CC BY
161
о
ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЗЫ И ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ
ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЗЫ: СОВРЕМЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ
П.С. ЛАГУТА
Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ
Термином «венозные тромбозы» (в англоязычной литературе — венозным тромбоэмболизмом) обозначают два тесно связанных друг с другом по условиям возникновения и клинической манифестации заболевания: тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). Известно, что у большинства больных с ТГВ обнаруживают ТЭЛА (симптоматическую или бессимптомную), а при клинической картине ТЭЛА в большинстве случаев выявляют (симптомный или бессимптомный) ТГВ. По распространенности венозные тромбозы (ВТ) занимают третье место среди сердечно-сосудистых заболеваний, с ежегодным риском возникновения 100—200 случаев на 100 тыс. населения, при этом фатальная ТЭЛА встречается в соотношении 60 на 100 тыс. населения в год [1]. Следует учитывать, что приведенные цифры являются явно заниженными, учитывая трудности диагностики, а также большое количество случаев бессимптомного или малосимптомного течения ТГВ и ТЭЛА. Кроме того, часто первым и единственным проявлением ТЭЛА является фатальный исход, и в структуре причин внезапной смерти ТЭЛА стойко удерживает третье место [2]. Риск ВТ увеличивается с возрастом начиная с 40 лет, и этот риск удваивается на каждую последующую декаду жизни, и, как ожидается, в будущем количество больных с ТГВ и ТЭЛА и, возможно, смертность от этих причин возрастет [3].
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: венозные тромбозы, диагностика, факторы риска, лечение, антикоагулянтная терапия
ФАКТОРЫ РИСКА ВТ
Существуют многочисленные предрасполагающие и наследственные факторы риска развития ВТ (табл. 1). ВТ, как правило, возникает в результате взаимодействия между связанными с пациентом (обычно постоянными) и ситуационными или преходящими факторами риска. ВТ рассматривается как «провоцируемый» при наличии временных или обратимых факторов риска (хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация, прием оральных контрацептивов или гормональной заместительной терапии и т. д.), возникших в течение
последних 3 месяцев, предшествующих постановке диагноза, и «непровоцируемый» при отсутствии каких-либо из вышеуказанных причин. Такое разделение имеет значение для принятия решения о длительности антикоагу-лянтной терапии после первого эпизода ВТ. ВТ остаются ведущими причинами удлинения сроков госпитализации и увеличения внутри-госпитальной летальности [4]. Практически у каждого пациента обнаруживается хотя бы один фактор риска ВТ, и приблизительно 40% госпитализированных имеют сочетание трех и более из них [3]. Выявление групп высокого риска развития ТГВ/ТЭЛА очень важно для свое-
ТАБЛИЦА 1. Факторы риска венозных тромбозов
анамнез венозных тромбозов возраст >70 лет
катетеризация центральной вены
рак и его лечение (гормональная, химиотерапия,
ингибиторы ангиогенеза, радиотерапия)
хирургическое вмешательство (особенно в ортопедии)
травма (большая травма или повреждение нижних конечностей)
беременность и послеродовый период
прием оральных контрацептивов, содержащих эстроген,
или гормональная заместительная терапия
ожирение (индекс массы тела >30)
иммобилизация (госпитализация, длительная поездка,
наложение гипсовой повязки на конечности, инсульт
с двигательными нарушениями, повреждение спинного мозга)
врожденные тромбофилии (наиболее часто: носительство
фактора V-Лейден мутации, мутации в гене протромбина,
дефицит протеинов 0 и S, антитромбина III)
антифосфолипидный синдром
гипергомоцистеинемия
застойная сердечная недостаточность
миелопролиферативные заболевания (истинная
полицитемия, тромбоцитоз)
воспалительные заболевания толстого кишечника
острая инфекция
нефротический синдром
пароксизмальная ночная гемоглобинурия
временной диагностики и обеспечения адекватной профилактики и лечения.
Лечение ВТ включает в себя: антикоагу-лянтную терапию у большинства больных ТГВ/ТЭЛА, постановку кава-фильтра в нижнюю полую вену (при невозможности или неэффективности антикоагулянтной терапии, табл. 2), мероприятия, направленные на непосредственное устранение тромба у отдельных пациентов высокого риска (тромболитическая терапия, хирургическая или чрескожная кате-терная эмболэктомия), вторичную профилак-
тику и лечение осложнений. Следует отметить, что, несмотря на общие причины возникновения, частое сочетание друг с другом, результаты клинических исследований, показавших одинаковую эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии у больных с изолированным ТГВ, сочетанием ТГВ и ТЭЛА, изолированной ТЭЛА, сопоставимый риск развития повторных эпизодов при ТГВ и ТЭЛА — есть существенные различия между больными с первой клинической манифестацией ВТ в виде ТГВ или ТЭЛА, что определяет и последующие отличия в тактике их дальнейшего лечения. Риск смерти в течение первого месяца от острого или повторного эпизода у больных с клинической манифестацией ТЭЛА значительно выше в сравнении с пациентами с ТГВ [5], что подразумевает более агрессивную тактику ведения острого периода заболевания (более частое применение ТЛТ, установки кава-фильтра, более интенсивную антикоагулянтную терапию). Последующий эпизод ВТ у больных с
ТАБЛИЦА 2. Показания для постановки кава-фильтра
Противопоказания к антикоагулянтной терапии недавнее хирургическое вмешательство активное желудочно-кишечное или иное кровотечение недавний геморрагический инсульт множественная/большая травма невозможность или нежелание принимать оральные антикоагулянты беременность и роды
Осложнения антикоагулянтной терапии большое кровотечение гепарин-индуцируемая тромбоцитопения варфарин-индуцируемый некроз кожи
Повторные ВТ, несмотря на адекватную антикоагулянтную терапию Эмболэктомия
первой клинической манифестацией ТЭЛА в три раза чаще протекает в виде повторной ТЭ-ЛА, чем у лиц с первой клинической манифестацией ВТ в виде ТГВ [5, 6], что оправдывает проведение более активной и пролонгированной антикоагулянтной терапии. Кроме того, отдаленным последствием ТЭЛА является развитие такого грозного осложнения, как легочная гипертензия, приводящая к стойкой инва-лидизации, в отличие от посттромбофлебити-ческого синдрома, как результата ТГВ. Это различие также важно для принятия решения о необходимости проведения тромболитичес-кой терапии или процедур катетерной или хирургической эмболэктомии в остром периоде заболевания.
Антикоагулянтная терапия является основой лечения ВТ. По современным представлениям продолжительность антикоагулянтной терапии при остром ВТ должна составлять не менее 3 месяцев. При назначении антикоагулянтов условно выделяют следующие периоды: первоначальное лечение в острой стадии заболевания (от 0 до 7 дней), проведение длительной (от 7 дней до 3 мес.) и продолжительной (от 3 мес. до неопределенного срока) ан-тикоагулянтной терапии [7]. В последнем случае речь идет о вторичной профилактике ВТ, что определяется соотношением рисков развития повторного ВТ и геморрагических осложнений у конкретного пациента.
Назначение антикоагулянтов при остро возникшем ВТ имеет две цели: предотвращение дальнейшего распространения тромбоза и профилактика развития ранних, в том числе фатальных, и поздних эмболических осложнений. Стандартным подходом в настоящее время считается назначение парентеральных антикоагулянтов: нефракционированного гепарина (НФГ), гепаринов с низким молекулярным весом (ГНМВ), фондапаринукса на срок 5—10 дней с одновременным применением ан-
тагонистов витамина К (АВК) — варфарина до достижения целевых значений МНО 2,5 (2,0— 3,0). Альтернативным подходом является назначение новых пероральных антикоагулянтов (НПОАК): ривароксабана и апиксабана сразу или через 1—2 дня после лечения парентеральными антикоагулянтами, а дабигатрана и эдоксабана после 5—10 дней лечения парентеральными антикоагулянтами. Европейское общество кардиологов рекомендует назначать антикоагулянтную терапию парентеральными антикоагулянтами пациентам с высокой и промежуточной клинической вероятностью диагноза ТГВ/ТЭЛА сразу, не дожидаясь подтверждения диагноза объективными данными [8]. В более ранних рекомендациях Американского общества торакальных терапевтов оговорены следующие сроки: пациентам с высокой клинической вероятностью диагноза ТГВ/ТЭЛА назначение парентеральных антикоагулянтов следует начинать сразу, при промежуточной вероятности можно отложить на 4 ч, а при низкой вероятности — на 24 ч до получения объективных результатов диагностики [7]. Антико-агулянтная терапия может быть начата уже на догоспитальном этапе, в этих случаях для оценки клинической вероятности наличия ТГВ/ТЭЛА в настоящее время можно использовать различные шкалы риска (Wells, Geneva).
Доказательства преимущества антикоагулянтной терапии у пациентов с острым ТГВ/ТЭЛА были получены в 1960 г. в первом и единственном контролируемом исследовании, проведенном Baritt и Jordan [9]. В данном исследовании пациенты получали терапию НФГ в/в каждые 6 ч в течение полутора дней с последующим переходом на прием АВК в течение 14 дней. Среди больных, получавших антикоагулянтную терапию, в сравнении с непо-лучавшими было отмечено значительное снижение частоты повторной ТЭЛА 0/16 vs 10/19, а также общей смертности: 1/16 vs 5/19 соот-
ветственно. В последующем [10] была доказана необходимость именно раннего назначения гепарина больным острым ТГВ/ТЭЛА в качестве инициирующей терапии в дополнение к приему АВК в сравнении с терапией только антагонистами АВК на начальном этапе (в последнем случае риск развития повторных ВТ был в три раза выше).
В настоящее время НФГ уже не относится к препаратам «первой линии» при лечении ТГВ/ТЭЛА. НФГ рекомендуется применять у больных с показаниями к тромболитической терапии, при тяжелой почечной недостаточности (СКФ < 30 мл/мин), выраженном ожирении, а также при повышенном риске геморрагических осложнений [8]. Эти рекомендации базируются на особенностях фармакоки-нетики НФГ (короткий период полувыведения, доступность контроля мониторирования ан-тикоагулянтного эффекта с помощью АЧТВ, возможность инактивации протамином). Эффективность НФГ при лечении ТГВ/ТЭЛА в острой стадии заболевания напрямую зависит от адекватности дозы препарата. НФГ вводится внутривенно (в/в) или подкожно (п/к) — при отсутствии возможности обеспечить постоянную в/в инфузию. Более эффективным считается назначение начальной дозы НФГ в виде болюса и дальнейшее его дозирование из расчета веса больного [11]. В/в болюсом предлагается вводить 5000 ЕД или из расчета 80 ЕД/кг, с последующим в/в капельным введением из расчета 18 ЕД/кг/час. Далее скорость введения контролируется по уровню АЧТВ, которое определяют каждые 6 ч, стремясь к поддержанию данного показателя на уровне, в 1,5—2,5 раза превышающем исходные значения. При п/к способе рекомендуется вводить болюсом в/в 5000 ЕД или п/к начальную дозу из расчета 333 ЕД/кг с последующим введением по 250 ЕД/кг дважды в день. АЧТВ при этом определяют через 6 ч после п/к введения.
ГНМВ имеют ряд преимуществ перед НФГ и в настоящее время являются основными препаратами, применяемыми при лечении ТГВ/ТЭЛА. ГНМВ в меньшей степени связываются белками плазмы, обладают лучшей биодоступностью (около 90%, у НФГ — 38%), позволяющей вводить эти препараты п/к без уменьшения эффекта в сравнении с в/в введением. ГНМВ обеспечивают более предсказуемый антикоагулянтный эффект, дозируются по весу больного и не требуют проведения лабораторного контроля. ГНМВ в отличие от НФГ обладают преимущественно анти-Ха-фак-тор активностью. ГНМВ менее чувствительны к 4 тромбоцитарному фактору, в меньшей степени влияют на тромбоциты и вызывают меньшее число гепарининдуцируемых тромбоци-топений (ГИТ). Было проведено множество исследований, в которых оценивались эффективность и безопасность применения различных ГНМВ, назначаемых п/к и дозируемых по весу больного, в сравнении с в/в введением НФГ под контролем АЧТВ у больных ТГВ/ТЭЛА. ГНМВ оказались по крайней мере не хуже, а в некоторых исследованиях предпочтительнее НФГ в отношении снижения риска геморрагических осложнений и повторных ВТ [12]. Кроме того, были проведены исследования, показавшие одинаковую эффективность и безопасность применения ГНМВ как у амбулаторных, так и у стационарных больных ТГВ и не выявившие разницы в режимах назначения препаратов п/к 1 или 2 раза в день [13, 14]. При применении ГНМВ у больных ХПН, выраженном ожирении, у беременных (отмечается повышение СКФ после 20 нед.) может быть рекомендовано периодическое определение анти-Ха-фактор активности [11, 15, 16].
Фондапаринукс наряду с ГНМВ относится к препаратам «первой линии», применяемым при лечении большинства больных ТГВ/ТЭЛА. Фондапаринукс по своей структуре является
синтетическим пентасахаридом, избирательно связывающимся с антитромбином III и по-тенциирующим (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III. Фондапаринукс не инактивирует уже образовавшийся тромбин и не влияет на тромбоциты. Вследствие 100%-ной биодоступности после п/к введения и периода полужизни 17 ч препарат достаточно назначать один раз в день. Фондапаринукс применяется в фиксированных дозах, частично соответствующих весу больного: 50 кг — <5 мг, от 50 до 100 кг — 7,5 мг, >100 кг — 10 мг [17, 18]. Фондапаринукс не влияет на результаты обычных коагуляци-онных тестов, таких как тромбиновое, про-тромбиновое время/МНО, активированное время свертывания. В высоких концентрациях препарат может слабо влиять на значения АЧТВ. Фондапаринукс не образует комплексов с 4 тромбоцитарным фактором, и не описано ни одного достоверного случая ГИТ при его применении. Около 70% фондапаринукса выводится в неизмененном виде через почки. Выведение фондапаринукса уменьшается при нарушении функции почек и может повышать риск развития кровотечений, поэтому при тяжелой почечной недостаточности (СКФ < 30 мл/мин) препарат не применяется, а при умеренной СКФ (30—50 мл/мин) его доза уменьшается на 50%. Фондапаринукс изучался у больных ТГВ/ТЭЛА в сравнении с ГНМВ (энок-сапарин) и НФГ, вводимым в/в [17, 18], при этом не было выявлено существенных отличий в частоте повторных ВТ, больших кровотечений и смерти.
Продолжительность применения НФГ, ГНМВ, фондапаринукса у больных с остро возникшим ТГВ/ТЭЛА должна составлять не менее 5 дней и продолжаться до тех пор, пока не будет подобрана адекватная доза АВК (варфа-рина) с целевыми значениями МНО от 2,0 до 3 в двух последовательных измерениях [7, 8]. В
отношении длительности применения НФГ было проведено два рандомизированных исследования у больных с проксимальным ТГВ, показавших одинаковую эффективность препарата, вводимого в/в на протяжении 5—7 дней и в течение более длительного периода — 10—14 дней [19, 20], при условии обеспечения адекватного перехода на долговременную поддерживающую терапию АВК. Эффективность такого терапевтического подхода была подтверждена последующими наблюдательными исследованиями, не выявившими увеличения частоты повторных ВТ, при уменьшении продолжительности инициирующей терапии гепарином у больных ТГВ, в последующем получавших АВК на протяжении трех месяцев. Такое сокращение сроков средней продолжительности инициирующей терапии НФГ с 10 до 5 дней имеет ожидаемое преимущество в отношении уменьшения числа случаев ГИТ. Для уменьшения длительности инициирующей терапии рекомендуется начинать прием АВК одновременно с назначением НФГ, ГНМВ, фондапаринукса у больных острым ТГВ/ТЭЛА [7]. Нет жестких рекомендаций относительно начальной дозы варфарина, которая может составлять 10 мг у молодых (<60), относительно здоровых пациентов и 5 мг у более пожилых [8]. Доза препарата должна индивидуально подбираться лечащим врачом исходя из возраста пациента, веса, наличия сопутствующих заболеваний и риска геморрагических осложнений. Известно, что при высокой эффективности АВК имеют ряд существенных недостатков, ограничивающих их применение в клинической практике. Среди них следует упомянуть узкое терапевтическое окно, взаимодействие со многими лекарственными препаратами и пищевыми продуктами, необходимость регулярного лабораторного контроля, частой коррекции дозы, медленное развитие и окончание эффекта и т. д. Кроме того, чувстви-
тельность пациента к варфарину зависит от фармакогенетических особенностей, в частности от носительства полиморфизмов гена цитохрома CYP2C9, контролирующего метаболизм варфарина в печени, и гена комплекса 1 витамин К эпоксид редуктазы (УКСЖС^ — молекулы-мишени антагонистов витамина К. Носительство различных генотипов С^2С9 и VKORC1 оказывает влияние на потребность в суточной дозе варфарина и ассоциируется с риском кровотечений. Европейское общество кардиологов в настоящее время не рекомендует проводить рутинное генотипирование перед началом терапии варфарином [8], однако оно может быть оправданным у пациентов с высоким риском кровотечений, начинающих лечение АВК.
Назначение НПОАК признано в настоящее время привлекательной альтернативой стандартному подходу (парентеральные антикоагулянты + АВК) к лечению и профилактики ВТ. НПОАК делятся на два класса: прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) и прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан и эдоксабан). В отличие от АВК, которые блокируют образование нескольких активных витамин К-зависимых факторов свертывания крови (факторы II, VII, IX и Х), эти препараты блокируют активность одного этапа коагуляции. НОАК имеют определенные преимущества перед АВК (возможность назначения фиксированных доз, быстрое начало и прекращение эффекта, отсутствие необходимости постоянного лабораторного контроля показателей свертываемости крови, меньшая степень взаимодействия с лекарственными препаратами и пищевыми продуктами), вместе с тем их применение в повседневной практике требует учета ряда особенностей. Важнейшими из них являются сильная зависимость фармакокине-тических и фармакодинамических свойств от функции почек (особенно это касается даби-
гатрана), метаболизм в печени, связанный с P450 (CYP3A4), абсорбция и элиминация с участием Р-гликопротеина, что обусловливает взаимодействие с рядом препаратов (хи-нидин, амиодарон, верапамил, противогрибковые средства).
НПОАК в сравнении с парентеральными антикоагулянтами + АВК изучались у больных ВТ в острой стадии заболевания, при этом дизайн исследований и режим дозирования достаточно сильно отличались, что нашло отражение в последующих рекомендациях по использованию данных препаратов.
Дабигатран в дозе 150 мг х 2 раза в день сравнивался с варфарином в исследованиях RE-COVER и RE-COVER II [21, 22]. Условием рандомизации в исследованиях было по крайней мере 5-дневное назначение НФГ/ГНМВ (в среднем продолжительность курса лечения парентеральными антикоагулянтами составила более 9 дней). RE-COVER включало 2564, а RECOVER II — 2589 больных ВТ, длительность наблюдения в обоих исследованиях составляла 6 мес. Объединенный анализ результатов RECOVER и RE-COVER II подтвердил гипотезу о том, что дабигатран не хуже варфарина в отношении снижения риска повторных ВТ, количество которых составило 2,4 и 2,2% соответственно. Эффект дабигатрана не зависел от возраста, пола, индекса массы тела, наличия анамнеза ВТ, ХПН (СКФ 30—49 мл/мин), сопутствующей терапии. Риск геморрагических осложнений был несколько меньшим у получавших дабигатран в сравнении с варфари-ном: 1,4% vs 2,0% ОР (отношение рисков) 0,73 — разница по большим кровотечениям, и 16,1% vs 22,2% (ОР 0,70) — по общему числу кровотечений. Риск кровотечений на терапии дабигатраном не повышался у лиц >75 лет, при СКФ 30—49 мл/мин, при анамнезе геморрагических осложнений. В исследовании RECOVER дабигатран отменялся достоверно ча-
ще вследствие развития побочных эффектов (в основном диспепсии), чем варфарин. Даби-гатран в дозе 150 мг (110 мг у лиц старше 80 лет или при сопутствующем приеме верапами-ла) х 2 раза в день может быть рекомендован как альтернатива АВК при лечении острых ВТ, после инициирующей терапии парентеральными антикоагулянтами, которая должна составлять не менее 5 дней (табл. 3) [8].
Ривароксабан (в дозе 15 мг х 2 раза в день в течение 3 нед., с последующим переходом на 20 мг/сут) сравнивался со стандартной терапией (эноксапарин/варфарин или аценокума-рол) в исследованиях ЕШТШ^УТ (ТГВ ± бессимптомная ТЭЛА) и ЕШТШ-РЕ (ТЭЛА ± ТГВ) [23]. Ривароксабан назначался сразу или
после инициирующей терапии парентеральными антикоагулянтами (НФГ, ГНМВ, фондапа-ринукс), продолжительность которой не должна была превышать 48 ч. Исследования были открытыми, включали 8282 больных, продолжительность наблюдения составляла 3, 6, 12 мес., в среднем 207,6 ± 95,9 дня для группы ри-вароксабана и 204,0 ± 97,2 дня — для стандартной терапии. Назначение ривароксабана оказалось не хуже стандартной терапии: количество первичных конечных точек (фатальные и нефатальные ВТ) составило 2,1 vs 2,3%, при этом частота больших кровотечений + клинически значимых небольших кровотечений составила 9,4 и 10,0% соответственно. В исследования было включено достаточно большое ко-
ТАБЛИЦА 3. Антикоагулянтная терапия при лечении острой стадии венозных тромбозов
Препарат Режим дозирования Продолжительность лечения Т1/2 часы Почечный клиренс
Парентеральные антикоагулянты
НФГ в/в болюс 80 ЕД/кг или 5000 ЕД, далее в/в 18 ЕД/кг/ч, далее коррекция дозы по АЧТВ (1,5—2,5 от исх.) каждые 6 ч Монотерапия не менее 5 дней и далее до достижения терапевтических значений МНО (2—3) на тера- 1,5 30%
в/в болюс 5000 ЕД, далее 250 ЕД/кг п/к х 2 раза пии АВК или дабигатран в дозе 150 мг
в день с контролем АЧТВ через 6 ч после п/к инъекции (110 мг у лиц >80 лет или прием
п/к болюс 333 ЕД/кг, далее 250 ЕД/кг п/к х 2 раза верапамила)х 2 раза в день
в день с контролем АЧТВ через 6 ч после п/к инъекции или эдоксабан*
ГНМВ п/к 3—4 80%
эноксапа- 1 мг/кг каждые 12 ч
рин или 1,5 мг каждые 24 ч*
даль- 100 МЕ/кг каждые 12 ч или 200 МЕ/кг каждые 24 ч**
тепарин
надропа-рин 86 МЕ/кг каждые 12 ч или 171 МЕ/кг каждые 24 ч
тинзапарин 175 МЕ/кг каждые 24 ч
Фондапари 5 мг (вес <50 кг), 7,5 мг (от 50 до 100 кг), 17—21 100%
нукс 10 мг (>100 кг) п/к каждые 24 ч
Пероральные антикоагулянты
Ривароксабан 15 мг х 2 раза в день 3 нед. 7—11 35%
Апиксабан 10 мг х 2 раза в день 7 дней 8—12 25%
* Рекомендовано в США и некоторых странах ЕС. ** У онкологических больных доза 200 МЕ/кг каждые 24 ч макс. 18000 ЕД,
назначается на период 1 мес., далее 150 МЕ/кг каждые 24 ч еще в течение 5 мес.
личество больных высокого риска: «ослабленные» пациенты (возраст >75 лет, умеренная ХПН — СКФ 30—50 мл/мин, масса тела <50 кг); с активным раком; с анамнезом ВТ, и по каждой из этих групп был проведен отдельный анализ. Интересно отметить, что у «ослабленных» больных (n = 1573) эффективность риварокса-бана в сравнении со стандартной терапией была выше: по большим кровотечениям разница составила 1,3 vs 4,5%, р = 0,011, а по достигнутому клиническому успеху (повторные ВТ + кровотечения) — 4,6 vs 8,4% соответственно, р = 0,017, ОР — 0,51. У больных активным раком (n = 597) повторные ВТ наблюдались среди 5,1% из лечившихся ривароксабаном и у 7,1% из получавших стандартную терапию, при этом разница по большим кровотечениям составила 2,8 и 5% соответственно, что по достигнутому клиническому успеху составило ОР — 0,6 (статистически значимо в пользу риварок-сабана). У лиц с анамнезом ВТ (n = 1610) повторные ВТ отмечались у 1,4% в группе рива-роксабана vs 3,1% — стандартной терапии, при риске больших кровотечений 0,9 и 1,7% соответственно, что по достигнутому клиническому успеху составило ОР — 0,52 (достоверно в пользу ривароксабана). Назначение риварокса-бана (в дозе 15 мг х 2 раза в день в течение 3 нед., с последующим переходом на 20 мг/сут) может являться альтернативой стандартной терапии парентеральными антикоагулянтами с переходом на АВК при лечении ВТ (табл. 3) [8].
Апиксабан (в дозе 10 мг х 2 раза/сут в течение 1 нед., с последующим переходом на 5 мг х 2 раза/сут) сравнивался со стандартной терапией (эноксапарин/варфарин) в исследовании AMPLIFY [24]. В исследование были включены 5395 больных с острым ТГВ/ТЭЛА, период наблюдения составил 6 мес. Апиксабан назначался сразу или после инициирующей терапии парентеральными антикоагулянтами (НФГ, ГНМВ, фондапаринукс), продолжительность которой
не должна была превышать 36 ч. Апиксабан оказался не хуже стандартной терапии в предотвращении повторных фатальных и нефатальных ВТ, число которых составило 2,3 и 2,7% соответственно. В то же время было отмечено существенное снижение риска кровотечений на терапии апиксабаном. Количество больших кровотечений в группе апиксабана составило 0,6% vs 1,8% в группе стандартной терапии, р < 0,001, а разница по большим + клинически значимым небольшим кровотечениям 4,3 vs 9,7% соответственно, р < 0,001. Апиксабан (в дозе 10 мг х 2 раза/сут в течение 1 нед., с последующим переходом на 5 мг х 2 раза/сут) признан альтернативой стандартной терапии при лечении ВТ (табл. 3) [8].
Эдоксабан изучался в крупнейшем исследовании НОКШМ-УТЕ [25], включившем 8292 больных ВТ, из них 3319 были с ТЭЛА, продолжительность наблюдения составляла от 3 до 12 мес. В отличие от других, в данном исследовании предусматривалось сравнение с варфари-ном двух доз препарата 60 мг/сут и 30 мг/сут (при СКФ 30—50 мл/мин, массе тела <60 кг, сопутствующем приеме ингибиторов Р-гликопро-теина). Рандомизация в группы эдоксабана или варфарина осуществлялась только после курса инициирующей терапии НФГ/ГНМВ, которая должна была составлять не менее 5 дней. У всех больных с диагнозом ТЭЛА определялось содержание ^концевого фрагмента мозгового на-трий-уретического пептида (№Т-ргоВ№) и у 1002 проводилось МСКТ с целью исключения дисфункции правого желудочка. Эдоксабан оказался не хуже варфарина в профилактике повторных ВТ, число которых составляло 3,2 и 3,5% соответственно. Интересно отметить, что у больных ТЭЛА с подтвержденной дисфункцией правого желудочка (№Т-ргоВ№ > 500 пг/мл) количество повторных ВТ на терапии эдоксаба-ном было меньше 3,3% в сравнении с варфари-ном 6,2%, ОР — 0,52. Подобные результаты были
ТАБЛИЦА 4. Клинические факторы, ограничивающие применение новых пероральных антикоагулянтов при венозных тромбозах
врожденные и приобретенные тромбофилии активный рак и его лечение в течение последних 6 мес. продолжающееся кровотечение или другие противопоказания к антикоагулянтной терапии возраст <18 лет
беременность и кормление грудью двойная антитромбоцитарная терапия выраженное ожирение тромболитическая терапия наличие кава-фильтра ХПН (СКФ < 25-30 мл/мин)
венозные тромбозы редкой локализации (церебральные, внутренних органов, дистальные отделы вен нижних конечностей)
получены и в подгруппе с выявленной дисфункцией правого желудочка по данным МСКТ, где ОР составило 0,42 в пользу эдоксабана. В подгруппе (п = 1452) получавших уменьшенную дозу эдоксабана 30 мг/сут количество повторных ВТ составляло 3% в сравнении с 4,2% из лечившихся варфарином, ОР — 0,73. Различий по большим кровотечениям в группах эдоксабана и варфарина отмечено не было: 1,4% vs 1,6%, однако по показателю большие + клинически значимые небольшие кровотечения разница составила 8,5 vs 10,3% соответственно, р < 0,004. В подгруппе получавших уменьшенную дозу эдок-сабана в сравнении с варфарином разница по кровотечениям была более существенной: 1,5% vs 3,1% соответственно — по большим (ОР — 0,5) и 7,9 vs 12,8% — по клинически значимым (ОР — 0,62). Прием эдоксабана у больных ВТ рекомендован Европейским обществом кардиологов после инициирующей терапии парентераль-
ными антикоагулянтами, однако данный препарат в настоящее время проходит процедуру одобрения в странах ЕС (табл. 3) [8].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты проведенных исследований показали, что НПОАК по крайней мере не менее эффективны, чем стандартная терапия (парентеральные антикоагулянты + АВК) у большинства больных ВТ. К несомненным преимуществам НПОАК относятся удобства применения: назначение препаратов в фиксированных дозах, отсутствие необходимости постоянного лабораторного контроля, возможность при необходимости быстрой отмены. Достоверно меньшая частота развития кровотечений в сравнении со стандартной терапией наблюдалась на фоне приема апиксабана. Следует отметить, что даже в таких крупных и хорошо организованных исследованиях, как RE-COVER и RE-COVER II, EIN-STEIN-DVr и РЕ, AMPLIFY и HOKUSAI-VTE, TTR (время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне) на терапии АВК составляло 57—63,5%, в то время как комплаентность приема НПОАК достигала 80—90%. В реальной клинической практике различия в эффективности и безопасности между стандартной терапией и НПОАК могут быть весьма существенными. НПОАК не применяются у больных ТЭЛА высокого риска с шоком и гипотензией, с показаниями к тромбо-литической терапии, хирургической или чрес-кожной катетерной эмболэктомии. Существенно ограничивает применение НПОАК и наличие ХПН (для ривароксабана, дабигатрана и эдоксабана СКФ < 30 мл/мин, а для апиксабана < 25 мл/мин). Недостаточно изучено применение НПОАК у ряда других групп высокого риска (табл. 4). Возможно, появление результатов новых исследований расширит показания к применению НПОАК в будущем.
ИСТОЧНИКИ
1. Heit JA. The epidemiology of venous thromboem-
bolism in the community. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol,, 2008. 28(3): 370-372.
2. Tagalakis V et al. Incidence and mortality from venous
thromboembolism in a real-world population: the Q-VTE Study Cohort. Am.]. Med., 2013. 126: 13-21.
3. Anderson FA Jr, Spencer FA. Risk factors for venous
thromboembolism. Circulation, 2003. 107 (23 Suppl 1): I9-I16.
4. Zhan C, Miller MR. Excess length of stay, charges, and
mortality attributable to medical injuries during hospitalization. ]AMA 2003. 290: 1868-74.
5. Murin S, Romano PS, White RH. Comparison of out-
comes after hospitalization for deep vein thrombosis or pulmonary embolism. Thromb. Haemost, 2002. 88: 407-14.
6. Kearon C. National history of venous thromboem-
bolism. Circulation, 2003. 107 (1): 22-130.
7. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ. Antithrombotic
Therapy for Venous Thromboembolic Disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Guidelines (9th Edition). Chest, 2012. 141 (Suppl): 419-494.
8. Konstantinides SV. 2014 ESC Guidelines on the diag-
nosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart ]., 2014. 35: 3033-80.
9. Baritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treat-
ment of pulmonary embolism: a controlled trial. Lancet, 1960. 1: 1309-12.
10. Brandjes DPM, Heijboer H, Buller HR et al. Acenocoumarol and heparin compared with aceno-coumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N. Engl. J Med, 1992. 327: 1482-89.
11. Garsia DA, Baglin TP et al. Parenteral Anticoagulants: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Guidelines (9th Edition). Chest, 2012. 141 (Suppl): 24-43.
12. Van Dongen CJJ, van der Belt AGM, Prins MN. Fixed-dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev, 2004.
13. Couturand F, Julian JA, Kearon C. Low molecular weight heparin administered once versus twice daily in patients with venous thromboembolism: a
meta-analysis. Thromb. Haemost., 2001. 86: 980-4.
14. Boccalon H, Elias A, Chale JJ et al. Clinical outcome and cost of hospital vs home treatment of proximal deep vein thrombosis with a low molecular weight heparin: the Vascular Midi-Pyrenees study. Arch. Intern. Med, 2000. 160: 1769-73.
15. Middeldorp S. How I treat pregnancy-related venous thromboembolism. Blood, 2011. 118(20): 5394-5400.
16. Diepstraten J et al. Population pharmacodynamic model for low molecular weight heparin nadroparin in morbidly obese and non-obese patients using anti-Xa levels as endpoint. Eur] Clin Pharmacol, 2015. 71: 25-34.
17. Buller HR, Davidson BL, Decousus H et al. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep vein thrombosis: a randomized trial. ANN. Intern Med, 2004. 140: 867-73.
18. Buller HR, Davidson BL, Decousus H et al. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N. Engl.]. Med., 2003. 349: 1695-1702.
19. Gallus AS, Jackaman J, Tillett J et al. Safety and efficacy of warfarin started early after submassive venous thrombosis or pulmonary embolism. Lancet, 1986. 2: 1293-6.
20. Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D et al. Heparin for 5 days as compared with 10 days in the initial treatment of proximal venous thrombosis. N. Engl.]. Med, 1990. 322: 1260-64.
21. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N. Engl.]. Med, 2009. 361: 2342-52.
22. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation, 2014. 129: 764-772.
23. Prins MH, Lensin AW, Bauersachs R et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis. Thromb. ]., 2013. 11: 21.
24. Agnelli G, Buller HR, Cohen A et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N. Engl.]. Med, 2013. 369: 799-808.
25. Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism. The Hokusai-VTE Investigators. N. Engl.]. Med, 2013. 369: 1406-1415.
