Новые возможности терапии аллергического ринита Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Новые возможности терапии аллергического ринита

К.С. Павлова

Аллергический ринит (АР), будучи одним из самых распространенных аллергических заболеваний, представляет собой существенную медико-социальную проблему. Распространенность АР в странах мира варьирует от 4 до 32%, а в России - от 10 до 24%. При этом статистические данные о заболеваемости АР не отражают истинной его распространенности, так как не учитывают огромное количество лиц, не обращающихся к врачу, и пациентов, у которых АР не был диагностирован.

У 50-90% больных АР сочетается с аллергическим конъюнктивитом, особенно это характерно для пациентов с пыльцевой аллергией. У детей АР часто сопровождается гипертрофией и воспалением аденоидных вегетаций. Другим осложнением АР является формирование полипов носа, которые даже после радикальных хирургических вмешательств склонны к рецидивам. Для пациентов с АР особенно сочетающимся с аденоидитом или полипозом, характерны частые вирусные и бактериальные респираторные инфекции с развитием синуситов. Это приводит к необходимости антибактериальной терапии, неоднократных рентгенологических исследований, нередко - пункций пазух и госпитализации. Нередко АР сочетается с серозным средним отитом и евстахиитом.

По данным разных авторов 30-50% больных АР страдают бронхиальной астмой (БА), в то же время 55-85% больных БА отмечают симптомы АР. В части случаев АР предшествует дебюту БА, в других оба заболевания начинаются одновременно. Существует взаимосвязь между выраженностью симптомов АР и тяжестью проявлений БА.

Физический дискомфорт, вызванный симптомами АР и сопутствующими заболеваниями, мешает учебе у детей и работе у взрослых, существенно ухудшая качество жизни больных.

Проведенный в Институте иммунологии ФМБА России ретроспективный анализ показал, что, за редким исключением, атопические заболевания, начинаясь с легких проявлений АР, имеют тенденцию к утяжелению. Проявления круглогодичного (бытового) АР обычно неярко выражены в отсутствие массивной провокации (например, контакта с домашними животными), и пациент со временем адаптируется к ним. Часто проявления АР пациенты расценивают как “простудные” и бесконтрольно используют сосудосуживающие капли, что приводит к развитию

медикаментозного ринита. Более половины больных со временем (через 7-11 лет) отметили ухудшение течения круглогодичного АР: симптомы стали более выраженными и постоянными, а терапия - малоэффективной. Почти у 30% больных (в среднем через 7-10 лет) присоединились кашель и удушье, и у 25% впоследствии была диагностирована БА.

Пациенты с сезонным АР отмечали постепенное увеличение продолжительности обострения, а у 25% заболевание стало носить круглогодичный характер. У части больных (10%) с исходно имевшейся бытовой и эпидермальной сенсибилизацией, наоборот, с течением времени появились симптомы пыльцевой аллергии.

Следует отметить низкий уровень обращаемости больных к врачу на ранних стадиях АР и позднее направление пациентов к аллергологу (спустя 6-13 лет от дебюта заболевания). Некоторые пациенты длительное время наблюдались у ЛОР-врача по поводу сопутствующей патологии (аденоидит, искривление носовой перегородки, хронический гайморит) и получали неадекватное лечение, в том числе хирургическое, не приводившее к желаемому результату. Многие пациенты длительное время прибегали к самолечению, как правило, с чрезмерным употреблением деконгестантов и антигистаминных препаратов первого поколения.

Лечение АР

Обследование и лечение больных АР должно проводиться параллельно оториноларингологом и аллергологом, что позволит обеспечить оптимальный подход к терапии АР. За последние 10 лет был принят ряд международных и национальных согласительных документов, согласно которым лечение АР включает мероприятия по элиминации аллергенов, рациональную медикаментозную терапию и аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ).

Больные персистирующим АР должны быть тщательно обследованы на наличие БА, а у пациентов с БА необходимо проводить диагностику АР Ранняя диагностика АР позволяет не только своевременно назначить адекватную терапию, но и в некоторых случаях предотвратить утяжеление заболевания и развитие БА. У больных БА в сочетании с АР важно использовать комбинированное лечение верхних и нижних дыхательных путей.

Элиминация причинно-значимых аллергенов относится к этиопатогенетическим методам лечения аллергических заболеваний. В большинстве случаев полное исключение контакта с аллергеном невозможно, однако даже

Ксения Сергеевна Павлова - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отдела клинико-эпидемиологических исследований Института иммунологии ФМБА России.

частичная элиминация аллергена облегчает течение заболевания и уменьшает потребность в лекарственной терапии. Особое внимание следует уделять этим мероприятиям, когда существуют ограничения для приема лекарственных препаратов (беременность, ранний детский возраст, наличие сопутствующей патологии). Помимо общеизвестных мер (ежедневная влажная уборка, исключение контакта с домашними животными, использование специальных фильтров и т.д.) особое значение в последнее время придается медикаментозной элиминации - применению солевых растворов или топических сорбентов в виде “назального душа”.

Аллерген-специфическая иммунотерапия является высокоэффективным методом лечения пациентов с АР и атопической БА. Воздействуя на все звенья патогенеза АР. АСИТ приводит к уменьшению симптомов и потребности в лекарствах и предотвращает переход легких форм болезни в тяжелые (в том числе развитие БА у больных АР). АСИТ не является альтернативой медикаментозной терапии, эти два метода дополняют друг друга, повышая эффективность лечения. Учитывая уникальность профилактического действия АСИТ, которая ограничивает расширение спектра сенсибилизации и прогрессирование патологического процесса, необходимо начинать ее как можно раньше.

Медикаментозное лечение занимает важнейшее место в контроле симптомов АР. В качестве первой линии медикаментозной терапии АР международные и национальные руководства рекомендуют применение неседативных антигистаминных препаратов (II поколения) и интрана-зальных глюкокортикостероидов (ГКС). Эффективность кромонов оценивается существенно ниже. В качестве симптоматической терапии часто используются деконгес-танты, но курс лечения не должен превышать 10 дней из-за риска развития медикаментозного ринита с усилением заложенности носа.

В детской практике предлагается придерживаться тех же подходов к лечению АР, что и у взрослых, но у детей младших возрастных групп существуют определенные ограничения по применению некоторых препаратов. Кроме того, при диагностике и терапии АР у детей необходимо учитывать их анатомо-физиологические особенности.

Интраназальные ГКС

Интраназальные ГКС (ИНГКС) являются высокоэффективными средствами для лечения таких заболеваний, как сезонный и круглогодичный АР, полипоз носа, неаллергический ринит с эозинофильным компонентом, риносину-сит (в комбинации с антибиотиками), медикаментозный ринит и др.

В последние десятилетия сформировалось представление о двухэтапной модели действия ГКС. Согласно ей ГКС путем пассивной диффузии проникают через клеточную мембрану в цитоплазму, где связываются с рецепторами. Образовавшийся комплекс ГКС-рецептор перемещается в клеточное ядро, где связывается с ко-активирую-

щими молекулами и чувствительным элементом генов, обусловливая геномный эффект ГКС. В результате активируется транскрипция генов и образование белков, обладающих противовоспалительными эффектами (липокорти-на-1, р2-адренорецепторов, нейтральной эндопептидазы и др.). Внегеномный эффект ГКС заключается в том, что комплексы ГКС-рецептор взаимодействуют с факторами транскрипции (активирующий протеин-1, ядерный фактор кВ и др.), активированными под влиянием медиаторов воспаления, оксидантов и вирусов. Результатом становится торможение транскрипции провоспалительных генов и уменьшение синтеза провоспалительных субстанций (ци-токинов, оксида азота, фосфолипазы А2, молекул адгезии лейкоцитов и др.).

Эти молекулярные механизмы лежат в основе противоаллергического и противовоспалительного действия ГКС на большинство клеток, вовлеченных в аллергический процесс. В конечном счете в зоне аллергического воспаления уменьшается содержание тучных клеток, базофилов и эозинофилов, снижается проницаемость сосудов и секреция слизи. ГКС эффективно подавляют тканевую (назальную и бронхиальную) специфическую и неспецифическую гиперреактивность.

Современные топические ГКС обладают высокой липо-фильностью (для лучшего проникновения через мембрану клетки) и высокой аффинностью к рецептору, что обеспечивает оптимальную местную противовоспалительную активность, а также низкой системной биодоступностью, которая снижает риск системных нежелательных эффектов (НЭ).

Многолетний клинический опыт применения ИНГКС показал их высокую эффективность и безопасность при лечении сезонного и круглогодичного АР. ИНГКС обладают более выраженным противовоспалительным действием по сравнению с системными антигистаминными препаратами и топическими кромонами; они эффективно уменьшают зуд, чихание, ринорею и заложенность носа. Отмечено положительное действие ИНГКС на глазные симптомы у больных АР, сочетающимся с аллергическим конъюнктивитом.

Применение ИНГКС у детей с АР и аденоидитом позволяет не только снизить выраженность назальной обструкции и других симптомов ринита, но и уменьшить гипертрофию аденоидных вегетаций. Существуют публикации об эффективном применении ИНГКС у больных с гипертрофией аденоидных вегетаций в отсутствие атопии и АР.

Назначение ИНГКС при легких формах полипоза носа позволяет уменьшить размер полипов (вплоть до полного исчезновения), при всех формах - уменьшить отек, рино-рею, локальное воспаление и улучшить носовое дыхание. Назначение ИНГКС после оперативных вмешательств существенно снижает риск рецидива заболевания.

В Российской Федерации разрешены к применению следующие ИНГКС: беклометазона дипропионат (у детей с 6 лет), будесонид (с 6 лет), мометазона фуроат (у детей

о

О

§

5

VO

5

CU

I—

о

s

О

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

стз н

1 л

8 о.

Sé

CD ^

2 О

03 J-I со о I п о

Л s * с 5 °

t О.

е

С[

S

I

о

0

1

LÜ

о

го

03

н

Q3

2

03

2

<0

ct

Рис. 1. Системная биодоступность ИНГКС.

с 2 лет) и флутиказона пропионат (ФП, разрешен с 4 лет). Безопасность ИНГКС и вероятность развития системных НЭ определяется их системной биодоступностью и уровнем инактивации при первичном прохождении через печень. Среди современных ИНГКС наиболее быстрой и полной инактивацией характеризуются препараты моме-тазона фуроата и ФП, у которых биодоступность не превышает 2% (рис. 1). Согласно международным рекомендациям ARIA (2008 г.) у детей необходимо ограничивать применение ИНГКС с высокой биодоступностью, таких как будесонид и беклометазона дипропионат. Также при назначении терапии необходимо учитывать высокую биодоступность дексаметазона (более 80%), который входит в состав многих комбинированных топических препаратов для лечения воспалительных заболеваний носоглотки.

Местные НЭ одинаковы для всей группы ИНГКС и возникают в 5-10% случаев, наиболее часто встречаются чихание, жжение, раздражение слизистой оболочки носа, головная боль и носовые кровотечения. В большинстве случаев НЭ слабо выражены и не требуют отмены препарата. В очень редких случаях при неправильном применении ИНГКС (при направлении струи не на латеральную стенку, а на перегородку носа) может произойти перфорация носовой перегородки. Предпочтительно применение водных растворов ИНГКС, так как они вызывают меньшее раздражение слизистой оболочки.

Многочисленные исследования, проводившиеся у детей, показали, что применение современных ИНГКС в терапевтических дозах не влияет на линейный рост и гипота-ламо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Тем не менее ИНГКС следует назначать в минимально необходимых дозах и при длительном применении контролировать рост

ребенка. В педиатрической практике препаратами выбора среди ИНГКС являются препараты с низкой биодоступностью, такие как мометазона фуроат и флутиказона пропионат (с учетом возрастных ограничений).

Особенности Назарела

Назарел - это дженерический интраназальный флутиказона пропионат (50 мкг в разовой дозе), выпускаемый компанией ТЕВА (Израиль). Назарел обладает противовоспалительным, противоотечным и противоаллергическим действием и показан для лечения сезонного и круглогодичного АР у взрослых и детей с 4 лет. Взрослым пациентам и детям старше 12 лет Назарел рекомендуется назначать по 2 дозы (100 мкг) в каждый носовой ход один раз в сутки, желательно утром (максимальная суточная доза не должна превышать 400 мкг), а после достижения терапевтического эффекта можно вводить поддерживающую дозу - по 50 мкг в сутки в каждый носовой ход. Детям в возрасте 4-12 лет препарат назначают по 1 дозе (50 мкг) в каждый носовой ход один раз в сутки (максимальная суточная доза не должна превышать 200 мкг). Противоаллергический эффект проявляется уже через 2-4 ч после первого применения. Действие препарата сохраняется в течение 24 ч после однократного введения. При интрана-зальном введении ФП добровольцам в дозировках, превышающих терапевтические в 20 раз (по 2 мг два раза в сутки в течение 7 дней), сывороточная концентрация препарата не превысила предел обнаружения (0,05 мкг/л) и не было обнаружено какого-либо влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.

Преимуществами Назарела являются оптимальное содержание ФП в разовой дозе (50 мкг), позволяющее легко корректировать и минимизировать терапевтическое воздействие, и возможность однократного приема в сутки, что повышает комплайнс больных. Также преимуществом На-зарела по сравнению с аналогами является его экономическая доступность для пациентов.

С учетом существующих у некоторых врачей сомнений относительно эффективности дженерических препаратов в сравнении с оригинальными было проведено несколько клинических исследований, изучавших эффективность и безопасность Назарела.

В США было проведено рандомизированное открытое перекрестное исследование, сравнивавшее фармакокинетический профиль и безопасность Назарела (ТЕВА, в США поставляется под торговой маркой FANS) с инновационными препаратами флутиказона пропионата Фликсо-назе (GlaxoSmithKline Ltd., Великобритания) и Флоназе (GlaxoSmithKline Ltd., США). В исследовании приняли участие 60 здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 54 лет. Добровольцы получали разовую дозу ФП, превышающую максимальную терапевтическую в 2 раза, - 800 мкг (8 ин-суффляций по 50 мкг в каждый носовой ход) одного из исследуемых препаратов в три отдельных приема с интервалом между ними 2-7 сут. Контроль концентрации ФП в

плазме осуществлялся в течение 24 ч после введения препарата.

Биоэквивалентность всех трех препаратов ФП была статистически достоверно подтверждена по следующим параметрам:

• максимальная концентрация ФП в плазме;

• время достижения максимальной концентрации в плазме;

• период полувыведения из плазмы;

• период выведения из плазмы (время до последней обнаруживаемой концентрации).

Безопасность оценивали с учетом данных физикально-го обследования, ЭКГ, лабораторных анализов и наличия НЭ. Все три препарата переносились хорошо, серьезных или неожиданных НЭ не наблюдалось. Наиболее часто встречались головная боль и местные НЭ (назальный дискомфорт, носовое кровотечение и фарингит), которые были легкими или умеренными. Между препаратами не выявлено каких-либо достоверных различий по типу, выраженности и частоте возникновения НЭ. Отклонений результатов клинико-инструментального обследования не было обнаружено ни в одном случае.

Терапевтическая эквивалентность Назарела и инновационных препаратов ФП (Фликсоназе и Флона-зе, GlaxoSmithKline) изучалась также у пациентов старше 12 лет (n = 514) с сезонным АР (аллергия к пыльце горного кедра). Данное рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебоконтролируемое исследование проводилось в США. Пациенты в период цветения горного кедра в течение 14 дней получали один из препаратов ФП в суточной дозе 200 мкг или плацебо. Эффективность терапии оценивали по динамике основных назальных симптомов (заложенность носа, чихание, ринорея, зуд), а первичной конечной точкой служил средний суммарный балл назальных симптомов. Во всех трех группах, получавших ФП, произошло достоверное улучшение назальных симптомов по сравнению с исходным уровнем и с группой плацебо, при этом не было существенных различий между эффективностью разных препаратов ФП (рис. 2). Также не было отмечено достоверных отличий по типу, выраженности или частоте возникновения НЭ в ходе лечения исследуемыми препаратами ФП.

Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали биологическую и терапевтическую эквивалентность дженерического (Назарел, ТЕВА) и инновационного (Фликсоназе/Флоназе, GlaxoSmithKline) флутиказона пропионата.

В России с целью оценки эффективности и безопасности Назарела у больных АР было проведено проспективное открытое несравнительное многоцентровое исследование (в Институте иммунологии ФМБА России под рук. проф. Н.И. Ильиной и в отделении оториноларингологии ЦКБ УДП РФ под рук. проф. В.С. Козлова). В исследовании приняли участие 50 пациентов, страдающих сезонным (25 человек) или круглогодичным АР (25 человек) средне-

§10

¡9 ¡8

0

— 7

Л •

¡в

ГО

1 5

^ 4 я 4

VO

3

л

I* I 1

До лечения

После лечения (15-е сутки)

I I I

Плацебо

Назарел

(ТЕВА)

Флоназе (GSK, США)

Фликсоназе

(GSK,

Велико-

британия)

Рис. 2. Изучение терапевтической эквивалентности дженерического и инновационного ФП. Во всех группах ФП динамика на фоне лечения и ее различия по сравнению с группой плацебо достоверны.

тяжелого и тяжелого течения в стадии обострения. Суточная доза ФП (Назарел, ТЕВА) составила 200 мкг, продолжительность лечения - 28 дней. На фоне терапии Назаре-лом было отмечено достоверное (р < 0,001) уменьшение ринореи, заложенности носа, чихания, зуда и стекания слизи по задней стенке глотки. Улучшение состояния отмечалось уже к концу первой недели лечения, и данная тенденция сохранялась в течение 4 нед наблюдения. Интрана-зальное применение Назарела также способствовало уменьшению выраженности глазных симптомов у пациентов, страдающих аллергическим конъюнктивитом. Назначение Назарела приводило к нормализации трудоспособности и сна, улучшая качество жизни пациентов. На фоне терапии у всех пациентов, исходно пользовавшихся топическими деконгестантами, удалось сократить кратность их приема вплоть до полной отмены.

Данные о высокой эффективности Назарела при АР полученные при самооценке пациентами, были подтверждены объективно - результатами эндоскопического исследования полости носа, передней активной риномано-метрии и цитологического исследования назального секрета. На фоне терапии Назарелом были отмечены положительная динамика эндоскопической картины, достоверное (р < 0,001) уменьшение эозинофилии назального секрета и улучшение показателей риноманометрии (восстановление суммарного объемного потока и снижение суммарного сопротивления).

Безопасность препарата оценивалась на основании жалоб пациентов и данных физикального и лабораторного обследования. В целом переносимость Назарела была хорошей. Наблюдавшиеся в ходе терапии НЭ (местные реакции в виде жжения и сухости в носу, головная боль) характерны для всей группы ИНГКС. Они отмечались у

небольшого числа пациентов (8%) и самостоятельно прошли на фоне продолжающейся терапии или после отмены препарата.

Заключение

При выборе терапии АР, особенно у детей, необходимо руководствоваться принципами безопасности и с помощью реабилитационных программ сводить медикаментозное воздействие к минимуму. Ранняя диагностика и комплексный подход к терапии АР позволяют не только контролировать симптомы заболевания, но также предотвращать утяжеление ринита, присоединение новых симптомов и развитие БА.

Опыт применения Назарела (флутиказона пропионат, ТЕВА) в России и за рубежом свидетельствует о том, что препарат хорошо контролирует назофарингеальные симптомы АР, способствует уменьшению выраженности глазных симптомов при сопутствующем аллергическом конъюнктивите и приводит к улучшению качества жизни. Высокая безопасность делает возможным применение Назарела в педиатрической практике (с 4-летнего возраста). Назарел может быть рекомендован в качестве монотерапии у больных легким и среднетяжелым АР и в составе комплексной терапии у больных тяжелым АР. Также можно рекомендовать Назарел для комплексной терапии медикаментозного ринита, обусловленного чрезмерным применением топических деконгестантов.

Комплайнс пациента к определенному виду терапии зависит от ее эффективности и безопасности, а также от

удобства применения и стоимости препарата. Появление высокоэффективных и безопасных дженерических препаратов, одним из которых является Назарел, повышает доступность качественного лечения для большего числа пациентов с АР

Рекомендуемая литература

Гущин И.С. и др. Аллергический ринит: Пособие для врачей. М., 2002.

Ильина Н.И. и др. // Рос. аллергол. журн. 2009. № 1. С. 85. Карпова Е.П. Лечение аллергического ринита у детей. М., 2007. Курбачева О.М. Клинические, патогенетические и экономические аспекты применения аллерген-специфической иммунотерапии: Дис. ... докт. мед. наук. М., 2007.

Лопатин А.С. и др. // Consilium Medicum. 2001. Прилож. С. 33. Международный консенсус в лечении аллергического ринита (Версия Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии, 2000) // Рос. ринология. 2000. № 3. С. 5.

Ревякина В.А. // Лечащий врач. 2001. № 3. С. 22.

Хаитов РМ. и др. Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний. М., 2007.

Allen D.B. et al. // Allergy Asthma Proc. 2002. V. 23. P 407.

Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 Update // Allergy. 2008. V 63. Suppl. 86. P 1.

IVAX Pharmaceuticals. Fluticasone propionate 50 microgram nasal spray. The clinical review. Data on file. 2005.

Rather PH. et al. // J. Fam. Pract. 1998. V. 47. P. 118.

Vargas R. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. V. 102. P 191.

WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases // Allergy. 1998. V. 53. Suppl. 44. P 1. j

Книги Издательского холдинга “А

Эмфизема легких: Монография / Под ред. Аверьянова А^. (Серия монографий Российского респираторного общества; Гл. ред. серии Чучалин А.Г.)

Вторая монография фундаментальной серии Российского респираторного общества обобщает накопленный мировой и отечественный опыт по всему кругу проблем, связанных с эмфиземой легких. Исчерпывающе представлены такие разделы, как эпидемиология, факторы риска, молекулярные основы развития заболевания, его системные эффекты, клинические проявления болезни, диагностика и дифференциальная диагностика, исследование респираторной функции и визуализация, лечение. Представлено описание гетерогенных форм эмфиземы легких - у больных хронической обструктивной болезнью легких, с дефицитом а1-антитрипсина, синдромом Маклеода, в детской популяции, старческой эмфиземы. В монографии обсуждаются современные технологии хирургического лечения эмфиземы, включая трансплантацию и эндобронхи-альную редукцию объема легких. 136 с., ил.

Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики, патофизиологов, клиницистов.

Всю дополнительную информацию можно получить на сайте

www.atmosphere-ph.ru