусом в шею не успеет своевременно отреагировать выработкой антител на введенную вакцину. И только назначение рифампицина — активного ингибитора вируса бешенства — помогло, по мнению лечащего врача, сохранить ребёнку жизнь.
После успешного исхода применения рифампицина в комплексе с антирабической вакциной и АИГ для постэкспозиционного лечения взрослого и ребёнка, состояние которых в связи с тяжёлыми укусами опасной локализации, врачи считали безнадёжным, рифампицин
начали назначать в других районах Республики Беларусь при любых тяжёлых повреждениях, нанесённых бешеными животными с лабора-торно подтверждённым диагнозом. В табл. 1 представлены результаты применения рифам-пицина в комплексе с антирабической вакциной с 1992 по 2009 г. в сравнении с предыдущим периодом (1975—1991 гг.), когда рифампицин не применялся. Из неё видно, что в период до применения рифампицина от укусов бешеными животными погибли 16 человек. Из них 7 не обращались за антирабической помощью, а 9 погибли от бешенства, несмотря на своевременное обращение за медицинской помощью и проведённый полный курс антирабического лечения вакциной в комбинации с АИГ.
Наблюдение 4. В июле 1976 г. гр-ку С., 53 лет, покусала кошка в нижнюю треть правой голени. Пострадавшая своевременно обратилась за антирабической помощью, ей был назначен АИГ и полный курс прививок вакциной. Несмотря на своевременно начатое лечение иммунопрепаратами (но без рифампицина), через 7 месяцев у больной развилась гидрофобия с летальным исходом.
Считается, что развитие гидрофобии у привитых после укусов кошками связано с заражениями их в сельской местности от лисиц, среди которых циркулируют высоковирулентные штаммы лиссавирусов. В таких случаях даже своевременно начатое лечение антирабической вакциной и АИГ не всегда эффективно.
Случай 5. 24 июля 1975 г. мужчина 49 лет был на рыбалке. Уснул на сене, проснулся от сознания, что его кто-то укусил в надбровную дугу. Увидел убегавшего лисёнка. В тот же день обратился за медицинской помощью. У левого виска на лбу были видны 3 поверхностные ранки. Пострадавшему вве-
Таблица 2. Применение рифампицина в комплексной профилактике бешенства в Беларуси в 2001—2009 гг.
Показатели оказания антирабической помощи 2005 г. 2006 г. 2007 г.
2008 г. 2009 г.
Итого
Обратились с жалобами на укусы животных, абс.число 27415 25391 25603 Из них пострадали от животных 1388 (5,1) 378 (1,5) 751 (2,9)
с установленным диагнозом «бешенство», абс. (%) Назначено антирабических прививок из числа обратившихся, абс. (%)
Количество лиц, получивших прививку и рифампицин
от общего числа прививающихся, абс. (%) 3259 (55,6) 3794 (60,2) 3923 (66,0)
Количество лиц, получивших рифампицин
в виде монопрепарата* (абс.,%) — 16 (0,42) 137 (3,49)
23414 875 (1,5)
23793 1106 (2,9)
125616 4498 (3,58)
6818 (24,9) 6544 (24,7) 6269 (24,1) 9770 (34,1) 10849 (42,6)40250 (32,04)
4325 (64,1) 5656 (56,2) 20057 (49,83) 234 (16,04) 1071 (5,41) 1458 (7,26)
Примечание. * - не отмечено ни одного случая заболевания.
ден ЛИГ (20мл) и назначен полный курс вакцинации. Вакцину вводили амбулаторно, ревакцинацию провели на 10-й и 20-й дни. Несмотря на это, через 4 дня после ревакцинации у пострадавшего появились симптомы гидро- и аэрофобии, через 7 дней пациент умер. Диагноз: бульбарная форма бешенства.
С 1992 г. по 1998 г. комбинированная схема лечения (вакцина + рифампицин + АИГ) была применена нами у 125 человек (см. табл. 1), покусанных волками (16), лисицами (38), енотовидными собаками (3), домашними собаками (52) и кошками (16). Назначение рифампицина в комплексе с вакциной и АИГ позволило предотвратить у пострадавших развитие случаев заболеваний, несмотря на тяжёлые укусы, в том числе нанесённых и лисами.
Случай 6. В сентябре 1995г. гражданин Л. был покусан лисицей (бешенство подтверждено лабора-торно) в область ногтевой фаланги 2-го и 3-го пальцев правой кисти. Хотя раны были размером 0,3x0,3 см, такие лисьи укусы считаются тяжёлыми. Пострадавшему были назначены рифампицин по 0,9 г в сутки в течение 7 дней и антирабическая вакцина (без ЛИГ). Комплексное лечение (вакцина + рифампицин) оказалось эффективным. Пострадавший не заболел.
Постепенно препарат рифампицина начали применять и в других областях республики при тяжёлых укусах или позднем обращении пострадавших за антирабической помощью. В 1999 г. рифампицин был официально разрешен Министерством здравоохранения Беларуси (Приказ № 64) для комплексного применения при бешенстве. При множественных повреждениях рифампицин рекомендовано назначать в комплексе с вакциной и специфическим АИГ. Данные о возможности применения рифампицина при бешенстве с 1993 г. включены в пособие для врачей «Лекарственные средства» М. Д. Машковского [5].
В настоящее время рифампицин широко применяется в комплексном лечении бешенства на всей территории Беларуси [6, 7]. Как видно из данных, представленных в табл. 2, рифампицин назначается более чем 50% лиц от числа получивших назначение на прививки, при этом с каждым годом частота назначений рифампицина возрастает.
Практика показала, что применение рифам-пицина в комплексе с антирабической вакциной позволяет предупредить развитие гидрофобии даже при позднем обращении пострадавших за ан-тирабической помощью.
Случай 7. Гр-ку Т.Е., 61 года, проживающую в пригороде Минска (15 км от города), в январе 1997 г. покусала лисица, которая проникла в сарай, где содержались куры, и застряла между досками. Хозяйка вытащила лисицу, убила её и сняла шкуру. При этом лисица покусала и ослюнявила женщину. И хотя у лисицы лабораторно было подтверждено бешенство, пострадавшая отказалась от прививок. И только через 20 дней после случившегося, по настоянию приехавшей в деревню дочери, которой она рассказала про укус, потерпевшая обратилась за медицинской помощью и была госпитализирована в клиническую больницу. Там ей был назначен рифампицин по 0,3 г х 3 раза в день в течение 5 дней параллельно с вакцинотерапией. В настоящее время гр. Т. Е. жива, чувствует себя хорошо (срок наблюдения 7,5 года).
Случай 8. Позднее начало лечения ребёнка, покусанного бешеной собакой.
Пострадавший Л, в возрасте 2 лет, был тяжело покусан домашней собакой в подбородок и околоушную область. Лечение не было назначено, так как собака была домашняя и за ней установили наблюдение. Спустя 15 дней у собаки изменилось поведение, она сорвалась с цепи и покусала хозяина. При вирусологическом обследовании мозга собаки выявлены тельца Негри. С момента укуса ребёнка прошло 2 недели. Он срочно был госпитализирован, назначено интенсивное комплексное лечение антирабической вакциной с ЛИГ и рифампицином по схемам, описанным выше. Ребёнок не заболел, чувствует себя удовлетворительно (срок наблюдения 14 лет).
Монохимиотерапия бешенства. За период, прошедший со времени внедрения рифампицина в антирабическую практку Беларуси, нередко отмечались случаи, когда покусанные неизвестными животными (лисицы, бродячие собаки и кошки) категорически отказывались от прививок. Таким пострадавшим с 2006 г.
врачи начали назначать рифампицин в виде монопрепарата, от приёма которого пострадавшие лица обычно не отказывались. За 4 года рифам-пицин в виде монопрепарата был назначен 1458 лицам, отмечавшим контакт с подозрительными на бешенство животными (7 лисиц, 1 енотовидная собака, забредшие в населённые пункты, с которыми играли дети или которых пытались отловить взрослые; остальные случаи — лёгкие укусы, ослюнение или оцарапывание бродячими кошками и собаками). Пострадавшие отказывались от прививок, но сами просили назначить им рифампицин. Во всех указанных случаях не отмечено ни одного случая заболевания таких пострадавших. За этот же период в республике от бешенства погибло семь человек при менее опасных повреждениях (снятие шкуры с лисиц, укус собакой, кошкой, енотовидной собакой), среди которых пять человек не обращались за медицинской помощью, а двоим своевременно было назначено лечение (иммуноглобулин + вакцина, но без рифампицина). При этом у 10-летнего ребёнка, укушенного бродячей кошкой, смерть наступила в процессе иммунизации, а у 67-летней женщины, покусанной домашней собакой, гидрофобия развилась через 3 мес. после окончания курса прививок.
Локальное применение рифампицина для обработки мест укусов, нанесённых бешеными или подозрительными на бешенство животными. Известно, что бешенство — не только нейровирусная, но и раневая инфекция. В приступе бешенства животные наносят человеку множественные укушенные и рваные раны, иногда обширные, которые обильно инфицированы вирусом бешенства и представляют собой своеобразное «депо», из которого возбудитель продолжительное время поступает в ЦНС. Кроме того, в слюне животных присутствуют патогенные аэробные и анаэробные бактерии (Capnocytophaga еапшоют, ЕгквпвПа corrodens, Pasteurella тыЬоа-йа и др.), вызывающие лимфоаденопатию региональных лимфоузлов, боль и уплотнение в месте укуса, иногда хроническую инфекцию и септицемию с подъёмом температуры [8].
Согласно рекомендациям ВОЗ укушенные раны следует немедленно промыть струей воды с мягким мылом, обработать края раны 70%-ным спиртом или водным раствором йода, после чего рекомендуется применять антирабический иммуноглобулин с тщательной инстилляцией вглубь раны или инфильтрацией вокруг раны.
В связи с тем, что в Беларуси антирабический иммуноглобулин не производится, а закупается за рубежом в ограниченном количестве в связи с его высокой стоимостью, для обработки ран в ре-
спублике он не применяется. В результате полного обеззараживания укушенных ран не наблюдается, часто развиваются осложнённый нагнои-тельный процесс или флегмона (при запоздалом обращении), что требует длительного лечения.
Нами для подавления вируса бешенства в воротах инфекции и предотвращения развития осложнений использовался рифампицин, учитывая, что он эффективно подавляет размножение бактерий и грибов. Как показал опыт применения рифампицина для обработки мест укусов [9—11], во всех случаях наблюдали более быстрое заживление ран, при этом в 80% случаев препарат предохранял от развития нагноительного процесса, образования больших рубцов. При такой обработке раны заживали, чаще всего, первичным натяжением, послеоперационный период протекал, как правило, без осложнений, швы снимались через 6—7 суток [11]. Это позволило рассматривать рифампицин как альтернативу антирабическому иммуноглобулину при локальном применении [10].
Обсуждение результатов
Стратегия предупреждения развития бешенства у инфицированных рабическим вирусом людей со времен Л. Пастера базируется на комбинированной иммунотерапии антирабической вакциной и АИГ. Однако известно, что АИГ, применяемый для создания пассивного иммунитета в случаях, когда ожидается короткий инкубационный период, интерферирует с вакциной и блокирует индукцию вирусспецифических СБ8+ цитотоксических Т-клеток [12], что, возможно, является причиной неудач антирабического лечения [13]. Это особенно актуально на современном этапе, когда во всем мире наблюдается рост числа пациентов с иммунодефицитами, в том числе ВИЧ-инфицированных, когда назначение вакцины не эффективно [14—16]. Кроме того, АИГ, особенно гетерологичный, реактогенен и имеет ряд противопоказаний. В подобных случаях дополнительную (а может быть — основную) роль могут сыграть этиотропные химиопрепара-ты. Как показал 18-летний опыт применения рифампицина, в Беларуси не было ни одного случая заболевания или осложнения даже при нанесении человеку бешеными животными повреждений, не совместимых с жизнью. Рифампицин, как указывалось выше, обладает как противовирусным, так и антибактериальным эффектом, что значительно повышает возможности его применения в борьбе с бешенством.
В то же время при назначении АИГ с вакциной (но без химиопрепаратов с противовирусной активностью) нередко имели место случаи развития гидрофобии даже при лёгких укусах больными животными [13]. Так, в России, по данным
Алгоритм комплексной химио- и иммунопрофилактики бешенства при контакте с дикими и домашними животными (больными или подозрительными на бешенство).
А. А. Мовсесянца и Т. А. Бектемирова [14], из 148 случаев гидрофобии, развившихся у лиц, получивших лечение вакцино-сывороточными препаратами (без химиопрепаратов), 51 (34,5%) человек умер в процессе иммунизации, а 97 (65,5%) — после полного курса специфического лечения, при этом среди полностью привитых 38 (39,2%) человек умерли через 10—29 дней после окончания лечения. По нашим наблюдениям, в Беларуси заболеваемость гидрофобией среди лиц, получивших после укусов бешеными животными от 5 до 45 мл АИГ и полный курс антирабической вакцины (но без рифампицина), составила 56,3%. А за последующие 18 лет (1992—2009 гг.) из 20057 лиц, тяжело покусанных больными бешенством животными, получивших прививки и рифампицин, не было зарегистрировано ни одного случая заболевания или осложнения даже при нанесении человеку повреждений, не совместимых с жизнью.
В заключение приводим «невероятный» случай успешного предотвращения гидрофобии у женщины, жестоко покусанной волком в 2003 г. и получавшей лечение рифампицином локально и системно.
Случай 9. В хирургическое отделение была доставлена гражданка М. 66лет, покусанная волком, с диагнозом: множественные обезображивающие раны лица и скальпированные раны волосистой час-
ти головы, частичный отрыв носа, открытый перелом основания черепа (повреждение решетчатой кости), отрыв левой ушной раковины, верхнего и нижнего века правого глаза, обширные дефекты кожи лба. Травматический шок.
В приёмном покое раны были обильно промыты мыльным раствором, затем раствором рифампи-цина. Края ран обработаны раствором йода, раны обколоты сначала раствором рифампицина, а затем и ЛИГ. Ввиду явных косметических дефектов на раны после обработки рифампицином и ЛИГ были наложены наводящие швы. Введен ЛИГ вну-триышечно. Назначен рифампицин в капсулах по 0,45 г два раза в день в течение 9 дней. Согласно инструкции, назначена вакцина, хотя известно, что при попадании рабического вируса в ЦНС назначение вакцины бессмысленно. Тяжесть нанесённых волком повреждений была такова, что перевязки женщине делали под наркозом. При перевязках пострадавшей проводилась дополнительная обработка открытых участков ран сухим рифампицином, в результате раны зажили первичным натяжением, лишь в области углов ран отмечены единичные нагноения. Через 2мес. после окончания курса лечения пациентке в ожоговом центре проведена аутодермопластика повреждённых частей головы и лица. В настоящее время состояние больной удовлетворительное.
Этот беспрецедентный случай спасения человека от заболевания бешенством заслуживает внимания наличием тяжелейших повреждений, при которыгх инкубационным период сокращается до нескольких дней и антирабическая вакцина обычно не эффективна. Это и внутримозговое инфицирование (открытая черепно-мозговая травма с переломом решетчатой кости, повреждение глаза), и множественные укусы головы (скальпирование, отрыв носа, ушной раковины и слюнной железы), и 65-летний возраст (антитела в таком возрасте образуются в низких титрах, медленно), и серьёзное хирургическое вмешательство (аутодермопластика), которое часто провоцирует развитие гидрофобии. Мы считаем, что только комбинированное локальное и системное применение рифампицина и АИГ (антитела тоже являются ингибиторами внеклеточного вируса) позволило спасти жизнь потерпевшей.
Из изложенного видно, что применение при бешенстве антивирусных химиопрепаратов местно и локально является лучшим доказательством правильности выбранного белорусскими учеными и практиками направления в борьбе с тяжелейшей инфекцией человека, вселяющей ужас в течение нескольких тысячелетий. Алгоритм постэкспозиционной профилактики бешенства комплексом химио- и иммунопрофилактики, применяемый в Беларуси, представлен на рисунке.
ЛИТЕРАТУРА
1. Зубович И. К., Мишаева Н. П., Вотяков В. ^Защитное действие рифампицина при экспериментальной рабической инфекции белых мышей. Антибиотики и химиотер 1989; 34: 2: 123—125.
2. Зубович И. К., Мишаева Н. П., Вотяков В. И. О повышении эффективности иммунотерапии бешенства с помощью рифампицина в эксперименте. Антибиотики и химиотер 1991; 36: 10: 31—33.
3. Sodja /.Экспериментальная химиотерапия бешенства. Предварительные результаты. Acta virol 1986; 1: 63—68.
4. Нехай М. Р., Мишаева Н. П., Грачев Ю. А. Применение рифампицина для предупреждения гидрофобии у лиц с тяжёлыми укусами бешеными животными. Постэкспозиционная профилактика бешенства в Республике Беларусь (вакцинация, химиотерапия, патогенез, диагностика, источники инфекции). Минск, 1998; 221—228.
5. Машковский М. Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. 2003; 14 издание. М.: 2: 318.
6. Мишаева Н. П., Вотяков В. И., Зубович И. К. и др. Применение ри-фампицина для постэкспозиционного комплексного лечения бешенства. Метод реком. Минск, 1998; 26.
7. Мишаева Н. П., Вотяков В. И., Титов Л. П. Бешенство и другие лиссавирусные инфекции человека. Проблемы иммуно- и химиотерапии. Минск, 2002; 280.
8. Fransis D. P., Holmes M. A., Brandon G. Pasteurella multocida infections after domestic animal bites and stratches.T. G Amer Med Ass 1975; 33: 1: 42—45.
9. Мишаева Н. П.,Зубович И. К., Статкевич В. П. и др. Метод антивирусной обработки ран, инфицированных вирусом бешенства. До-стиж. мед. науки в Беларуси. 2000; 34.
Выводы
1. Рифампицин, у которого на модели экспериментальной рабической инфекции белых мышей вымвлены противовирусные свойства в отношении фиксированного и уличного штаммов вируса бешенства, может быть с успехом применен у людей для угнетения репродукции дикого вируса и повышения эффекта антираби-ческой вакцины при постэкспозиционном лечении (профилактике) бешенства.
2. При тяжёлых волчьих укусах, несовместимых с жизнью (проникающие ранения черепа, скальпирование, отрыв носа, ушей, пальцев рук), рекомендуется назначение рифампицина локально и системно, что в комплексе с антирабически-ми вакцино-сышорточными препаратами предотвращает развитие гидрофобии у покусанных, тогда как применение последних без рифампицина не всегда эффективно.
3. Рифампицин, оказывающий одновременно противовирусное и антибактериальное действие, эффективен при обработке мест укусов бешеными животными, так как инактивирует вирус и бактериальные ассоциации, при этом раны заживают первичным натяжением, и швы снимаются на 5—6-е сутки. Это позволило рассматривать рифампицин как альтернативу антирабическому иммуноглобулину при локальном применении.
10. Мишаева Н. П., Зубович И. К., Статкевич В. П. и др. Химиопрепа-раты — альтернатива антирабическому иммуноглобулину при обработке укушенных и рваных ран, нанесённых бешеными животными. V Межд. форум по глобальной вакцинологии «Вакцины и иммунитет». Минск, 2001; 47.
11. Мишаева Н. П., Минина Н. Г., Зубович И. К. и др. Инструкция по антивирусной обработке ран, нанесённых бешеными или подозрительными на бешенство животными. Утв. Минздравом РБ 13 ноября 2000 г. № гос.рег. 125-9911.
12. Грибенча С. В., Зевенко Н. Г., Баринский И. Ф. Влияние ежедневной иммунизации и антирабического гамма-глобулина на формирование иммунных Т-киллеров у линейных мышей, заражённых уличным вирусом бешенства. Вопросы вирусол 1988; 5: 576—580.
13. GacouinA., Bourthy H. Human rabies despite postexposure vaccination. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999; 18: 3: 233.
14. Мовсесянц А. А. Бектемиров Т. А. Гидрофобия у людей, леченных специфическими иммунопрепаратами. Вет патол 2002; 1: 40—44.
15. Tantawichien T., Jaijaroensup W, KhawplodP. et al. V. Failure of multiple-site intradermal postexposure rabies vaccination in patients with human immunodeficiency virus with low CD4+ T-lymphocyte counts. Clin Infect Dis 2001; 33: 10: 122—124.
16. Gibbons R. V., Rupprecht C. E. Postexposure rabies prophylaxis in immunosupressed patients. JAMA 2001; 285: 12: 1575—1579.
