Комментарий к статье В. Г. Дорофейчук, П. П. Потехина, С. А. Шер «Новый подход к лечению онкозаболеваний» Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ГИЛ

Редакционный комментарий

От редакции

Уважаемые коллеги! Как вы знаете, мы являемся приверженцами научных дискуссий. В связи с этим мы решили открыть новую рубрику, в которой члены редакционного совета «Педиатрической фармакологии» будут комментировать опубликованные в нашем журнале научные труды. Как показывает мировая практика, попытка найти новый метод лечения всегда осложняется ошибками, трудностями эксперимента, иногда непринятием коллегами альтернативного мнения и многими другими объективными и субъективными проблемами. Но с нашей точки зрения, именно коллегиальность и обмен опытом позволяют достигнуть цели. Каким бы продуманным не было исследование, мнение «со стороны» всегда ценно и позволяет внести необходимые коррективы для улучшения чистоты и результативности эксперимента. А вот чья точка зрения более убедительна — будете решать вы, наши дорогие читатели. Пишите! Мы с удовольствием опубликуем и ваше мнение.

А.В. Караулов

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Комментарий к статье В.Г. Дорофейчук, П.П. Потехина, С.А. Шер «Новый подход к лечению онкозаболеваний»

Контактная информация:

Караулов Александр Викторович, чл.-корр. РАМН, заведующий кафедрой клинической иммунологии и аллергологии факультета послевузовского профессионального образования Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Адрес: 119992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, тел.: (495) 395-64-97

Еще два десятилетия назад биологическая терапия опухолей была скорее мечтой, чем реальностью. Первые попытки создания биотерапии опухолей были предприняты более 100 лет тому назад. За этот период интерес к подобным методам то возрастал, то затухал. Однако ни одно исследование не закончилось внедрением эффективной противораковой вакцины либо иного альтернативного метода биотерапии в клиническую практику. За последние десятилетия ситуация существенно изменилась. Появились биологические подходы к лечению онкологических заболеваний, составляющие неотъемлемую часть современной клинической практики. Разработаны новые эффективные биотехнологические методы, использование которых в будущем, несомненно, принесет свои плоды.

Кроме того, расширилось наше понимание проблемы взаимоотношения опухоли и иммунной системы. Во-первых, стало понятно, что опухолевые клетки могут спонтанно разрушаться в организме человека. В наибольшей степени это свойственно меланоме, клетки которой частично разрушаются в 15-20% первичных очагов, а спонтанное и полное рассасывание подкожных метастазов происходит регулярно. В редких случаях отмечается и полная регрессия широко диссеминированного

заболевания. Эти процессы свидетельствуют о наличии у человека механизмов, ведущих к избирательному уничтожению опухолевых клеток. Во-вторых, в последние годы появились новые данные о путях презентации антигенов, механизмах регуляции и реализации иммунного ответа, вселяющие оптимизм в способность индуцировать в организме иммунный ответ против опухоли. Как известно, контроль за ростом и регрессией опухоли осуществляют Т клетки, накапливающиеся в опухолевой массе; в некоторых случаях они могут специфически лизировать аутологические опухолевые клетки in vitro. Т клетки способны специфически секретировать интерлейкин 2, интерферон 7, фактор, стимулирующий гранулоцитарно-макрафагальные колонии, а также пролиферировать в ответ на стимуляцию аутологичными опухолевыми клетками. Противоопухолевые Т клетки могут быть «выращены» в большом количестве in vitro, а затем адаптивно перенесены человеку для успешного подавления роста опухоли. С помощью методов молекулярного клонирования были идентифицированы опухолевые антигены, распознаваемые аутологичными Т клетками человека. В совокупности все эти данные свидетельствуют о возможности развития Т-клеточного иммунного ответа, направленного против аутологичной

A.V. Karaulov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Comments to the Article of V.G. Dorofeychuk, P.P. Potekhin, S.A. Sher «New approach to treatment of oncological diseases»

PF4_2010.indd 101 Ш)- 08.09.2010 15:32:42

■■■ 1_С

ГИЛ

а

(О

н

X

Щ

г

г

о

х

и

и

V

опухоли. В ряде исследований показано, что опухолеспецифичные Т лимфоциты присутствуют у больных с опухолями нескольких разных типов, включая меланому, рак яичка и почки, саркому, карциномы головы и шеи, глиобластому и др.

Представленная в этом номере статья посвящена использованию для иммунотерапии факторов врожденного иммунитета, в частности лизоцима. Однако, уже в обзорной части статьи встречаются спорные положения. Так, говоря о роли иммунодефицитов в возникновении онкологических заболеваний надо помнить, что у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, чаще наблюдаются вирус-ассоциированные злокачественные новообразования (лейкозы, саркома Капоши), а по поводу солидных опухолей высказываются противоречивые суждения. Использование лизоцима и антиоксидантных средств в качестве альтернативной терапии онкозаболеваний требует доказательств. Более того, призыв к лечению онкозаболеваний только лизоцимом вызывает большие сомнения.

Несколько слов об использовании иммунных адъювантов — веществ, которые усиливают иммунную реакцию на чужеродные антигены или собственные опухолеассоциированные антигены. Классическими считаются адъюванты бактериального происхождения, такие как бациллы Кальмета-Герена (БЦЖ) и Carynebacterium parvum, вещества, выделенные из бактериальной стенки, компоненты скелета клеточной стенки бактерий, мурамил-дипептид, липид А, димеколат тригалазы, эндотоксин или синтетические компоненты. К адъювантам также относят цитокины и факторы роста, которые обладают иммуномодулирующими свойствами, и при введении в больших дозах усиливают противоопухолевые реакции. Это некоторые интерфе-роны и гемопоэтические факторы роста (ГМ КСФ и Г КСФ). Опыт применения адъювантов в онкологии показал, что некоторые адъюванты эффективны при отдельных формах рака, а другие не обладают терапевтическим действием. Лишь немногие из них действуют как иммуномодуляторы: БЦЖ при раке мочевого пузыря, интерферон а при хроническом миелолейкозе и волосатоклеточном лейкозе, левамизол в комбинации с 5-фторурацилом при раке толстой и прямой кишки. Большинство адъювантов действуют лишь в комбинации с другими биотерапевтиче-скими препаратами. Недостаточная эффективность этих препаратов прояснилась в последнее время с открытием толл-подобных рецепторов.

Толл-подобные рецепторы (ТПР) — семейство рецепторов, распознающих консервативные структуры микроорганизмов и составляющих вместе с инициируемой ими сигнальной системой основу реакции врожденного иммунного ответа. Представленные данные позволяют предполагать, что стимуляция ТПР при опухолевом процессе может иметь двойственный характер и способна как усилить прогрессию опухоли, так и оказать противоопухолевый эффект. Лиганды ТПР могут также вызывать иммунодепрессивное действие и, следовательно, способствовать опухолевой прогрессии за счет угнетения функциональной активности эффекторов противоопухолевого иммунитета.

Из-за ключевой роли ТПР в активации врожденного иммунитета, лиганды ТПР рассматриваются как адъюванты для антибактериальной, противоаллергической и противоопухолевой иммунотерапии. Однако, вероятность развития супрессии адаптивного и врожденного иммунных ответов при длительной активации ТПР ограничивает возможность клинического применения агонистов ТПР Следует отметить, что препятствием для развития любого метода биотерапии злокачественных новообразований

с использованием иммуностимуляторов является иммунодепрессивное микроокружение растущей опухоли. Регуляторные Т клетки ингибируют защитную функцию Т клеток, что, как полагают, играет главную роль в неэффективности многих видов иммунотерапии злокачественных новообразований. Стимуляция иммунной системы может оказаться недостаточно эффективной, так как ТПР экспрессируются и на злокачественно трансформированных клетках, а их активация может не только увеличивать пролиферацию опухолевых клеток и их резистентность к апоптозу, но также повысить их способность к инвазии и метастазированию. Кроме того, активация ТПР опухолевых клеток вызывает синтез различных провоспалитель-ных факторов и иммунодепрессивных молекул, которые увеличивают устойчивость опухолевых клеток к цитоста-тическому действию лимфоцитов, а полиморфизм ТПР на опухолевых клетках может привести к нежелательным эффектам при попытках искусственной стимуляции этих рецепторов.

Таким образом, лиганды ТПР, безусловно, могут рассматриваться как перспективные лекарственные средства для иммунотерапии инфекционных болезней и злокачественных новообразований. Однако, учитывая неоднозначность их действия на состояние иммунитета и рост опухоли, необходимы углубленные экспериментальные и клинические исследования, которые позволят рекомендовать безопасные и эффективные режимы применения агонистов ТПР при различных патологических состояниях.

Кроме общих комментариев, позвольте остановиться и на качестве экспериментального материала, приводимого в качестве постулирования существования нового подхода к лечению злокачественных новообразований. Нет никаких доказательств об избирательности лизоци-ма по отношению к опухоли. Авторы исследовали лизо-цим на крысах с привитой саркомой ^-45). Это не очень удачная модель для оценки противоопухолевого действия веществ, т. к. часто возникают спонтанные регрессии. Интратуморальное введение препаратов также имеет весьма ограниченную ценность для практической онкологии, потому что это системный процесс. Удалить отдельные узлы можно разными способами и не только хирургическим. Нельзя согласиться с мнением авторов, что у предложенного метода лечения существует реальная перспектива замены хирургического или консервативного лечения онкологических больных, т. к. даже операции преполагают не только удаление опухоли, но и проведение профилактической лимфодиссекции и другие лечебные вмешательства.

Вместе с тем, любая попытка постановки вопроса о применении методов биотерапии заслуживает внимания. Это видно из существенного прогресса, отмеченного при использовании противоопухолевых вакцин. Эффективные противоопухолевые вакцины, предназначенные для широкого клинического применения, обладают определенными качествами. Прежде всего, они безопасны, нетоксичны, направлены против широкого спектра опухолей одного и того же гистологического типа, содержат антигены, стимулирующие защитные иммунные противоопухолевые реакции, сохраняют свои свойства при воспроизводстве, стабильны при хранении и просты в применении. Учитывая тот факт, что опухолеассоциированные антигены являются слабыми антигенами, важным аспектом конструкции таких вакцин является разработка способов повышения активности вакцины. Один из подходов в этом направлении — это использование адъювантов. В этом направлении и нужно проводить поиск новых подходов к лечению онкозаболеваний.

102

РР4_2010.1П(^ 102

08.09.2010 15:32:42