CC BY
49НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ СИСТЕМНОЙ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛЫМ АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ
Н.М. Ненашева1, ЕА Орлова2, ЮА Кандрашкина3, О.Е. Николашина3, Е.М. Костина2, А.В. Лунцов4 1 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования 2 Пензенский институт усовершенствования врачей - филиал Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования 3 Пензенский государственный университет 4 Республиканская клиническая больница МЗ Республики Татарстан
Адрес для переписки:
Ненашева Наталья Михайловна, 1444031@gmail.com Ключевые слова:
тяжелый атопический дерматит, упадацитиниб, селективный ингибитор янус-киназы 1-го типа, системная терапия
Для цитирования:
Ненашева Н.М., Орлова Е.А., Кандрашкина Ю.А. и др. Новые возможности системной терапии пациентов с тяжелым атопическим дерматитом. Практическая аллергология. 2022; (1): 20-30. БО! 10.46393/27129667_2022_1_20
Аннотация
Атопический дерматит (АтД) - широко распространенный хронический дерматоз, характеризующийся мультифактори-альной природой и сложным патогенезом. Ключевыми факторами патогенеза АтД являются: наследственная детерминированность, приводящая к дефектам барьерной функции кожи; нарушения в иммунном ответе, проявляющиеся гиперчувствительностью к аллергенам, неспецифическим раздражителям и гиперпродукцией медиаторов воспаления; колонизация кожи и слизистых патогенными микроорганизмами, усугубляющая течение дерматоза. В сложные иммунопатологические механизмы АтД вовлечен ряд интерлейкинов, которым для передачи сигнала требуется участие внутриклеточной сигнальной системы JAK/STAT (JanusKinase/SignalTransducer and Activator of Transcription), в том числе янус-киназы 1-го типа. На современном этапе немаловажной является проблема выбора тактики лечения тяжелых форм АтД. В статье обсуждаются современные препараты, одобренные к применению в терапии среднетяжелого и тяжелого АтД, с учетом данных об ожидаемой пользе и возможном риске терапии. Показан принцип действия и результаты доказательных исследований эффективности и безопасности нового лекарственного препарата упадацитиниб (Ранвэк), разработанного компанией AbbVie, который является селективным обратимым ингибитором янус-киназы 1-го типа и применяется для лечения среднетяжелого и тяжелого АтД у взрослых пациентов и детей от 12 лет и старше, которым показано лечение препаратами системного действия. В данной публикации представлен собственный успешный опыт применения упадацитиниба в виде описания клинических случаев у двух взрослых пациентов с неконтролируемым тяжелым течением АтД. Течение заболевания у пациентов до назначения упадацитиниба было непрерывно-рецидивирующим, с тяжелыми обострениями и короткими периодами ремиссии, с резистентностью к стандартной топической терапии, системным кортикостероидам и иммунодепрессантам. На примере данных клинических случаев обсуждены критерии для назначения селективных им-мунодепрессантов, в частности упадацитиниба, пациентам с тяжелым течением АтД.
NEW POSSIBILITIES FOR SYSTEMIC THERAPY IN PATIENTS WITH SEVERE ATOPIC DERMATITIS
For correspondence:
Natalia M. Nenasheva, 1444031@gmail.com
Key words:
severe atopic dermatitis, upadacitinib, selective Janus kinase type 1 inhibitor, systemic therapy
N.M. Nenasheva1, E.A. Orlova2, YuA Kandrashkina3, O.Ye. Nikolashina3, E.M. Kostina2, A.V. Luntsov4 1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education 2 Penza Institute for Postgraduate Medical Education - a branch of the Russian
Medical Academy of Continuous Professional Education
3 Penza State University
4 Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan
For citation:
Nenasheva N.M., Orlova E.A., Kandrashkina Yu.A. et al. New possibilities for systemic therapy in patients with severe atopic dermatitis. Practical Allergology. 2022; (1): 20-30.
DOI 10.46393/27129667_2022_1_20
20
Ф
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №1, 2022
Annotation
Atopic dermatitis (AD) is a widespread chronic dermatosis characterized by a multifactorial nature and complex pathogenesis. The key factors in the pathogenesis of AD are: hereditary determinism, leading to defects in the barrier function of the skin; disorders in the immune response, manifested by hypersensitivity to allergens, nonspecific irritants and hyperproduction of inflammatory mediators; colonization of the skin and mucous membranes by pathogenic microorganisms, aggravating the course of dermatosis. The complex immunopathological mechanisms of AD involve a number of interleukins, which require the participation of the JAK/STAT (Janus Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription) intracellular signaling system, including type 1 Janus kinase, for signal transduction. At the present stage, the problem of choosing tactics for the treatment of severe forms of AD is of no small importance. The article discusses modern drugs approved for use in the treatment of moderate and severe AD, taking into account data on the expected benefits and possible risks of therapy. The principle of action and the results of evidence-based studies of the efficacy and safety of the new drug upadacitinib (Ranvec), developed by AbbVie, which is a selective reversible inhibitor of Janus kinase type 1 and is used to treat moderate to severe AD in adults and children from 12 years old and older, who are indicated for treatment with systemic drugs. This publication presents our own successful experience with upadacitinib in the form of a case report in two adult patients with uncontrolled severe AD. The course of the disease in patients before the appointment of upadacitinib was continuously relapsing, with severe exacerbations and short periods of remission, with resistance to standard topical therapy, systemic corticosteroids and immunosuppressants. Using these clinical cases as an example, the criteria for prescribing selective immunosuppressants, in particular upadacitinib, to patients with severe AD are discussed.
А топический дерматит - многофакторное заболевание, характеризующееся сложными иммунными механизмами развития воспалительной реакции в органе-мишени - коже, проявляющееся полиморфными кожными высыпаниями, выраженным зудом и имеющее в своей основе генетическую предрасположенность к нарушению кожного барьера и развитию аллергической сенсибилизации. АтД оказывает влияние на все сферы деятельности и качество жизни пациента, так как постоянный зуд, высыпания, нарушения сна, депрессивное состояние могут сопровождать пациентов на протяжении длительного времени [1].
Согласно данным эпидемиологических исследований, АтД страдают 15-30% детского населения и 2-10% взрослого [2, 3]. В последнее время наблюдается тенденция к увеличению частоты развития тяжелого АтД, резистентного к стандартной терапии. Согласно данным анализа, 48% больных АтД имеют среднетяжелое и тяжелое течение заболевания, 15% - очень тяжелое неконтролируемое течение [4, 5]. Клинико-морфологические проявления АтД многообразны и зависят от возраста больных: чем они старше, тем тяжелее протекает кожный процесс [6].
На данный момент не вызывает сомнений, что АтД - хроническое системное заболевание, развивающееся на фоне нарушения нормального функционирования кожного барьера и патологической гиперактивации иммунной системы. У практически половины больных АтД (46%) наблюдаются и другие аллергические заболевания: пищевая аллергия, аллергический риноконъ-юнктивит, бронхиальная астма и др. Достаточно часто у пациентов встречается и коморбидная патология различных органов и систем, что, несомненно, ухудшает прогноз и течение заболевания [7].
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №1, 2022
АтД сопровождается ксерозом и выраженным, причиняющим пациенту значительное страдание кожным зудом. При тяжелых формах возможно развитие вторичного инфицирования - бактериальной, грибковой или вирусной этиологии. При плохо контролируемом, тяжелом течении АтД инфекции у больных могут приобретать распространенный характер и протекать значительно тяжелее, чем у здоровых лиц [3, 4].
Иммунопатогенез при АтД - сложный, ассоциирован с участием различных популяций иммуно-компетентных клеток. Как известно, определяющая роль в патогенезе воспаления при АтД принадлежит генетически детерминированному доминированию иммунного ответа по Т2-типу с участием цито-кинов Т2-профиля (ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-31, ИЛ-5 и др.). Т2-цитокины, помимо запуска и поддержания воспаления в коже, оказывают влияние на функцию эпи-дермального барьера, ингибируя экспрессию филаг-грина. Филаггрин представляет собой структурный кальций-связывающий эпидермальный белок рогового слоя кожи, который специфически взаимодействует с промежуточными кератиновыми филамента-ми и отвечает за нормальную функцию рогового слоя эпидермиса. Итак, повышенная экспрессия Т2-цито-кинов в эпидермисе индуцирует развитие выраженного Т2-воспаления у подавляющего большинства пациентов с АтД и обуславливает основные симптомы АтД.
Ключевыми цитокинами, вовлеченными в им-мунопатофизиологические процессы АтД и определяющими системный характер воспаления, являются 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-13, 1Ь-31 и №N-7, которым для передачи сигнала требуется участие внутриклеточной сигнальной системы 1АК/8ТАТ, в том числе янус-киназы 1-го типа. Таким
образом, ингибирование внутриклеточной сигнальной системы, в частности янус-киназы 1-го типа, при АтД патогенетически обосновано, так как это будет способствовать снижению активности системного воспалительного процесса [1, 8].
Воспалительный ответ при тяжелом АтД может приобретать системный характер, охватывать другие системы и органы. Была выявлена ассоциация АтД с различными аутоиммунными состояниями, такими как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, болезнь Крона, язвенный колит, очаговая алопеция, псориаз и другие, при этом связь с двумя и более аутоиммунными заболеваниями была значительно сильнее [9, 10].
Приоритетной терапией АтД, безусловно, является топическое лечение с применением топических глюкокортикостероидов (ГКС), ингибиторов кальциневрина и эмолентов, однако системный характер воспаления, особенно при среднетяжелом и тяжелом АтД, диктует необходимость применения препаратов системного действия [11]. Тем не менее, несмотря на большой выбор лекарственных средств, в последние годы отмечается недостаточный контроль заболевания у больных с таким течением АтД. По оценке врачей, согласно зарубежным исследованиям, неудовлетворительный контроль АтД у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением зафиксирован в 58,7% случаев, удовлетворительный - в 41,3% случаев. При этом результаты исследования различались в зависимости от вида системной терапии. Отмечено, что в 83,4% случаев при лечении системными ГКС не было достигнуто удовлетворительного контроля болезни. При применении любых системных иммуно-супрессантов неудовлетворительный результат составил 53,4% [4, 12].
Таким образом, патогенез заболевания сложный, течение хроническое, а заболеваемость среднетяжелым и тяжелым АтД и его распространенность в РФ неуклонно растут, что делает актуальным поиск новых подходов к терапии данного заболевания.
Сегодня принята концепция ступенчатого лечения АтД. Выбор терапии зависит от степени тяжести, продолжительности АтД и уже назначенной терапии. Исходя из этиопатогенетических особенностей развития АтД, на данный момент можно выделить три основные концепции в терапии:
• повышение толерантности к воздействию специфических аллергенов и неспецифических триггеров;
• влияние на Т2-воспаление с целью подавления избыточного ^2 иммунного ответа;
• воздействие на определенные мишени, участвующие в развитии Т2-воспаления.
Согласно международным рекомендациям Европейской ассоциации дерматовенерологов (2018 г.) и российским клиническим рекомендациям «Атопический
дерматит» (2021 г.), тяжелое течение АтД требует проведения системной терапии [1, 4].
Системная терапия атопического дерматита
До недавнего времени выбор системной терапии тяжелого АтД ограничивался применением системных ГКС и циклоспорином А. По данным европейских исследователей, пациенты с тяжелым течением АтД получают системную терапию циклоспорином А в 80% случаев, пероральными ГКС - в 7%, другими иммуно-депрессантами, применяемыми off-label (вне показаний), - в 13% [13].
Системные ГКС применяются при лечении АтД в связи с их мощными противовоспалительными и им-муносупрессивными свойствами. Однако использование пероральных ГКС при АтД ограничено, поскольку их эффективность и безопасность при данном заболевании не были доказаны в достаточной мере в клинических исследованиях. При длительной терапии пероральными системными ГКС повышается риск нежелательных побочных эффектов (синдром Кушинга, ожирение, язвенная болезнь желудка и др.), и в то же время прекращение приема системных ГКС нередко влечет новый рецидив заболевания [14].
Считается, что у пациентов с АтД, которым показана системная терапия, циклоспорин А является препаратом первого выбора. До недавнего времени это был единственный одобренный в России и ЕС им-муносупрессивный препарат для лечения взрослых пациентов с АтД. Как правило, длительность рекомендованного курса циклоспорина А составляет от 3 до 6 месяцев, в некоторых случаях время применения может быть увеличено до двух лет. В то же время применение циклоспорина А часто сопровождается развитием серьезных побочных явлений (нефроток-сичность, гипертония, тремор, головная боль, тошнота, диарея, миалгия и др.), в связи с чем значительное количество пациентов (14-21%) прекращают лечение. Кроме того, при применении циклоспорина А необходим регулярный мониторинг лабораторных показателей, в том числе и оценка полиорганной токсичности [14]. В некоторых случаях терапия циклоспорином А оказывается недостаточно эффективной. Так, по данным исследований, 7-13% пациентов с АтД прекращают им терапию из-за отсутствия или недостаточного ответа. Результат проведенной терапии часто непродолжительный. Через две недели после окончания терапии циклоспорином А у 50% больных наблюдается рецидив заболевания. Таким образом, применение циклоспорина А ограничено, с одной стороны, распространенными побочными явлениями и противопоказаниями, с другой - краткосрочным терапевтическим эффектом [13, 15].
Считается, что системную терапию следует применять до достижения клинического эффекта, однако
ш
22
#
г-4
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №1, 2022
консенсус в отношении критериев выбора, длительности курса, очередности применения препаратов системной терапии, начальной дозы и окончания лечения не достигнут. При использовании системной терапии требуется регулярный мониторинг лабораторных показателей и оценка распространенности и тяжести течения дерматоза.
Современная тенденция в медицине - это персонализированный подход к терапии, главный принцип которого заключается в лечении не болезни, а больного. Благодаря расширению знаний о молекулярных механизмах развития АтД развивается и расширяется применение таргетной терапии, действие которой направлено на определенные иммунопатогенетические механизмы. Мишенями таргетной терапии являются белки, сигнальные молекулы, участвующие в иммунопатологическом процессе.
Таргетная биологическая терапия атопического дерматита
Согласно современным отечественным и зарубежным клиническим рекомендациям, при резистентном к стандартным методам лечения АтД средней и тяжелой степени тяжести возможно применение генно-инженерной биологической терапии рекомбинантным моноклональным антителом изоти-па ^04, идентичного человеческому, направленным против общей субъединицы рецептора для ИЛ4/13 и блокирующим эффекты ИЛ-4 и ИЛ-13. Результатом применения данного воздействия является нарушение передачи сигнала по пути 1АК/8ТАТ, что выражается в подавлении экспрессии большинства генов, вовлеченных в патогенез АтД [8]. Дупилумаб является первым биологическим препаратом, одобренным для лечения АтД. В настоящее время в нашей стране он одобрен для лечения АтД среднетяжелого и тяжелого течения у детей (6 лет и старше), подростков и взрослых пациентов при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению.
В настоящее время возможности системной терапии больных АтД расширены. Для лечения средне-тяжелого и тяжелого АтД у взрослых и детей от 12 лет и старше в июне 2021 г. в РФ был зарегистрирован препарат упадацитиниб (торговое наименование Ранвэк), который является селективным обратимым ингибитором янус-киназы 1-го типа. Упадацитиниб (УПА) до внедрения в клиническую практику прошел обширную программу клинических исследований 2-й и 3-й фазы по оценке эффективности и безопасности по показанию АтД [16-19].
Регистрационные исследования с участием взрослых пациентов и детей старше 12 лет со среднетяжелым и тяжелым АтД к настоящему моменту завершены.
Результаты 3-й фазы клинических исследований УПА продемонстрировали эффективность и безопасность как в режиме монотерапии в различных дозах (15 мг или 30 мг в сутки) по сравнению с плацебо (Measure UP 1, Measure UP 2), так и при применении УПА в тех же дозах в сочетании с топическими ГКС (AD ир). Было получено значимое и стойкое увеличение частоты и выраженности ответа на терапию УПА на основании оценки шкалы EASI 75 (Eczema Area and Severity Index, индекс площади поражения кожи экземой и степени ее тяжести) и vIGA-AD (валидизированная оценка тяжести проявлений АтД). Также учитывалось изменение выраженности зуда по числовой рейтинговой шкале (ЧРШ). В исследованиях принимало участие значительное количество пациентов с АтД, имевших показания к системной терапии. Исследование включало 16-недельный период двойного слепого лечения, который затем перешел в продленную заслепленную фазу, в течение которой пациенты продолжали получать 15 и 30 мг УПА. Через 16 недель лечения УПА у больных АтД отмечалось полное или частичное очищение кожи с сохранением результата в течение всего периода применения препарата. В исследовании Measure UP 1 снижение индекса EASI на 75% от исходного уровня было зафиксировано у 70% пациентов, получавших УПА в дозе 15 мг в сутки, и у 80% - при применении 30 мг в сутки, в то время как у пациентов группы контроля, получавших плацебо, регресс данного параметра был зарегистрирован лишь в 16,3% случаев. Уменьшение выраженности кожного воспалительного процесса, согласно достижению оценки vIGA 0/1, то есть картины чистых или почти чистых кожных покровов, было получено на 16-й неделе у 48,1 и 62,0% пациентов соответственно. По данным оценки выраженности зуда по ЧРШ, было зарегистрировано существенное уменьшение кожного зуда более чем на 4 пункта от исходного уровня у 52,2% больных, принимавших УПА в дозе 15 мг, и у 60,0% - в дозе 30 мг на сроке 16 недель терапии. Кроме того, у части пациентов клинически значимое снижение интенсивности зуда отмечалось уже на 2-й (для дозы 30 мг) и 3-й день (для дозы 15 мг) терапии УПА [17, 18].
Отдельно было проведено клиническое исследование (AD ир) по изучению эффективности/безопасности УПА в дозах 15 или 30 мг в комбинации с топическими кортикостероидами (ТКС). Результаты данного исследования продемонстрировали эффективность комбинированной терапии, определяемой по достижению EASI 75, у 65% пациентов, получавших УПА 15 мг + ТКС, и у 77% пациентов, получавших УПА 30 мг + ТКС на 16-й неделе. Более чем у 44% пациентов группы, получавшей 30 мг УПА + ТКС, и у 31% пациентов группы, получавшей 15 мг УПА + ТКС, был
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №1, 2022
' п
т
23
им
достигнут ответ БА81 75 уже после 2 недель терапии. Кроме того, в исследовании АБ иР был продемонстрирован важный для практикующих врачей результат: стероид-сберегающий эффект. По сравнению с плацебо в группах пациентов, получавших УПА в какой-либо из доз, отмечалось достоверно больше дней без использования ТКС, но при этом с сохранением ответа БА81 75 [19].
Интерес представляет и проведение сравнительного исследования эффективности УПА в дозе 30 мг в сутки с дупилумабом, вводимым по 300 мг п/к каждые 2 недели у взрослых со среднетяжелым и тяжелым АтД, являющихся кандидатами для назначения системной терапии (HeadsUp). Лечение УПА показало достоверно более высокую эффективность терапии больных с АтД по первичным и всем вторичным точкам оценки. Было выявлено статистически значимое различие в скорости наступления эффекта, уменьшении активности кожного процесса по показателям БА81 75, БА81 90, БА81 100, уЮА-АБ 0/1 и интенсивности кожного зуда по ЧРШ [20].
В программе клинических исследований УПА также оценивалась его безопасность. Согласно анализу данных, было показано, что препарат в исследуемых дозах хорошо переносился пациентами. Серьезные нежелательные явления в группе УПА и группе плацебо встречались с сопоставимой частотой и составили 3% при приеме в дозе 30 мг, 2% - в дозе 15 мг. Наиболее частыми нежелательными явлениями были акне легкой и умеренной степени тяжести и инфекции верхних дыхательных путей [20, 21].
Частота побочных явлений, приведших к прекращению приема исследуемых препаратов, была одинаковой как при лечении только УПА, так и при дополнительном использовании топических ГКС и составила около 1% пациентов, в то время как в группах, получавших плацебо, этот показатель фиксировался у 2% больных [21].
Таким образом, с позиций доказательной медицины терапия УПА среднетяжелого и тяжелого АтД у взрослых пациентов и детей старше 12 лет способствовала быстрому и устойчивому снижению выраженности симптомов кожного воспалительного процесса. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости УПА у пациентов с АтД при наличии показаний к проведению системной терапии.
Следует отметить, что преимуществом препарата является удобство его применения, так как он выпускается в форме таблеток для приема однократно в сутки. В зависимости от индивидуального терапевтического ответа можно как увеличить, так и уменьшить суточную дозу. Также для многих пациентов и врачей значимым критерием при выборе таргетной терапии будет именно пероральная форма выпуска препарата.
Подводя итог, можно подчеркнуть, что упадаци-тиниб коренным образом меняет концепцию длительного контроля над АтД, открывает новую эру эффективной и безопасной системной противовоспалительной терапии. В то же время результаты применения УПА в рутинной клинической практике на данный момент недостаточны, так как данный препарат был относительно недавно зарегистрирован к применению в России, в связи с чем мы хотим поделиться своим опытом его применения.
Клинический пример 1
Пациентка А., 20 лет
Анамнестические данные. Диагноз АтД с возраста 6 месяцев, течение дерматита - тяжелое, непрерывно-рецидивирующее с кратковременными периодами относительного улучшения в летнее время с момента установления диагноза и по настоящее время. В раннем детском возрасте выявлена пищевая аллергия на рыбу, белок куриного яйца, пшеничную муку и пшено, которая сохраняется в виде клиничесих проявлений и подтверждена лабораторными методами 1шшипосар и на сегодняшний день. С возраста пяти лет сезонно в летние месяцы зарегистрированы риноконъюнктиваль-ный и бронхообструктивный синдромы, которые далее стали проявляться круглогодично. В возрасте восьми лет были диагностированы аллергический ринит и аллергическая бронхиальная астма. Была выявлена бытовая, пыльцевая и грибковая сенсибилизация. Таким образом, имело место развитие атопического марша. Тяжелое течение АтД и наличие сопутствующих аллергических заболеваний явилось показанием для получения пациенткой в детстве группы инвалидности. Несмотря на выявленную сенсибилизацию и наличие показаний, проведение аллергенспецифической иммунотерапии, вследствие неконтролируемого течения аллергического процесса, инициировать не удавалось. Также следует отметить, что в связи с недостаточным контролем аллергических заболеваний пациентка часто (более 3 раз в год) получала системные ГКС короткими курсами. Девушка неоднократно госпитализировалась (до 4 раз в год). Во время госпитализаций получала: парентеральные и пероральные системные ГКС, наружную терапию топическими ГКС и ингибиторами каль-циневрина (ТИК), РиУА-терапию, плазмаферез, эмо-ленты, при присоединении инфекционных осложнений в виде пиодермии - системную антибактериальную терапию - с кратковременным и неполным эффектом. Кроме того, возникшие значительные косметические проблемы в молодом возрасте привели к развитию депрессивного состояния, поэтому пациентка была неоднократно госпитализирована в отделение неврозов. В последнее время девушка наблюдалась у психоневролога и получала терапию антидепрессантами практически постоянно.
Также в анамнезе у пациентки имеются и другие сопутствующие заболевания: дискинезия желчевыводя-щих путей, хронический панкреатит, рецидивирующая очаговая алопеция.
В последние три года перед обращением за консультацией на кафедру клинической аллергологии и иммунологии Пензенского института усовершенствования врачей - филиала Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования течение как АтД, так и респираторной аллергии резко ухудшилось.
В этой связи пациентке был рекомендован курс системного иммунодепрессанта - циклоспорина А в дозе 2,5 мг/кг в сутки в течение 6 недель. Циклоспорин относится к группе лекарственных средств, где критически значимым является правильный индивидуальный подбор дозы, что связано с его низким терапевтическим индексом, при котором токсическая концентрация практически равна терапевтической. Даже небольшое превышение концентрации циклоспорина А в крови может привести к тяжелым нежелательным побочным эффектам, угрожающим жизни больного, в то время как низкие дозы препарата не обладают достаточной эффективностью, что дискредитирует этот метод лечения. На фоне применения часто возможен ряд побочных эффектов, включающих в себя нефротоксичность и повышение артериального давления, а также восприимчивости к инфекции, что ограничивает его использование в широкой практике. Опасность возникновения нежелательных последствий иммуно-супрессивного лечения возрастает при назначении режима высоких доз и при увеличении длительности лечения. Также лечение циклоспорином А должно
контролироваться врачом из-за множественных взаимодействий с другими лекарственными препаратами, способными снижать и повышать концентрацию циклоспорина А в крови [22].
На фоне приема циклоспорина А у пациентки развились тяжелые нежелательные явления: тошнота, рвота, которые не купировались, несмотря на снижение дозы, поэтому полный рекомендованный курс провести не удалось. На фоне терапии улучшения течения дерматита не наблюдалось, после отмены препарата вновь возник тяжелый рецидив. Кроме того, у пациентки усилились тревога и депрессивное состояние.
По поводу сопутствующих аллергических заболеваний (бронхиальная астма и аллергический ринит) пациентка получала регулярно базисную терапию: ингаляционным ГКС (будесонид/формо-терол 160/4,5 мкг/доза) по 2 вдоха 2 раза в сутки, интраназальным ГКС (мометазона фуроат 50 мкг) по 1 впрыску 1 раз в сутки и антилейкотриеновым препаратом (монтелукаст 10 мг) по 10 мг 1 раз в сутки. Следует сказать, что течение данных аллергических заболеваний было достаточно благоприятным и контролируемым.
Состояние при осмотре. На момент проведения консилиума специалистами кафедры аллергологии и клинической иммунологии у пациентки отмечалось практически тотальное поражение кожных покровов в виде множественных симметричных эритематоз-но-сквамозных очагов, папул, экскориаций, геморрагических корочек, очагов лихенификаций и ксероза (рис. 1). Разрешение пациентки на публикацию снимков получено. Высыпания сопровождались значительным кожным зудом и, как следствие данного симптома, нарушением сна и депрессией.
Рис. 1. Состояние кожных покровов пациентки до начала лечения упадацитинибом
щ
ш
Диагноз: АтД, распространенная форма, тяжелое непрерывно-рецидивирующее течение, обострение; бронхиальная астма, аллергическая форма, среднетя-желого течения, контролируемая; персистирующий аллергический риноконъюнктивит; бытовая, пыльцевая, грибковая, пищевая аллергия (рыба, белок куриного яйца, пшеничная мука, пшено); очаговая алопеция; дискинезия желчевыводящих путей; хронический панкреатит.
В связи с неэффективностью проводимого ранее лечения было принято решение назначить системную таргетную терапию препаратом УПА в суточной дозе 15 мг 1 раз в сутки, для получения которой пациентка была направлена на стационарное лечение в ГБУЗ «Пензенский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи». Также пациентка продолжила применение топических ГКС, эмолентов, ферментов и энтеросор-бентов.
При поступлении с целью мониторинга общего состояния и функции различных систем и органов проведен ряд дополнительных лабораторных и инструментальных обследований, включавших: ОАК, БАК, ОАМ, УЗИ гепатобилиарной системы и почек, рентгенографию ОГК, спирометрию, в которых не было выявлено значимых отклонений.
Эффективность проводимой терапии УПА оценивали по истечении двух и четырех недель применения. Безопасность препарата оценивали на основании анализа частоты и выраженности нежелательных явлений, отмеченных у пациентки во время проведения лечения.
Для объективной оценки степени тяжести течения болезни и эффективности терапии УПА мы использовали валидизированные инструменты оценки: индекс SCORAD, шкалу зуда 5-D и анкету дерматологического индекса качества жизни DLQI [23-25].
При последующем динамическом наблюдении состояния практически в первые дни (2-3-й дни от старта терапии) был отмечен значительный терапевтический результат, выражающийся в существенном уменьшении кожного зуда и активности кожного воспалительного процесса в виде уменьшения выраженности и площади высыпаний.
На момент осмотра через две и четыре недели терапии упадацитинибом в суточной дозе 15 мг отмечены следующие результаты. Согласно валидизированным инструментам оценки тяжести кожного процесса, индекс 8СОВАО составил при первичном осмотре 73 балла, на отрезке времени две недели - 25 баллов, четыре недели - 15 баллов; зуд по шкале 5-Б - 33 балла при первичном осмотре, на второй неделе - 20 баллов, к концу четвертой недели - 8 баллов, первичное значение индекса качества жизни - 25 баллов, на второй неделе -15 баллов и к окончанию четвертой недели - 11 баллов. Представленные фотографии в динамике соответствуют четвертой неделе терапии (рис. 2).
Мы отмечали постоянную положительную динамику, проявляющуюся в постепенном регрессе островоспалительных явлений, уменьшении интенсивности зуда кожи и улучшении качества жизни пациентки (рис. 3).
SCORAD
5-D
DLQI
80706050403020100
Первичный осмотр
2 недели
4 недели
Рис. 3. Динамика показателей индекса БООРДО, шкалы зуда 5-0, опросника индекса качества жизни 01_01 у пациентки с тяжелым атопическим дерматитом на фоне терапии препаратом упадацитиниб
Рис. 2. Состояние кожных покровов пациентки после лечения упадацитинибом, 4-я неделя терапии
Ш
I .
Представленный успешный опыт применения упадацитиниба демонстрирует его высокую эффективность в дозе 15 мг в сутки в терапии тяжелого АтД. Не менее значимыми были улучшение эмоционального состояния, снижение активности депрессии и нормализация сна. Пациентка продолжает принимать препарат и в настоящее время. Побочных явлений на фоне приема упадацитиниба не отмечалось. Динамическая оценка лабораторных параметров (ОАК, БАК, ОАМ) не выявила отклонений в процессе лечения.
Клинический пример 2
Пациент В., 19 лет
Анамнестические данные. Пациент болен АтД с раннего детства, при этом с 6 до 10 лет отмечались менее выраженные симптомы, их усиление к подростковому возрасту и сохранение в последующем, без достижения четких ремиссий кожного процесса, с повышением степени тяжести проявлений последние 3 года. В детстве триггером обострения кожного процесса выступала пищевая провокация (коровье молоко, куриные яйца, фрукты), в настоящее время, с подросткового возраста, четкой связи возникновения высыпаний с приемом пищевых продуктов не отмечает. При этом пациент отмечает связь обострений АтД с избыточной перспирацией, например при физической нагрузке, а также с эмоциональными стрессами. В свою очередь у пациента с 4-летнего возраста отмечался дебют клинических проявлений аллергического ринита, а также бронхообструктивного синдрома. Особенностями проявления симптомов является учащение эпизодов одышки в сочетании с симптомами риноконъюнктивита, а также усиление проявлений АтД с апреля по сентябрь и при контакте с домашней пылью, кошкой, собакой.
Из анамнеза известно, что в детстве и подростковом возрасте пациент проживал последовательно в разных регионах Российской Федерации, в связи с этим систематического наблюдения в одном специализированном центре не проводилось. Так, несмотря на ранний дебют бронхообструктивного синдрома, диагноз бронхиальной астмы был выставлен только в 10-летнем возрасте (задержка с постановкой диагноза около 6 лет). Стационарного лечения пациент не получал. Несмотря на ранее выявляемую специфическую гиперчувствительность к группе бытовых, пыльцевых аллергенов, проведение аллер-генспецифической иммунотерапии не инициировалось, в том числе в связи с отсутствием достижения стойкого контроля над проявлениями аллергических заболеваний. При аллергологическом обследовании в 2019 г. выявлялись специфические IgE к смеси клещей домашней пыли, смеси эпидермальных аллергенов домашних животных, пыльцы луговых трав, пыльцы деревьев.
Основным направлением лечебных мероприятий в детстве и подростковом возрасте было назначение элиминационных диет на длительный срок, наружной терапии с применением топических ГКС, при этом отмечалось достижение положительного эффекта от лечения, но частые рецидивы кожных проявлений (до 4-6 раз в год) сохранялись. В периоды обострений АтД пациент также получал курсы системных ГКС, опять же без достижения стойкой ремиссии в последующем. Последние 3 года пациент отмечает низкий эффект наружной терапии, которая на последнем этапе проводилась с использованием комбинированных препаратов (бетаметазон + кло-тримазол + гентамицин 2 раза в сутки, Эмолиум-гель для душа, Авен ксеракалм ежедневно), дополнительное назначение топического препарата пимекролимус в течение 2 недель не дало дополнительного положительного эффекта. В свою очередь базисная терапия бронхиальной астмы была инициирована с 10 лет, при этом последние 4 года для поддержания контроля над симптомами бронхиальной астмы пациент получал терапию ингаляционными ГКС в сочетании с длительно действующими бета2-агонистами (буде-сонид/формотерол 160/4,5 мкг/доза - 2 вдоха 2 раза в день, в режиме единого ингалятора).
При первичном обращении в 2021 г. на начальных этапах лечения были даны общие рекомендации по элиминационным мероприятиям (гипоаллер-генный быт), продолжена топическая терапия ГКС (метилпреднизолона ацепонат) в комбинации с препаратом пиритион цинка, проведена смена и интенсификация применения эмолентов. На фоне оптимизированной терапии ремиссии кожного процесса не наблюдалось, был проведен курс эфферентных методов лечения (плазмаферез, июнь 2021 г.) - без четкого клинического эффекта. Рассматривался вопрос о назначении системной терапии циклоспорином, от которой пациент воздержался. В свою очередь, с учетом тяжелого, непрерывно-рецидивирующего течения АтД, была также запланирована инициация биологической терапии дупилумабом, начало которой откладывалось ввиду сложностей с лекарственным обеспечением.
Состояние при осмотре 24.01.2022 г. Отмечается сохранение распространенных высыпаний на коже с интенсивным зудом, который сильно нарушает сон и повседневную активность, сухость кожи, несмотря на ежедневную наружную терапию мазью и кремом, содержащими метилпреднизолона ацепонат, использование эмолентов (Липикар). Эпизоды затрудненного дыхания беспокоили пациента до 1 раза в неделю, ночных симптомов при этом не было, на фоне продолжения терапии будесонидом/формотеролом 160/4,5 мкг/доза -2 вдоха 2 раза в день, с дополнительным применением препарата при одышке. Выраженные синдромы зуда,
' П
ш ж
распространенного поражения кожи неизбежно негативным образом влияли на психоэмоциональное состояние пациента. При осмотре обращало на себя внимание снижение эмоционального фона пациента, наличие симптомов, характерных для депрессивного состояния (апатия, слабость, низкая мотивация и даже невозможность участвовать в повседневной работе и учебе).
Объективный статус: вес - 64 кг, рост - 187 см, ИМТ - 18,3. Кожные покровы повышенной сухости, распространенные участки гиперемии, с очагами лихенизации, папулезной сыпи, расчесов на коже конечностей, туловища, лица. Оценка кожного процесса по шкале SCORAD составила 72,2 балла, IGA -5 баллов, а интенсивность кожного зуда по ЧРШ -10 баллов, что соответствовало тяжелому течению
Динамика показателей индекса IGA, SCORAD, BSA, интенсивности зуда по ЧРШ у пациента с тяжелым атопическим дерматитом на фоне терапии упадацитинибом
Данные До начала лечения Через 2 недели от начала лечения Через 4 недели от начала лечения
IGA 5 3 2-3
SCORAD 72,2 40,5 32,5
Площадь поражения (BSA, %) 66 40 35
Оценка зуда по ЧРШ*, баллы 10 4 4
* ЧРШ - числовая рейтинговая шкала, 0-10 баллов, где 0 - отсутствие зуда, 10 - зуд максимальной интенсивности, который можно только представить.
До начала терапии
Через 2 недели
Через 4 недели
Рис. 4. Динамика кожных проявлений у пациента с тяжелым атопическим дерматитом на фоне терапии упадацитинибом
АтД. Носовое дыхание на момент осмотра свободное. ЧДД - 16 в минуту. В легких: дыхание жесткое, хрипов нет, форсированный выдох свободен, перкуторный звук легочной природы. Тоны сердца: чистые, ясные. АД - 120/70 мм рт. ст. Пульс - 72 уд/мин, ритмичный.
По результатам лабораторных тестов было отмечено повышение общего до 715 МЕ/мл, наличие эозинофилии в общем анализе крови (11% в лейкофор-муле, 805 клеток в мкл). По результатам спирографии, на момент осмотра обструктивных изменений не выявлено (ОФВ1 - 89% от должных величин).
Таким образом, на основании жалоб, анамнеза заболевания, данных анамнеза и объективного обследования были подтверждены диагнозы: атопический дерматит, тяжелое течение, непрерывно-рецидивирующий; бронхиальная астма атопическая, персистирую-щая, средней тяжести, контролируемая; аллергический ринит, интермиттирующий, легкое течение, сенсибилизация к группе бытовых, эпидермальных, пыльцевых аллергенов.
С учетом тяжелого течения АтД, отсутствия значимого клинического эффекта ранее проводимого лечения с использованием комплексной наружной терапии, эфферентных методов лечения начата системная таргетная терапия препаратом УПА в дозе 15 мг 1 раз в сутки внутрь. Пациенту также было рекомендовано продолжить использование наружной терапии в прежнем объеме. Запланировано динамическое наблюдение за пациентом с оценкой клинического эффекта на первом этапе лечения через 2 и 4 недели, при этом оценивались объективные параметры активности кожного процесса по шкале 8СОВАО, индексу ЮА, интенсивности зуда (таблица, рис. 4).
На фоне терапии УПА был отмечен быстрый клинический эффект. Во-первых, уже в первые дни приема препарата пациент отметил значительное уменьшение интенсивности зуда (с 10 до 4 баллов по ЧРШ). Соответственно, значимым первичным эффектом терапии была нормализация сна пациента, его дневной активности и, как следствие, восстановление нормального психоэмоционального состояния. Во-вторых, уже к концу 2-й недели терапии было очевидно значительное уменьшение площади кожных высыпаний (индекс 8СОБАБ снизился в 1,8 раза до 40), изменилась морфологическая картина кожного процесса (рис. 4-6). Так, было отмечено снижение активности воспалительных изменений, что в сочетании с уменьшением зуда способствовало также прекращению расчесов и уменьшению объема экскориаций. Соответственно, с учетом быстрого и значимого эффекта пациент выражал высокую приверженность к продолжению назначенной терапии.
Важно отметить, что быстро достигнутый клинический эффект сохранялся и в последующем на фоне продолжения лечения. Более того, к 4-й неделе терапии были отмечены дальнейшее уменьшение площади воспалительных изменений на коже и снижение индекса 8СОВАБ до 32,5 балла (рис. 4-6). Изначально имевшиеся у пациента клинические симптомы депрессивного состояния в значительной степени нивелировались, восстановилась нормальная активность, а на фоне исчезновения негативных проявлений в виде слабости и апатии повысилась мотивация к учебе, работе.
В течение 4 недель наблюдения пациент также демонстрировал сохранение хорошего контроля над симптомами бронхиальной астмы, за прошедшее время дополнительной потребности в применении бронхолитиков по поводу респираторных симптомов не возникало.
В свою очередь нами также был проведен мониторинг безопасности терапии УПА. В течение 4 недель приема препарата каких-либо нежелательных явлений зафиксировано не было, пациент субъективно переносил лечение хорошо, а мониторинг лабораторных параметров (ОАК с лейкоформулой, функциональные пробы печени) не выявил клинически значимых отклонений от нормы. С учетом полученных клинических эффектов лечения и высокого профиля безопасности лечение УПА в настоящее время продолжено.
Представленный клинический случай демонстрирует возможности современной инновационной таргетной терапии при тяжелом течении АтД, даже при отсутствии или низкой эффективности предшествующего стандартного лечения. В нашем наблюдении мы отметили важные клинические эффекты применения УПА: быстрое снижение активности клинических симптомов, устойчивость достигнутых результатов, благоприятный профиль «польза -риск».
Таким образом, при выборе препарата системной терапии необходимо тщательно взвешивать преимущества и недостатки назначения, учитывать риски и пользу. Согласно нашему опыту, высокая клиническая эффективность УПА сочетается с благоприятным профилем безопасности.
Обобщая, можно сказать, что лечение тяжелых форм АтД, несмотря на наличие согласительных документов, представляет значительную проблему. Нередко практикующий врач недостаточно информирован о принципах и лекарственных формах, применяемых для лечения АтД неконтролируемого тяжелого течения, что приводит к неадекватной терапии и снижению качества жизни пациента. Расширение возможностей выбора безопасной системной терапии будет способствовать адекватному контролю заболевания.
Описанные выше клинические случаи наглядно демонстрируют трудности в достижении контроля тя-
BSA (%) SCORAD
80706050403020100
Первичный осмотр 2 недели 4 недели
Рис. 5. Динамика показателей индекса SCORAD, BSA (%) у пациента с тяжелым атопическим дерматитом на фоне терапии упадацитинибом
IGA
Оценка зуда по ЧРШ, баллы
12 10 8 6 4 2
Первичный осмотр
2 недели
4 недели
Рис. 6. Динамика показателей индекса ЮЛ и интенсивности зуда по ЧРШ (баллы) у пациента с тяжелым атопическим дерматитом на фоне терапии упадацитинибом
желого АтД. В подобной ситуации можно использовать системную патогенетическую таргетную терапию селективным ингибитором янус-киназы 1-го типа УПА. Данный препарат можно рекомендовать лицам с тяжелым АтД, у которых отсутствует адекватный ответ на стандартную базисную терапию топическими ГКС. Помимо этого, ввиду недостаточной эффективности и частого развития серьезных нежелательных явлений при длительном применении традиционных иммунодепрессан-тов (системных ГКС и циклоспорина), УПА может являться препаратом первого выбора.
Заключение
В последние годы особое внимание исследователей приковано к поиску терапии, способной воздействовать на ключевые звенья патогенеза АтД. В лечении тяжелых и среднетяжелых форм АтД доказана эффективность применения препаратов таргетной терапии, действие которых направлено на определенные иммунопатогенетические механизмы. Расширение спектра патогенетической терапии среднетяжело-го и тяжелого течения АтД с включением ингибитора янус-киназы 1-го типа УПА полностью отвечает современным тенденциям. Упадацитиниб имеет хорошую доказательную базу, его клиническая эффективность и безопасность были доказаны во многих клинических исследованиях. Появление этого препарата позволяет ускорить достижение ремиссии заболевания, контролировать ее и повысить качество жизни пациентов с АтД, что наглядно демонстрируют представленные клинические примеры.
практическая аллергология / Выпуск №1, 2022
-1*1 h J ■
29
0
2.
3.
4.
Литература
1. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации «Атопический дерматит» [Электронный ресурс]. 2021. URL: https://sudact. ru/law/klinicheskie-rekomendatsii-atopicheskii-dermatit-utv-minzdravom-rossii/ (accessed: 08.04.2022). Williams H., Flohr C. How epidemiology has challenged 3 prevailing concepts about atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 118(1): 209-213. Flohr C., Mann J. New insights into the epidemiology of childhood atopic dermatitis. Allergy. 2014; 69(1): 3-16. Тяжелый атопический синдром. Бронхиальная астма и атопический дерматит - две истории с одним главным героем. 15-й Международный междисциплинарный конгресс по аллергологии и иммунологии. Эффективная фармакотерапия. 2019; 15(37): 54-64. Ненашева Н.М. Особенности атопического дерматита у взрослых пациентов. Эффективная фармакотерапия. Дерматовенерология и дерматокосметология. 2012; 3: 6-14.
Eckert L., Gupta S., Amand C. et al. The burden of atopic dermatitis in US adults: Health care resource utilization data from the 2013 National Health and Wellness Survey. J. Acad. Dermatol. 2018; 78(1): 54-61. Brunner P.M., Suarez-Farinas M., He H. et al. The atopic dermatitis blood signature is characterized by increases in inflammatory and cardiovascular risk proteins. Sci. Rep. 2017; 7(1): 8707.
Bao L., Zhang H., Chan L. S. The involvement ofthe JAK-STAT signaling pathway in chronic inflammatory skin disease atopic dermatitis. JAKSTAT. 2013; 2(3): e24137. Mortz C.G., Andersen K.E., Dellgren C. et al. Atopic dermatitis from adolescence to adulthood in the TOACS cohort: prevalence, persistence and comorbidities. Allergy. 2015; 70(7): 836-845.
Czarnowicki T., Krueger J.G., Guttman-Yassky E. Novel concepts of prevention and treatment of atopic dermatitis through barrier and immune manipulations with implications for the atopic march. J. Allergy Clin. Immunol. 2017; 139(6): 1723-1734.
Ungar B., Garcet S., Gonzalez J. et al. An Integrated model of atopic dermatitis biomarkers highlights the systemic nature of the disease. J. Invest. Dermatol. 2017; 137: 603-613.
Wei W., Anderson P., Gadkari A. et al. Extent and consequences of inadequate disease control among adults with a history of moderate to severe atopic dermatitis. J. Dermatol. 2018; 45(2): 150-157.
Bufimann C., Novak N. Systemic therapy of atopic dermatitis. Allergol. Select. 2017; 1(1): 1-8. Sidbury R., Davis D.M., Cohen D.E. et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J. Am. Acad. Dermatol. 2014; 71(2): 327-349.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22. 23.
24.
25.
Schmitt J., Schmitt N., Meurer M. Cyclosporin in the treatment of patients with atopic eczema - a systematic review and meta-analysis. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2007: 21(5): 606-619.
Nezamololama N., Fieldhouse K., Metzger K., Gooder-ham M. Emerging systemic JAK inhibitor sinthe treatment of atopic dermatitis: review abrocitinib, baricitinib, and upadacitinib. Drugsin Context. 2020; 9: 2020-8-5. doi: 10.7573/dic.2020-8-5.
Guttman-Yassky E., Teixeira H.D., Simpson E.L. et al. Once-daily upadacitinib versus placebo in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (Measure Up 1 and Measure Up 2): results from two replicate, double-blind, randomized controlled phase 3 studies. Lancet. 2021: 397(10290): 2151-2168. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00588-2.
Guttman-Yassky E., Teixeira H.D., Simpson E.L. et al. Safety and efficacy of Upadacitinib monotherapy in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis: results from 2 Pivotal, Phase 3, randomized, double-blinded, placebo-controlled studies (Measure Up 1 and Measure Up 2). Oral presentation at: EADVirtual. 2020; Oct 29-31: D3T03.4B.
Reich K., Teixeira H. D., de Bruin-Weller M. et al. Safety and efficacy of Upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD Up): results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021; 397(10290): 2169-2181.
Blauvelt A., Teixeira H.D., Simpson E.L. et al. Efficacy and safety of Upadacitinib vs Dupilumab in adult swith moderate-to-severe atopic dermatitis. A randomized clinical trial. JAMA Dermatol. 2021; 157(9): 1047-1055. doi: 10.1001/jamadermatol.2021.3023. Simpson E.L., Papp K.A., Blauvelt A. et al. Efficacy and safety of Upadacitinib in patients with moderate to severe atopic dermatitis: analysis of follow-up data from the Measure Up 1 and Measure Up 2 randomized clinical trials. JAMA Dermatol. 2022: e220029. doi:10.1001/jamaderma-tol.2022.0029.
Abramovits W. A clinician's paradigm in the treatment of atopic dermatitis. J. Am. Acad. Dermatol. 2005; 53(1): 70-77. Oranje A.P., Glazenburg E.J., Wolkerstorfer A., de Waard-van der Spek F.B. Practical issues on interpretation of scoring atopic dermatitis: the SCORAD index, objective SCO-RAD and the three-item severity score. Br. J. Dermatol. 2007; 157(4): 645-648. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2007.08112.x.
Finlay A.Y., Khan G.K. Dermatology Life Quality Index (DLQI) - a simple practical measure for routine clinical use. Clin. Exp. Dermatol. 1994; 19(3): 210-216. doi: 10.1111/ j.1365-2230.1994.tb01167.x.
Elman S., Hynan L.S., Gabriel V., Mayo M.J. The 5-D itch scale: a new measure of pruritus. Br. J. Dermatol. 2010; 162(3): 587-593. doi: 10.1111/j.1365-2133.2009.09586.x.
r<
