CC BY
44
Иммунопрофилактика и иммунотерапия в педиатрии
В.Г. Дорофейчук1, П.П. Потехин1, С.А. Шер2
1 Нижегородский НИИ детской гастроэнтерологии
2 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Новый подход к лечению онкозаболеваний
Контактная информация:
Шер Стелла Абельевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела социальной педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (495) 967-15-71 Статья поступила: 25.04.2010 г., принята к печати: 26.07.2010 г.
Онкозаболевания находятся на втором месте среди причин смертности. Несомненно наличие иммунных нарушений и возникновение ферментного дисбаланса при развитии новообразований. Дефицит эндогенного лизоцима, несмотря на многофакторность развития онкопатологии — одно из важных условий возникновения и прогрессирования болезни. В статье представлено теоретическое и экспериментальное обоснование для использования лизоцима и антиоксидантных средств в качестве альтернативной терапии онкозаболеваний.
Ключевые слова: онкозаболевания, лизоцим, изоантигены, мурамин, свободные радикалы.
Злокачественные опухоли занимают второе место среди причин смертности, уступая первенство лишь сердечнососудистым заболеваниям. Отмечается рост онкологических болезней и среди детей России [1].
Существуют различные теории и гипотезы возникновения рака, из которых ни одна не может считаться общепринятой [2]. Наибольшее признание получила вирусная теория формирования раковых заболеваний, которая основана на частом обнаружении вирусов и антител к вирусам с известной тропностью к различным тканям и органам, где была диагностирована опухоль. Значительное разнообразие вирусов при онкозаболеваниях, отсутствие единого онковируса свидетельствуют
о том, что вирусные болезни являются лишь провоцирующим фактором для развития злокачественных образований с той или иной локализацией процесса в зависимости от тропности вируса.
Все чаще появляются сообщения о несомненном участии иммуных нарушений в развитии новообразований. Частота рака у больных с врожденными или приобретенными иммунодефицитами во много раз выше, чем в обычной популяции [3]. Наиболее выраженная, вынужденная иммуносупрессия возникает при трансплантации органов и тканей, при которой риск развития опухолей в 80 раз выше, чем у лиц без чужеродной ткани [4].
По данным ВОЗ, 80% раковых заболеваний возникает в результате воздействия на человека различных химических соединений, нитратов, гербицидов, лекарственных ксенобиотиков, пищевых красителей, ароматизаторов, консервантов, продуктов деятельности человека, которые могут способствовать мутации. К этому же ведут повышенная солнечная активность, радиоактивный фон, массовые рентгеновские обследо-
V.G. Dorofeychuk1, P.P. Potekhin1, S.A. Sher2
1 FSI Nizhny Novgorod Research Institute for Children Gastroenterology of the Federal Agency for Healthcare and Social Development
2 Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
New approach to treatment of oncological diseases
Oncological diseases are the second leading cause of deaths. Immune system disorders and enzymatic imbalances undoubtedly play a role in the development of tumors. Despite the multifactorial nature of oncological pathology development, endogenous lysozyme deficiency is an important condition of a disease nosogenesis. The article provides a theoretical and experimental validation for the use of lysozyme and antioxidant agents as an alternative therapy for oncological diseases.
Key words: oncological diseases, lycozyme, isoantigens, muramine, free radicals.
■■■ l_L
Рис. Схема вероятных биологических реакций организма на антигенную перегрузку при формировании онкологического процесса
а
н
га
а
ос
га
а
v
И
га
s
■©
о
а
2
s
вания, стрессовые ситуации, алкоголизм, курение и др. Чрезмерные антигенные перегрузки способны вызывать стойкие изменения наследственных признаков в контроле и регуляции клеточного деления. Это результат «поломки» естественной защиты организма, истощения регулирующих гомеостаз систем. При нарушении динамического равновесия организма с окружающим миром в потоке агрессивных воздействий общей и неизменной является реакция организма в виде нарушения ферментных систем [5], что отражается на балансе универсального фермента мурамидазы — лизоцима.
Обращает на себя внимание тот факт, что рост онкологических заболеваний и существенное снижение эндогенного лизоцима происходит под влиянием одних и тех же вышеперечисленных факторов [6].
Лизоцим — древнейший фермент белковой природы, состоит из одной полипептидной цепи, включающей 127-130 аминокислотных остатков, и встречается у всех форм живой природы. Долгое время физиологическая роль лизоцима прочно ассоциировалась с антимикробными свойствами. В настоящее время накоплен огромный материал, свидетельствующий об участии лизоцима в регуляции иммунных и метаболических процессов [7, 8]. Это подтверждается тесной анатомо-физиологической связью лизоцима с иммунной системой и зонами, где интенсивно протекают процессы метаболизма, активное клеточное деление, активная пролиферация тканей. Большое значение имеет участие лизоцима в контроле и регуляции дифференцировки тканей. Лизоцим инициирует синтез лимфокинов, также регулирующих рост и дифференцировку клеток [9].
Установлена важнейшая функция лизоцима — инактивация изоантигенов, имеющих в своем составе мукопо-лисахариды. В естественных условиях все виды опухолей являются изоантигенами. Опухолевые клетки покрыты
неантигенным слоем, состоящим из гликозаминоглика-нов. В основе инактивации изоантигенов лежит способность лизоцима расщеплять полисахаридную цепь мура-мина клеточных мембран [10, 11].
В условиях дефицита лизоцима любая антигенная нагрузка сопровождается нарушением регуляции и контроля дифференцировки клеток, накоплением изоантигенов, которые в сочетании с генетически детерминированной или приобретенной локальной несостоятельностью органа или системы обусловливают локализацию онкологического процесса (рис.).
Подтверждением значимости дефицита эндогенного лизоцима при онкологических заболеваниях являются данные о низкой активности лизоцима крови, бронхиальной слизи у больных раком легких, раком желудка и толстой кишки [12]. Снижение лизоцима слюны при раке желудка используется как «инструмент» первичного скрининга по формированию групп риска по раку желудка [13]. По уровню лизоцима сыворотки крови от 5,0 до 1,1 мкг/мл диагностируют пигментые новообразования глаза [14]. Степень тяжести послеоперационного периода у больных раком гортани прогнозируют также по концентрации лизоцима сыворотки крови: снижение его уровня до 1,0-3,3 мкг/мл (с 3,4-5,3 мкг/мл) является показателем тяжелого течения [15]. Установлено отсутствие лизоцима при генерализованной гистиоцито-ме у годовалого ребенка [16], ингибирующее действие неопластического процесса на активность лизоцима [17], снижение всех показателей фагоцитарной активности у большинства онкологических больных [18].
Таким образом, дефицит эндогенного лизоцима, несмотря на многофакторность развития онкологических заболеваний, является одним из важных условий, способствующих возникновению и прогрессированию болезни. Не случайно все чаще встречаются работы по использованию экзогенного лизоцима в комплексном лечении онкологических больных. Известны многокомпонентные препараты с включением экзогенного лизоцима и других ферментов. Лизоцим вводится в состав ингибирующих препаратов, стимуляторов функциональной активности фибробластов и лимфоцитов [6].
Использование экзогенного лизоцима в онкологии связывают с его обезболивающими, противовоспалительными свойствами, а также с его способностью повышать эффективность противораковых препаратов и повышать иммунитет при его подавлении лучевой и химиотерапией [19].
С целью установления влияния экзогенного лизоцима непосредственно на опухолевую ткань нами проведены экспериментальные исследования in vitro и in vivo.
В опытах in vitro установлено, что введение экзогенного лизоцима в перевиваемую культуру ткани Hep-2 и Hela, сопровождалось дегенеративными изменениями опухолевых клеток. Рост и размножение фибробластов нормальной эмбриональной культуры ткани оставались без изменений.
В эксперименте на крысах с привитой саркомой (S-45) проведены гистологические и гистохимические исследования. Интратуморальное введение лизоцима сопровождалось лизисом мукополисахаридных оболочек (тени
■■■ l_L
клеток), высвобождением плазмы (отек ткани), появлением некроза и паранекроза клеток опухоли, фокусов ядерного детрита и лизиса экстрацеллюлярного матрикса на фоне умеренной инфильтрации ткани нейтрофильны-ми и эозинофильными гранулоцитами с присутствием значительного количества моноцитов-макрофагов. Полученные данные свидетельствуют о том, что экзогенный лизоцим оказывает стимулирующее влияние на макрофагальную систему и способствует дестабилизации опухоли. Деструкция опухоли может сопровождаться усилением процессов перекисного окисления. Не случайно введение лизоцима в опухоль даже в малых дозах повышает максимальную интенсивность хемилюминис-центного свечения в плазме крови экспериментальных животных. По-видимому, лизоцим при непосредственном взаимодействии с клеточной мембраной опухолевых клеток индуцирует изменение локального состава и структуры мембраны [20]. При интенсивном встраивании лизоцима в липидный бислой, в нем зарождаются дефекты, которые приводят к разрушению мембран. Правомерно предположить, что введение больших доз лизоцима может сопровождаться обширной деструкцией опухоли и тяжелой пероксидацией липидов. Высокая активность свободных радикалов и их взаимодействие с нерадикальными соединениями ведет к формированию новых свободных радикалов, которые снова вступают в реакцию. Этот процесс носит каскадный характер, оказывая
повреждающее действие на значительном расстоянии от места образования первичных радикалов [21]. При этом «мощная свободно-радикальная атака» превышает физиологические антиоксидантные возможности организма и приводит к его гибели. Это положение подтверждено нами в эксперименте: при интратуморальном введении больших доз лизоцима наступала быстрая гибель экспериментальных крыс. Контрольные животные без опухоли после внутрибрюшинного введения лизоцима в таких же дозах, как и в опыте, оставались здоровыми. Из представленных данных in vitro и in vivo видно, что лизоцим «атакует» опухоль, не повреждая здоровые ткани.
Для нейтрализации свободных радикалов и, следовательно, для спасения огранизма при использовании лизоцима необходимо превентивное назначение антиоксидантов, которые «обрывают» свободно-радикальный процесс на различных стадиях. В отсутствии биологических соединений, способных быстро элиминировать свободные радикалы, повреждение клеток становится необратимым [22].
Новый подход к лечению онкозаболеваний, глубокое изучение его не только в эксперименте, но и в клинике, поиск высокоэффективных биологических соединений, направленных на ликвидацию свободных радикалов, позволят избавить больных от оперативного вмешательства, а также от лучевой и химиотерапии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Ременник Л. В. Злокачественные новообразования в детской популяции России: дескриптивный анализ заболеваемости // Российский педиатрический журнал. — 1989; 3: 17-21.
2. Блохин Н. Н., Петерсон Б. Е. Клиническая онкология. Т. 1. — М.: Медицина, 1979.
3. Olsen J., Boice J., Scerholm N. et al. // N. Engl. J. Med. — 1995; 24: 1594-1599.
4. Говалло Б. И. Парадоксы иммунологии. — М. «Знание», 1983.
5. Kivinen A., Tarpita S., Kiviluotj T. Milk phospholipids act as protective surfactants against luminal acid in gastric mucosa // Scand. J. Gastroenterol. — 1993; 28 (Suppl. 197): 68.
6. Баранов А. А., Дорофейчук В. Г. Лизоцим: теория и практика. — Москва — Н. Новгород, 1999. — 126 с.
7. Дорофейчук В. Г. Механизмы защитной функции лизоцима, фундаментальное и прикладное значение // Нижегор. мед. журнал. — 1996; 2: 9-13.
8. Dorofeychuk V. G., Sher S. A. Lysozyme theoretical and practical aspects / American.-Russian medical society. — The second international conference of Russian speaking medical doctors, stomatologists and biologists. — New York City, USA., 1998: 45.
9. Бухарин О. В., Васильев Н. В. Лизоцим и его роль в биологии. — Томск, 1974. — 208 с.
10. Грунтенко Е. В. Иммунитет «за» и «против». — М.:
Знание, 1976.
11. Максимов В. И. Тайна лизоцима // Природа. — 1961; 7: 33-39.
12. Мороз С. В. Изменения кислотной эритрограммы и лизо-цим — нейтрофильного индекса при химиотерапии больных раком желудка и толстой кишки // Здравоохранение Белоруссии. — 1987; 8: 28-31.
13. Удут В. В., Смольянинов Е. С., Наумов С. А. Актуальные вопросы клинической онкологии. — Томск, 1989. — 15 с.
14. Бухарин О. В., Кирулянчев А. И., Кравченко А. А. и др. Авторское свидетельство № 926803. — 1980.
15. Забиров Р. А. Способ определения степени тяжести послеоперационного периода у больных раком желудка и толстой кишки // Здравохранение Белоруссии. — 1987; 8: 28-31.
16. Izaki S., Kifamura K., Arai E. Generalized eruptive histiocytoma: report of a pediatric case // J. of Dermatology. — 1993; 20 (2): 105-108.
17. Mantur M., Matowicka-Karna J., Darewiez B. et al. Neoplasma. — 1998; 45 (3): 148-150.
18. Дягилев В. В. Фагоцитарные реакции у больных предраком и раком гортани // Фагоцитоз и иммунитет. — 1983; 5: 85-86.
19. Jolles P. Lysozyme: Model Enzymes in Biochemistry and Biology. — Basel — Boston — Berlin, 1996: 433-446.
20. Горбенко Г. П. Биофизика. — 1997; 42 (4): 909-913.
21. Алехина С. П., Щербатюк Т. Г. Озонотерапия: Клинические и экспериментальные аспекты. — Н. Новгород, 2003. — 223 с.
22. Радбиль О. С. Свободные радикалы и заболевания органов пищеварения (обзор литературы) // Клиническая медицина. — 1989; (3): 17-21.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2010/ ТОМ 7/ № 4
