CC BY
65
ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ, ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ И ЕЕ ПОСЛЕДСТВИЯ
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ
П.С. ЛАГУТА, к.м.н., Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ
В статье представлена современная стратегия вторичной профилактики венозных тромбозов. Оценены польза и возможные риски при использовании перораль-ных антикоагулянтов. Оценена возможность назначения препаратов ацетилсалициловой кислоты при невозможности применения новых пероральных антикоагулянтов.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: венозный тромбоз, профилактика, пероральные антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота
При лечении любого эпизода тромбоза глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) условно выделяют следующие периоды: инициирующей, длительной поддерживающей и продолжительной терапии [1]. Целями инициирующей (до 7 дней) терапии являются предотвращение дальнейшего распространения тромбоза и профилактика развития ранних, в т. ч. фатальных, эмболических осложнений.
При этом назначаются парентеральные антикоагулянты с переходом на антагонисты витамина К (АВК) или новые пероральные антикоагулянты (НПОАК), а у отдельных пациентов из группы высокого риска проводятся мероприятия, направленные на непосредственное устранение тромба (тромболитическая терапия, хирургическая или чрескожная кате-терная эмболэктомия). Задачами длительной поддерживающей терапии (АВК, НПОАК, иногда парентеральные антикоагулянты) являются завершение лечения острого периода заболевания и профилактика венозных тромбо-эмболитических осложнений (ВТЭО).
Согласно современным рекомендациям, ее длительность должна составлять не менее 3-хмес. [1, 2]. Дальнейшее проведение продолжительной (от 3-х мес. до неопределенного срока) антикоагулянтной терапии или вторичной профилактики ВТЭО целесообразно только в том случае, если ожидаемая польза по предотвращению развития повторных, непосредственно не связанных с имевшим место острым эпизодом ТГВ/ТЭЛА, превышает риск возможных геморрагических осложнений у конкретного пациента. При принятии решения о необходимости вторичной профилактики ВТЭО следует учитывать следующие обстоятельства: частота рецидивов ВТЭО не зависит от того, был ли исходный эпизод ТГВ или ТЭЛА, но повторное ВТЭО чаще всего будет проходить по сценарию клинической манифестации первого (т. е. у больных с индексным ВТЭО в виде ТЭЛА повторный чаще тоже будет ТЭЛА) [3, 4]. Антикоагулянты значительно снижают частоту повторных ВТЭО в процессе приема, но ни в коем случае не влияют на риск их последующего возникновения после прекращения терапии. Так, было установлено, что риск повторных ВТЭО
одинаков после прекращения антикоагулянт-ной терапии через 3 или 6—12 мес. лечения [5]. Определенную, но весьма существенную роль в принятии решения о проведении продолжительной, неопределенно долгой антикоагу-лянтной терапии также играют желание и предпочтения, в т. ч. финансовые, самого пациента.
Риск повторных ВТЭО после прекращения антикоагулянтной терапии в основном определяется двумя причинами: степенью эффективности лечения острого периода заболевания и наличием у пациента факторов риска возникновения новых эпизодов ВТЭО (табл. 1). При этом важно, был ли первый эпизод ВТЭО провоцированным, т. е. вызванным обратимыми фак-
торами риска (хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация, беременность, прием оральных контрацептивов или препаратов для гормональной заместительной терапии), или не имел явных причин, т. е. являлся неспровоцированным. Риск возникновения повторных ВТЭО после прекращения антикоагулянтной терапии выше среди лиц, у которых первый эпизод ТГВ/ТЭЛА был неспровоцированным, а при наличии обратимых факторов риска ниже у пациентов, имевших хирургическое вмешательство как причину возникновения ВТЭО (табл. 2) [6, 7]. Еще выше риск рецидивов ВТЭО у онкологических больных (ежегодно около 15—20%), который сильно варьирует в зависимости от быстроты роста опухоли, наличия метастази-
ТАБЛИЦА 1. Факторы риска венозных тромбоэмболитических осложнений
о анамнез венозных тромбоэмболитических осложнений о возраст > 70 лет о катетеризация центральной вены
о рак и его лечение (гормональная, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, радиотерапия) о хирургическое вмешательство (особенно в ортопедии) о травма (большая травма или повреждение нижних конечностей) о беременность и послеродовый период
о прием оральных контрацептивов, содержащих эстроген, или гормональная заместительная терапия о ожирение (индекс массы тела >30)
о иммобилизация (госпитализация, длительная поездка, наложение гипсовой повязки на конечности, инсульт с двигательными нарушениями, повреждение спинного мозга)
о врожденные тромбофилии (наиболее часто: носительство фактора V-Лейден мутации, мутации в гене протромбина, дефицит протеинов С и S, антитромбина III) о антифосфолипидный синдром о гипергомоцистеинемия о застойная сердечная недостаточность
о миелопролиферативные заболевания (истинная полицитемия, тромбоцитоз) о воспалительные заболевания толстого кишечника о острая инфекция о нефротический синдром о пароксизмальная ночная гемоглобинурия
ТАБЛИЦА 2. Частота рецидивов венозных тромбоэмболитических осложнений у пациентов с проксимальным ТГВ/ТЭЛА после прекращения антикоагулянтной терапии, %
Частота после 1 года Частота после 5 лет
ВТЭО, спровоцированный хирургическим вмешательством 1 3
ВТЭО, спровоцированный нехирургическими причинами 5 15
Неспровоцированное ВТЭО 10 30
ТАБЛИЦА 3. Факторы риска кровотечений на терапии антикоагулянтами и ожидаемый
риск больших кровотечений у больных низкого, среднего и высокого риска
(Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, The 9Th ACCP Guidelines 2012)
о возраст > 65 лет
о возраст > 75 лет
о кровотечение в анамнезе
о рак и его метастазы
о почечная недостаточность
о печеночная недостаточность
о тромбоцитопения
о инсульт в анамнезе
о сахарный диабет
о анемия
о антитромбоцитарная терапия
о плохой контроль антикоагуляции
о иммобилизация и коморбидное состояние
о недавнее хирургическое вмешательство
о склонность к падениям
о злоупотребление алкоголем
о прием нестероидных противовоспалительных препаратов
Ожидаемый абсолютный риск больших кровотечений на терапии парентеральными
антикоагулянтами и антагонистами витамина К, %
Категория риска (количество факторов риска) Низкий (0 ФР) Средний (1 ФР) Высокий (» 2 ФР)
Антикоагулянтная терапия (0—3 мес.)
Базовый риск 0,6 1,2 4,8
Повышение риска 1,0 2,0 8,0
Общий риск 1,6 3,2 12,8
Антикоагулянтная терапия (>3 мес.)
Базовый риск 0,3 0,6 »2,5
Повышение риска 0,5 1,0 »4,0
Общий риск 0,8 1,6 »6,5
рования, проводимой терапии [8]. Если при провоцированном ВТЭО длительность антикоа-гулянтной терапии сроком 3 мес. является, как правило, достаточной (при устранении преходящего фактора риска), то определение продолжительности назначения антикоагулянтов при неспровоцированном ВТЭО требует более комплексного подхода. Дополнительные факторы, которые при этом оцениваются и влияют на продолжительность антикоагулянтной терапии у больных ТГВ/ТЭЛА локализация тромбоза в проксимальных или дистальных участках глубоких вен нижних конечностей, а также первым или повторным был данный эпизод ВТЭО. При наличии проксимального ТГВ и при повторном ВТЭО риск рецидива в 1,5 раза выше [3, 9]. Существуют и другие факторы, изолированно не имеющие достаточно сильной ассоциации с риском ВТЭО или доказательная база которых недостаточна для упоминания в отдельных рекомендациях, однако их оценка может оказать помощь в принятии решения о необходимости продления антикоагулянтной терапии у лиц с неспровоцированным ВТЭО. Среди них отмечены следующие: нормальный уровень D-димера, определяемый через 1 мес. после прекращения антикоагулянтной терапии (отношение рисков — ОР 0,4); наличие антифосфолипидного синдрома (ОР 2,0), врожденных тромбофилий (ОР 1,5), резидуального тромбоза в проксимальных венах нижних конечностей (ОР 1,5), дисфункции правого желудочка (по результатам Эхо-КГ) при выписке; мужской пол (ОР 1,5) [1, 10]. Среди пациентов с врожденными тромбофи-лиями пациенты с гомозиготной мутацией фактора ^Лейден и в гене протромбина G20210A, а также с дефицитом протеинов С и S, антитромбина III могут рассматриваться как кандидаты для проведения продолжительной, неопределенно долгой антикоагулянтной терапии после первого эпизода неспровоцированного ВТЭО [2]. Меньшую значимость имеют гетерозиготные
мутации фактора ^Лейден и в гене протромбина G202ЮA, а также наличие таких факторов, как гипергомоцистеинемия, резистентность к активированному протеину С (не связанная с V-Лейден мутацией), высокие значения содержания VIII, IX, XI факторов, тромбин-активируемо-го ингибитора фибринолиза, фибриногена. Тем не менее сочетание нескольких вышеперечисленных факторов может способствовать принятию решения о продлении сроков антикоагу-лянтной терапии.
Не всегда назначение продолжительной, неопределенно долгой антикоагулянтной терапии означает, что она будет пожизненной. Поэтому при проведении продолжительной ан-тикоагулянтной терапии необходимо ежегодно оценивать риск кровотечений, что особенно актуально у лиц с неспровоцированным ВТЭО [1, 2]. Общепринятой шкалы оценки риска кровотечений для пациентов, получающих антикоагулянтную терапию по поводу ВТЭО, не существует. Среди изученных факторов риска геморрагических осложнений наибольшей значимостью при длительном приеме АВК обладали следующие (табл. 3). При этом следует также обращать внимание на тяжесть фактора риска (например, выраженность тромбоцито-пении, хронической почечной недостаточности, анемии), временной интервал между предшествующим хирургическим вмешательством или эпизодом кровотечения, а также на то, насколько успешно прошла его остановка. В таблице 3 приведены примерные данные об ожидаемом риске больших кровотечений у различных категорий больных, который складывается из базового риска и его повышения на фоне антикоагулянтной терапии.
До недавнего времени АВК были практически единственными препаратами, используемыми при длительном лечении и вторичной профилактике ВТЭО, и их назначение являлось, по сути, синонимом антикоагулянтной
терапии. Целесообразность продления сроков назначения АВК в сравнении со стандартной 3-месячной схемой лечения была изучена в четырех исследованиях у больных ТГВ/ТЭЛА с высоким риском рецидива. В исследования включались пациенты с неспровоцированным ВТЭО, повторными эпизодами ВТЭО, а также лица, у которых определялось повышенное содержание D-димера через 1 мес. после прекращения приема АВК [11—14]. Сравнение проводилось через 10 мес. — 4 года наблюдения между продолжавшими принимать АВК и прекратившими их прием через 3—6 мес. наблюдения. Больные получали различные режимы антико-агулянтной терапии — общепринятый (МНО — 2—3, целевой уровень — 2,5) и менее интенсивный (МНО — 1,5—2,0, целевой уровень — 1,75). Среди продолжавших принимать АВК в сравнении с прекратившими их прием снижение риска повторных ВТЭО составило 90% при целевом уровне МНО 2,5 и 64% — при целевом уровне МНО 1,75. Но продолжение терапии АВК было ассоциировано с увеличением риска больших кровотечений в 2,6 раза. Таким образом, убедительность доказательств эффективности предотвращения повторных ВТЭО у продолживших принимать антикоагулянтную терапию существенно снижалась из-за увеличения риска кровотечений и связанной с ними смертности. В 2012 г. Американским обществом торакальных терапевтов были проанализированы данные о риске повторных ВТЭО и геморрагических осложнений у основных подгрупп больных (табл. 4), и в соответствии с соотношением пользы и риска даны следующие рекомендации [1]. Больным с проксимальным и изолированным дистальным ТГВ, спровоцированными хирургическим вмешательством или нехирургическими обратимыми причинами, рекомендован прием анти-коагулянтной терапии на протяжении 3-х мес. Больным с неспровоцированным ВТЭО ре-
комендован прием антикоагулянтов на протяжении по меньшей мере 3-х мес, после окончания которых следует оценить пользу и возможный риск последующей продолжительной (неопределенно длительной) анти-коагулянтной терапии. Для больных с первым эпизодом неспровоцированного проксимального ТГВ, при низком и среднем риске геморрагических осложнений предпочтительнее продолжительная антикоагулянтная терапия в сравнении с 3-месячным периодом. (В комментариях 2016 г. указано, что для принятия окончательного решения о продлении сроков антикоагулянтной терапии именно у данных больных целесообразно определение уровня D-димера, особенно у мужчин [24].) При высоком риске геморрагических осложнений у больных с первым эпизодом неспровоцированного проксимального ТГВ рекомендована 3-месячная антикоагулянтная терапия. У лиц с изолированным дистальным неспровоцированным ТГВ достаточно 3-х мес. анти-коагулянтной терапии. При повторном неспровоцированном эпизоде ВТЭО показана продолжительная антикоагулянтная терапия у лиц с низким и средним риском геморрагических осложнений и 3-месячная — при высоком. У больных ВТЭО, получающих продолжительную терапию АВК, следует поддерживать значения МНО в диапазоне от 2 до 3, целевой уровень — 2,5, а не более высокий или низкий уровень антикоагуляции. При выявлении бессимптомных ТГВ/ТЭЛА тактика лечения (начало антикоагуляции в острой стадии заболевания, проведение поддерживающей и продолжительной антикоагулянтной терапии) ничем не отличается от таковой при симптоматических ВТЭО. Рекомендации Американского общества торакальных терапевтов 2016 г. практически аналогичны, в них упоминается, что решение о длительности ан-тикоагулянтной терапии у разных групп боль-
ТАБЛИЦА 4. Ожидаемые различия в риске повторных венозных тромбоэмболитических осложнений и больших кровотечений у пациентов, получающих продолжительную антикоагулянтную терапию, в сравнении с прекратившими прием на протяжении 5 лет наблюдения (Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, The 9Th ACCP Guidelines 2012, с изменениями)
События после 5 лет терапии Риск кровотечений
Низкий Средний Высокий
1-е ВТЭО, спровоцированный хирургическим вмешательством X рецидива ВТ на /1000 2б 1 фатальный 2б 1 фатальный 2б 1 фатальный
Т больших кровотечений на/1000 24 3 фатальных 49 5 фатальных 98 11 фатальных
1-ое ВТЭО, спровоцированный нехирургическими причинами / 1-й неспровоцированный дистальный ТГВ X рецидива ВТ на /1000 132 5 фатальных 132 5 фатальных 132 5 фатальных
Т больших кровотечений на/1000 24 3 фатальных 49 5 фатальных 98 11 фатальных
1-й неспровоцированный проксимальный ТГВ или ТЭЛА X рецидива ВТ на /1000 2б4 10 фатальных 2б4 10 фатальных 2б4 10 фатальных
Т больших кровотечений на/1000 24 3 фатальных 49 5 фатальных 98 11 фатальных
Повторное неспровоцированный ВТЭО X рецидива ВТ на /1000 39б 14 фатальных 39б 14 фатальных 39б 14 фатальных
Т больших кровотечений на/1000 24 3 фатальных 49 5 фатальных 98 11 фатальных
ных основывается исходя из оценки риска повторных ВТЭО и геморрагических осложнений на фоне лечения АВК [24]. АВК остаются наиболее широко применяемой группой антикоагу-лянтных препаратов. Статистика по НПОАК, по мнению экспертов, пока недостаточна, чтобы давать отдельные рекомендации по срокам их применения у различных больных ВТЭО.
Гепарины с низким молекулярным весом (ГНМВ) сравнивались с АВК у больных ВТЭО при длительном (до 6 мес.) применении [1]. В метаанализе, включившем 8 исследований (2 737 больных ВТЭО), ГНМВ оказались по крайней мере не хуже АВК в отношении профилактики рецидивов ВТЭО (ОР — 0,62) при
одинаковом риске смерти (ОР — 0,96) и больших кровотечений (ОР — 0,81). Метаанализ был ограничен исследованиями, в которых ГНМВ назначались в дозах > 50 от полной терапевтической. Среди этих 8 исследований отдельно были проанализированы данные об эффективности ГНМВ в сравнении с АВК у 1 114 больных с онкологическими заболеваниями и 660 больных без данного диагноза. Хотя различия и не были статистически значимыми, но разница в отношении рисков у получавших ГНМВ в сравнении с АВК среди онкологических больных и не имеющих данного заболевания составила: 0,52 vs 0,99 по рецидивам ВТЭО, 0,92 vs 0,43 по большим кровотечениям и 0,93 vs 1,85 по об-
щей смертности. Было подсчитано, что назначение ГНМВ вместо АВК на 1 000 пролеченных позволяет избежать рецидивов ВТЭО: 11 у больных без злокачественных новообразований (ЗНО), 30 у больных ЗНО и 76 у больных ЗНО и метастазированием, а также предотвратить развитие больших кровотечений: 4 у больных без ЗНО и со ЗНО, и 15 — со ЗНО и метастазированием.
Продолжительная антикоагулянтная терапия рекомендована онкологическим больным с ВТЭО вне зависимости от риска кровотечений. Европейское общество кардиологов рекомендовало назначение ГНМВ больным ТЭЛА в сочетании со ЗНО на срок от 3 до 6мес. в дозе, соответствующей весу больного, подкожно. Дальнейшее проведение продолжительной антикоагулянтной терапии (свыше 3—6мес.) может предполагать неопределенный период или срок до излечения онкологического заболевания [2]. В рекомендациях Американского общества торакальных терапевтов от 2016 г. отмечено, что АВК и НПОАК предпочтительнее ГНМВ при лечении больных ВТЭО без онкологии, и, наоборот, при онкологических заболеваниях в сочетании с ВТЭО ГНМВ имеют преимущества перед АВК и НПОАК [24]. Следует отметить, что назначение АВК онкологическим больным вообще может оказаться крайне затруднительным из-за возможной плохой комплаентности, лекарственного взаимодействия, трудностей лабораторного контроля, необходимости быстрой отмены (осложнения химиотерапии, кровотечения, инвазивные процедуры, оперативные вмешательства). В комментариях обсуждается, что выбор способа лечения при продолжительной антикоагулянтной терапии зависит от индивидуальных особенностей пациента и его отношения к ежедневным инъекциям, необходимости лабораторного контроля и стоимости препарата, и терапия НПОАК может ока-
заться менее обременительной и более эффективной, чем терапия АВК и ГНМВ.
Применение НПОАК позволило в настоящее время значительно расширить возможности длительной антикоагулянтной терапии и вторичной профилактики ВТЭО. НПОАК имеют существенные практические преимущества перед АВК (возможность назначения фиксированных доз, быстрое начало и прекращение эффекта, отсутствие необходимости постоянного лабораторного контроля показателей свертываемости крови, меньшая степень взаимодействия с лекарственными препаратами и пищевыми продуктами).
Вместе с тем применение данных препаратов в повседневной практике требует учета ряда особенностей. Важнейшими из них являются сильная зависимость фармакокинетических и фармакодинамических свойств от функции почек (особенно это касается дабигатрана), метаболизм в печени, связанный с Р450 (CYР3А4), абсорбция и элиминация с участием Р-глико-протеина, что обусловливает взаимодействие с рядом препаратов (хинидин, амиодарон, вера-памил, противогрибковые средства). НПОАК (апиксабан, дабигатран, ривароксабан) изучались у больных ВТЭО не только при лечении острого эпизода, но и при продолжительной терапии. В данные исследования по вторичной профилактике ВТЭО включались пациенты, уже прошедшие курсы инициирующей и длительной поддерживающей антикоагулянтной терапии, согласно существующим рекомендациям, но которые, по мнению исследователей, нуждались в пролонгированном лечении. За исключением одного RЕ-MEDY сравнение эффективности и безопасности приема НПОАК проводилось с плацебо. Большинство (около 2/3) из включенных в исследования больных составляли лица с ТГВ без сопутствующей ТЭЛА.
Дабигатран в дозе 150 мг х 2 р./сут сравнивался с варфарином в исследовании RЕ-MEDY
(2 856 больных, период лечения — 6—36 мес.) и с плацебо в RE-SONATE (1 343 больных, период лечения — 6 мес.) [15]. Обязательным для включения в исследование RE-MEDY была предшествующая антикоагулянтная терапия на протяжении по крайней мере 3 мес., а RE-SONATE — 6 мес. Дабигатран оказался не хуже варфарина в отношении снижения риска повторных ВТЭО: 1,8 и 1,3% соответственно. Разница по большим кровотечениям составила 0,9 и 1,8%, р = 0,06, большим + клинически значимым кровотечениям — 5,6 и 10,2%, р < 0,001, а по всем геморрагическим осложнениям — 19,4 и 26,2%, р < 0,001 в пользу дабигатрана. Число случаев острого коронарного синдрома (ОКС) было достоверно больше у принимавших дабигатран в сравнении с принимавшими варфарин — 13 (0,9%) и 3 (0,2%), р = 0,02. В исследовании RE-SONATE дабигатран оказался безусловно эффективнее плацебо в снижении частоты повторных ВТЭО, количество которых составило соответственно 0,4 и 5,6%, р < 0,001, снижение риска — 92%. Однако на фоне приема дабигатрана в сравнении с плацебо разница по большим + клинически значимым кровотечениям составила соответственно 5,3 и 1,8%, р = 0,001, а по всем геморрагическим осложнениям — 10,5 и 5,9%, р = 0,003.
Ривароксабан в дозе 20 мг/сут в сравнении с плацебо изучался в EINSTEIN-Extension study у 1 197 больных на протяжении 6—12 мес. лечения [16]. Обязательным для включения в исследование было назначение антикоагулянтной терапии на протяжении по крайней мере 6 предшествующих месяцев. Большинство из включенных в исследование больных были участниками EINSTEIN-DVT (34,1%) и EINSTEIN-PE (19,1%) Study На фоне приема ривароксабана в сравнении с плацебо количество повторных ВТЭО уменьшилось с 7,1 до 1,3%, р < 0,001 — снижение риска 82%. Разница по большим кровотечениям у принимавших ривароксабан в сравне-
нии с плацебо составила 0,7% и 0%, р = 0,1, однако по большим + клинически значимым кровотечениям — 6,0 и 1,2%, что было достоверно.
Апиксабан сравнивался с плацебо в AMPLIFY Extension study [17], в которое было включено 2 482 больных ВТЭО, ранее получавших стандартную терапию (эноксапарин/варфа-рин) или апиксабан в исследовании AMPLIFY на протяжении 6—12 мес. наблюдения. Принципиальным отличием в дизайне данного исследования было назначение изучаемого препарата в двух различных дозах — 2,5 и 5 мг х 2 р/сут. Рандомизация к приему апиксабана 2,5, 5 мг или плацебо х 2 р/сут осуществлялась в соотношении 1:1:1. После 12 мес. лечения количество повторных ВТЭО в обеих группах апиксабана по сравнению с плацебо значительно уменьшилось и составило соответственно 1,7% (равно для обеих доз апиксабана) vs 8,8%, р < 0,001 — снижение риска 80—81%. Важно отметить, что только в данном исследовании был отмечен оптимальный уровень безопасности в плане риска геморрагических осложнений. Разница по большим кровотечениям составила 0,5%, 0,2% и 0,1% в группах плацебо, апиксабана 2,5 мг и апиксабана 5 мг, а по большим + клинически значимым кровотечениям — 2,7%, 3,2% 4,3% соответственно, без статистически значимых различий. Важно отметить, что данные AMPLIFY Extension study убедительно продемонстрировали, что уменьшение дозы апиксабана до 2,5 мг х 2 р./сут позволяет при отсутствии снижения эффективности обеспечить большую безопасность при продолжительной терапии ВТЭО.
Европейским обществом кардиологов признана возможность назначения ривароксабана в дозе 20 мг х 1 р/сут, дабигатрана —150 мг или 110 мг (у лиц старше 80 лет или при сопутствующем приеме верапамила) х 2 р/сут, апиксабана 2,5 мг х 2 р/сут в качестве альтернативы АВК при необходимости продолжительной антикоагулянтной терапии у больных
ТАБЛИЦА 5. Факторы, влияющие на выбор антикоагулянта при лечении венозных тромбоэмболитических
осложнений (Antithrombotic Therapy for VTE Disease, The 10th ACCP Guidelines 2016, с некоторыми изменениями)
Факторы Предпочтительный антикоагулянт Комментарии
Наличие ГНМВ Особенно если это вновь выявленный распространенный ТГВ
рака при метастазировании рака, проведении химиотерапии
Парентеральная тера- Апиксабан Перед назначением АВК, дабигатрана требуется инициирующая терапия
пия нежелательна Ривароксабан парентеральными антикоагулянтами
Предпочтителен одно- Ривароксабан
кратный прием АВК
Нарушение функции ГНМВ НПОАК противопоказаны при ^МНО, контроль терапии АВК затруднен
печени
Нарушение функции АВК ГНМВ и НПОАК противопоказаны при тяжелой ХПН, при умеренной —
почек, СКФ <30 мл/мин дозы требуют коррекции
Наличие ИБС АВК Большее число случаев ОКС при приеме дабигатрана vs АВК, необходимость
Апиксабан избегать дополнительной антитромбоцитарной терапии
Ривароксабан
Диспепсия или ЖКК АВК Дабигатран увеличивает число случаев диспепсии. Большее число ЖКК
в анамнезе Апиксабан на дабигатране и ривароксабане vs АВК
Плохая комплаентность АВК Определение МНО помогает выявить эту проблему. Но у некоторых больных предпочтительнее прием НПОАК
Тромболитическая Инфузия нефракцио- Больший опыт применения
терапия нированного гепарина
Беременность ГНМВ Возможность других препаратов проникать через плаценту
ВТЭО, за исключением лиц с серьезным нарушением функции почек (дляривароксабана, дабигатрана СКФ < 30 мл/мин, а для апиксабана < 25 мл/мин) [2]. Американское общество торакальных терапевтов в 2016 г. отметило преимущество назначения НПОАК перед АВК больным ВТЭО без онкологических заболеваний при длительной (первые 3 мес) терапии [24]. При этом при выборе продолжительной антикоагу-лянтной терапии рекомендуется прием такого же антикоагулянтного препарата, который применялся в первые 3 мес.
В таблице 5 представлены факторы, способные оказать влияние на выбор того или иного антикоагулянтного препарата как для лечения, так и в целях вторичной профилактики ВТЭО.
В исследованиях по первичной профилактике назначение ацетилсалициловой кислоты (АСК) приводило к снижению частоты ВТЭО у различных групп высокого риска (в ортопедической хирургии, у женщин, принимающих гормональную заместительную терапию, у перенесших инсульт) [18—20]. Результаты метаанализа, проведенного Международной группой по изучению испытаний анти-тромбоцитарных препаратов в 2002 г., показали, что назначение антиагрегантов (в основном АСК) сопровождалось достоверным снижением частоты ВТЭО на 39% у пациентов из группы высокого риска [21]. В исследованиях WARFASA [22] и ASPIRE [23] изучалась возможность применения АСК с целью вторичной профилактики
у лиц с неспровоцированным ВТЭО. В исследование WARFASA было включено около 400 больных, ранее получавших терапию АВК сроком от 6 до 18 мес., которые были рандо-мизированы к приему АСК или плацебо в течение последующих 2-х лет наблюдения. Назначение АСК в сравнении с плацебо приводило к достоверному снижению риска повторного ВТЭО: 6,6 vs 11,2% в год соответственно, ОР — 0,58, р = 0,02. Больших кровотечений было по одному в каждой группе. Исследование ASPIRE, включившее 822 пациента (ранее принимавших АВК 6 нед. — 24 мес.) и продолжавшееся более 3-х лет, не показало статистически значимого уменьшения частоты ВТЭО на терапии АСК (снижение было на грани достоверности и составило -26%, р = 0,09). Частота комбинированной конечной точки, включавшей ВТЭО, ИМ, инсульт, сердечно-сосудистую смерть, была на 34% (р = 0,01) меньше у получавших АСК в сравнении с получавшими плацебо. Объединенный анализ результатов исследований WARFASA и ASPIRE показал, что назначение АСК достоверно снижает частоту повторных ВТЭО на 32% (р = 0,007), а основных сосудистых событий — на 34% (р = 0,02), без значимого повышения риска кровотечений. Конечно, эффективность АСК при вторичной профилактике ВТЭО значительно меньше, чем у АВК и НПОАК, тем не менее если соотнести предполагаемую пользу и возможный риск, то у некоторых больных назначение АСК может оказаться вполне оправданным. Европейское общество кардиологов считает, что для тех пациентов, которые отказываются принимать или не могут переносить любую форму оральных антикоагулянтов, можно предусмотреть прием АСК с целью длительной вторичной профилактики ВТЭО [2]. Американское общество торакальных терапевтов также признает возможность приема АСК с целью вторичной профилактики ВТЭО при
(отсутствии противопоказаний теми больными с неспровоцированным проксимальным ТГВ, кто прекратил прием антикоагулян-тной терапии [24].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Вторичная профилактика ВТЭО остается достаточно сложной проблемой как для врача, так и для пациента. Риск возникновения повторных ВТЭО высок, особенно у лиц с неспровоцированным ТГВ/ТЭЛА. Пероральные антикоагулянты (АВК и НПОАК) эффективно снижают частоту рецидивов ВТЭО в процессе приема. Вместе с тем польза от продолжительной антикоагулянтной терапии очевидна не для всех пациентов. Следует комплексно оценивать риски рецидива ВТЭО и возможных геморрагических осложнений и делать это регулярно при принятии решения о пролонгации антикоагулянтной терапии. До недавнего времени АВК были практически единственными препаратами, применяемыми в целях вторичной профилактики ВТЭО. НПОАК также показали свою эффективность и безопасность при длительном приеме, однако они еще недостаточно хорошо изучены у определенных категорий больных с ВТЭО, но, как ожидается, показания к их применению будут постепенно расширяться. Трудно говорить о преимуществах того или иного антикоагулянтного препарата, т. к. проведено очень мало прямых сравнительных исследований, и вполне разумен подход, рекомендующий прием такого же антикоагулянта для продолжительной терапии, который оказался эффективным в острый период лечения ТГВ/ТЭЛА. НПОАК обладают известными достоинствами, облегчающими их длительное применение, в сравнении с АВК и ГНМВ. Назначение АСК также может оказаться вполне оправданным у лиц, не рассматривающих возможность приема любых перораль-ных антикоагулянтных препаратов.
ИСТОЧНИКИ
1. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ. Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Guidelines (9th Edition). Chest, 2012, 141(Suppl): 419-494.
2. Konstantinides SV. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., 2014, 35: 3033-80.
3. Murin S, Romano PS, White RH. Comparison of outcomes after hospitalization for deep vein thrombosis or pulmonary embolism. Thromb. Haemost, 2002, 88: 407-14.
4. Kearon C. National history of venous thromboembolism. Circulation, 2003, 107(1): 22-130.
5. Boutitie F, Pinede L, Schulman S et al. Influence of preceding duration of anticoagulant treatment and initial presentation of venous thromboembolism on risk of recurrenceafter stopping therapy: analysis of individual participants'data from seven trials. BMJ, 2011, 342: d3036.
6. Baglin T, Loddington R, Brown K. Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet, 2003, 362: 523-26.
7. Iorio A, Kearon C, Filippucci E et al. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor: a systematic review. Arch Intern Med, 2010, 170(19): 1710-16.
8. Hutten BA, Prins MH, Gent M. et al. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis. J Clin Oncol, 2000, 18(17): 3078-3083.
9. Pinede, Ninet J, Duhaut P et al. Comparison of 3 and 6 months of oral anticoagulant therapy after a first episode of proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism and comparison of 6 and 12 weeks of therapy after isolated calf deep vein thrombosis. Circulation, 2001, 103: 2453-60.
10. Grifoni S, Vanni S, Magazzini S et al. Association of persistent right ventricular dysfunction at hospital discharge after acute pulmonary embolism with recurrent thromboembolic events. Arch Intern Med, 2006, 166(19): 2151-56.
ll.Schulman S, Granqvist S, Holmstrom M et al. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. N. Engl. J. Med, 1997, 336: 393-8.
12. Kearon C, Gent M, Hirsh J et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N. Engl. J. Med, 1999, 340: 901-7.
13. Palareti G, Cosmi B, Legnani C. et. al. D-dimer testing to determine the duration of oral anticoagulant therapy. N. Engl. J. Med, 2006, 355: 1780-9.
14.Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for prevention of reccurent venous thromboembolism. N. Engl. J. Med., 2003, 348: 1425-34.
15. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous throm-boembolism. N. Engl. J. Med, 2013, 368(8): 709-718.
16.Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboem-bolism. N. Engl. J. Med, 2010, 363(26): 2499-2510.
17. Agnelli G, Buller H.R, Cohen A. et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med, 2013, 368(8): 699-708.
18.Pulmonary Embolism Prevention (PEP) Trial Collaborative Group. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial. Lancet, 2000, 355: 1295-1302.
19. Grady D, Wenger NK, Herrington D et al. Postmenopausal hormone therapy increases risk for venous thromboembolic disease. The Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. Ann Intern Med, 2000, 132: 689-96.
20.The ESPS 2 Group. European Stroke Prevention Study 2. Efficacy and safety data. Secondary endpoints. J Neurol Sci, 1997, 151: S27-S37.
21.McConnel H. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br. Med.J, 2002, 324: 71-86.
22.Becattini C, Agnelli G, Schenone A et al. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboem-bolism. N. Engl. J. Med, 2012, 366: 1959-67.
23. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K et. al. Low-dose aspirin for preventing the recurrent venous thromboembolism. N. Engl. J. Med, 2012, 367: 19791987.
24. Kearon C, Akl EA, Ornelas J. Antithrombotic Therapy for VTE Disease. Chest Guideline and Expert Panel Report. Chest, 2016, 149(2): 315-352.
