CC BY
65биологическая терапия у пациента с тяжелым атопическим дерматитом. клинический случай
о.В. себекина1, Е.В. Передкова1, Н.М. Ненашева1, А.А. Юдин2, Л.Ф. Юрлова2 1 Российская медицинская академия непрерывного профессионального
образования 2 Городская клиническая больница № 24, Москва
Адрес для переписки:
Себекина Оксана Владимировна, sebekin1@mail.ru Ключевые слова:
тяжелый атопический дерматит, интерлейкин-4, интерлейкин-13, биологическая терапия, дупилумаб
Для цитирования:
Себекина О.В., Передкова Е.В., Ненашева Н.М. и др. Биологическая терапия у пациента с тяжелым атопическим дерматитом. Клинический случай // Практическая аллергология. 2021. № 1. С. 38-46. БО! 10.46393/2712-9667_2021_1_38-46
Аннотация
Атопический дерматит (АтД), атопическая экзема - мультифакторное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся выраженным зудом, хроническим рецидивирующим течением, возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения. В большинстве случаев АтД развивается у лиц с наследственной предрасположенностью к атопии и часто сочетается с другими формами аллергической патологии. За последние несколько десятилетий распространенность аллергических заболеваний в европейских странах, включая РФ, увеличилась в два-три раза. Кожный барьер играет решающую роль в предотвращении проникновения аллергенов и микробных агентов в организм человека. В развитии АтД участвуют как факторы внешней среды, нарушающие кожный барьер, так и генетические, иммунологические особенности пациента. Присоединение вторичной бактериальной инфекции - значимый фактор утяжеления течения АтД, его частых рецидивов и формирования рефрактерности к стандартной терапии. Появление иммунобиологических препаратов, направленных на основные цитокины, участвующие в формировании Т2-воспаления при АтД, открыло новые возможности достижения контроля этого заболевания. В статье представлен клинический случай тяжелого, непрерывно-рецидивирующего АтД у пациентки с сопутствующими респираторными аллергическими заболеваниями. Обосновано назначение биологической терапии дупилумабом в конкретной клинической ситуации, проведен анализ эффективности и безопасности лечения.
For correspondence:
Oksana V. Sebekina, sebekin1@mail.ru
Key words:
severe atopic dermatitis, IL-4, IL-13, biological therapy, dupilumab
For citation:
Sebekina O.V., Peredkova E.V., Nenasheva N.M. et al. Biological therapy in a patient with severe atopic dermatitis. Clinical case // Practical Allergology. 2021. № 1. P. 38-46. DOI 10.46393/2712-9667_2021_1_38-46
Annotation
Atopic dermatitis also called atopic eczema, a multifactorial inflammatory skin disease characterized by severe itching, chronic recurrent course and age-related localization and morphology of lesions. In most cases, atopic dermatitis develops in individuals with a hereditary predisposition to atopy and is often combined with other forms of allergic pathology. Over the past few decades, the prevalence of allergic diseases has increased 2-3 times in European countries, including the Russian Federation. The skin barrier plays a critical role in preventing the penetration of allergens and microbial agents into the human body. In the development of atopic dermatitis, both environmental factors that violate the skin barrier and genetic, immunological characteristics of the patient are involved. The addition of a secondary bacterial infection is a significant factor in the aggravation of the course of atopic dermatitis, its frequent relapses and the formation of refractoriness to standard therapy. The emergence of immunob-iological drugs targeting the main cytokines involved in the formation of T2 inflammation in atopic dermatitis has opened up new possibilities for achieving control of this disease. The article presents a clinical case of severe continuous-recurrent atopic dermatitis in a patient with concomitant respiratory allergic diseases. The rationale for the appointment of biological therapy with dupilumab in a specific clinical situation is given, the analysis of the effectiveness of treatment is carried out.
Введение
Актуальность проблемы атопического дерматита (АтД) обусловлена высокой распространенностью заболевания как у детей, так и у взрослых, хроническим рецидивирующим течением, в ряде случаев торпидным к традиционной терапии. АтД наиболее часто встречается в развитых странах (включая страны Северной Америки и Европы). Проведенные исследования свидетельствуют о росте распространенности АтД за последние несколько десятилетий. АтД страдают от 25 до 30% детей и до 10% взрослых [1]. Характерен дебют в раннем детстве, хотя возможна и более поздняя манифестация болезни. Большинство детей «перерастают» АтД, но каждый четвертый пациент продолжает болеть и в зрелом возрасте.
Результаты стандартизированного эпидемиологического исследования ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood - Международное исследование астмы и аллергии у детей) говорят о распространенности симптомов АтД в различных регионах Российской Федерации, варьирующей от 6,2 до 15,5%. Повторные исследования через 5 лет, проведенные в рамках этой программы, демонстрируют увеличение данного показателя в детской популяции РФ в 1,9 раза [2].
Согласно данным Федерального статистического наблюдения, в 2018 г. в Российской Федерации заболеваемость АтД составила 188,2 случая на 100 тыс. населения, а распространенность - 426,3 случая на 100 тыс. населения. Среди детей в возрасте от 0 до 14 лет заболеваемость АтД составила 774,4 случая на 100 тыс. соответствующего населения, а распространенность -1589,4 случая на 100 тыс. всего населения РФ [3].
В соответствии с современной гипотезой, основная причина атопических заболеваний - нарушение целостности эпителиального барьера, что способствует развитию респираторной и пищевой аллергии вследствие возникновения системной сенсибилизации [4]. В клинической практике нередко встречается сочетание аллергических заболеваний: бронхиальной астмы (БА), аллергического ринита, АтД [5]. Сегодня
известно, что эти заболевания имеют общую патогенетическую основу - Т2-воспаление, ключевую роль в котором играют интерлейкины (ИЛ) 4, 5 и 13, чем обусловлена ассоциация АтД с респираторной аллергией [6, 7]. Так, АтД может быть ассоциирован с респираторной аллергией - аллергическим ринитом и БА. Риск развития респираторной аллергии у пациентов, страдающих АтД, по разным данным, составляет 30-80%. Латентная склонность к развитию БА отмечается у 60% больных с АтД, а 30-40% пациентов заболевают БА [8, 9]. По данным систематического обзора, у 29,5% детей с АтД в возрасте 6 лет или старше диагностирована астма [10]. Пыльцевая аллергия была выявлена у 48,4% пациентов с АтД по сравнению с 24,4% человек, не страдающих АтД, БА была диагностирована у 24,1% пациентов с АтД по сравнению с 8,9% человек, не страдающих АтД [11]. Пищевая аллергия является фактором риска развития БА у детей с АтД [12].
Роль барьерной функции кожи при атопическом дерматите
У пациентов с АтД нарушены все функции кожи, изменены не только структурная целостность, но и иммунный ответ, что во многом объясняется генетической предрасположенностью [13]. Одним из генов, контролирующих различные процессы в коже, прежде всего конечную дифференциацию кератиноцитов, является ген БЬО-филаггрин (ФЛГ) [14]. Филаггрин (от английского ИЬатеП AGgregating рВх^еШ - аггре-гирующий филаменты протеин) представляет собой структурный кальций-связывающий эпидермальный белок рогового слоя кожи, который специфически взаимодействует с промежуточными кератиновыми фила-ментами и отвечает за нормальную функцию рогового слоя. ФЛГ играет ключевую структурную и функциональную роль в эпидермисе, значимо влияя на го-меостаз кожи, а наследственный или приобретенный дефицит филаггрина вносит существенный вклад в патогенез АтД. Мутации в гене, кодирующем экспрессию белка филаггрина (Ц21), являются главным предрас-
полагающим фактором в развитии АтД, приводя к раннему дебюту, тяжелому, персистирующему течению заболевания [15]. Кроме того, известно, что мутации филаггрин-гена ассоциированы с повышенным риском развития БА, но только у пациентов с АтД [16]. Филаг-грин-зависимый АтД составляет до 50% всех случаев АтД.
Взаимосвязь нарушений кожного барьера и иммунной дисрегуляции
Сухая кожа, характерная для лиц с АтД, стимулирует зуд, а расчесывание усугубляет повреждение кожи. Это способствует генерации из кератиноцитов цитокинов повреждения/тревоги, таких как ИЛ-25, ИЛ-33, ТСЛМ (тимусный стромальный лимфопоэ-тин), которые в свою очередь стимулируют Т2-клет-ки (ТЬ2 и врожденные лимфоидные клетки 2-го типа) к высвобождению цитокинов 2-го профиля (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13) и основного пруритогенного цитокина ИЛ-31. В запуске и поддержании Т2-воспаления при АтД участвуют и аллергены клещей домашней пыли, энтеротоксины золотистого стафилококка, плесневые грибы. Наряду с генетическими и иммунологическими важны и факторы внешней среды, участвующие в развитии АтД, к которым относят ирританты, химические агенты, климатические, температурные, психологические, эндокринные, профессиональные факторы, вирусные инфекции. Инфекционные агенты участвуют в развитии и поддержании хронического аллергического воспаления кожи при АтД. Заболевание, осложненное бактериальной инфекцией, характеризуется частыми рецидивами, тяжелым течением
ИЛ-4Ра
Y-цепь KT|-4Ra KH-13Ra1
У 1
г t
* *
ил-4 ил-13
Рецептор 1-го типа
• В-лимфоциты
• Т-лимфоциты
• Моноциты
• Эозинофилы
• Фибробласты
Рецептор 2-го типа
• Эпителиальные клетки
• Гладкомышечные клетки
• Фибробласты
• Моноциты
• Активированные В-лимфоциты
Экспрессия цитокинов 2-го типа и хемокинов и активация дополнительных провоспалительных сигнальных путей
IL-4Ra - альфа-субъединица рецептора интерлейкина-4, IL-13Ra1 - альфа-1-субъединица рецептора интерлейкина-13, JAK - янус-киназа, STAT - сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции, TYK - тирозинкиназа.
Рис. 1. Многообразие эффектов ИЛ-4 и ИЛ-13 - ключевых и центральных цитокинов, инициирующих и поддерживающих воспаление 2-го типа (адаптировано из [19])
40
и рефрактерностью к общепринятой терапии, что обосновывает необходимость назначения больным антимикробных средств.
Современная концепция патогенеза атопического дерматита
Современная концепция патогенеза АтД заключается в нарушении (врожденном и/или приобретенном) кожного барьера, влиянии факторов внешней среды (в том числе аллергенов) и дисфункции Т2-иммунно-го ответа. Т2-воспаление в коже является ключевым в патогенезе АтД. Доказана важная роль ИЛ-4 и ИЛ-13 в развитии заболевания [17]. ИЛ-4 индуцирует активацию и дифференцировку ТЬ2-клеток, стимулирует В-клетки к продукции специфических ]£Е. Оба цитоки-на стимулируют рекрутирование эозинофилов, действуют на дифференцировку кератиноцитов, ингибируют экспрессию ФЛГ и способствуют дисфункции кожного барьера. Медиатором атопического зуда является ИЛ-31, высвобождение которого также опосредуется ИЛ-4. Зуд, расчесывание усугубляют разрушение эпидермального барьера, в результате чего высвобождаются ТСЛП, ИЛ-25 и ИЛ-33, которые потенцируют дальнейшее развитие воспаления 2-го типа. Все эти процессы развивают полномасштабную картину АтД.
Таким образом, центральная роль ^2-цитокинов обусловлена их способностью индуцировать переключение иммуноглобулинов класса Е, содействовать выживанию ^2, вовлечению эозинофилов, усилению зуда, ингибированию терминальной дифференцировки кера-тиноцитов и продукции антимикробных пептидов. При этом ИЛ-4 и ИЛ-13 рассматриваются в качестве основных медиаторов, поскольку они действуют на различные клетки, участвующие в патогенезе АтД (кератиноциты, Т-клетки, дендритные клетки и эозинофилы), генерируя сигналы через один общий ИЛ-4В.а.
Патогенетическое значение ИЛ-4 и ИЛ-13 недавно было подтверждено выраженным терапевтическим ответом пациентов с АтД на дупилумаб - препарат мо-ноклональных антител против рецептора ИЛ-4 (ИЛ-4В.), который ингибирует сигналы как ИЛ-4, так и ИЛ-13 [18].
Эффективность биологической терапии атопического дерматита
В настоящее время единственным биологическим препаратом, одобренным для лечения среднетяжелого и тяжелого АтД у детей с 6 лет, подростков и взрослых, является дупилумаб. Дупилумаб - полностью человеческое моноклональное антитело, нацеленное на а-субъ-единицу рецептора ИЛ-4, блокирующее тем самым пути ИЛ-4 и ИЛ-13, ключевых цитокинов Т2-воспаления (рис. 1).
Дупилумаб оказывает терапевтический эффект следующим образом: связывается с 1Ь-4В.а-субъедини-цей, общей для рецепторных комплексов ИЛ-4 и ИЛ-13,
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №1, 2021
блокирует сигнальные пути как ИЛ-4, так и ИЛ-13, тормозя активацию JAK/STAT и тем самым приводя к уменьшению каскада воспаления, опосредованного Т2-клетками (рис. 2). Блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом у пациентов снижает концентрации многих медиаторов Т2-воспаления, включая иммуноглобулин E, периостин и множественные провоспалительные цитокины и хемокины (например, эотаксин, тимус-ассоциированный регуляторный хемокин (TARC)), а также уровень фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) - маркер эозинофиль-ного воспаления в легких.
Как показало исследование J.D. Hamilton, дупилу-маб нормализует экспрессию воспалительных молекул Т2-воспаления, что приводит к редуцированию кожного воспаления и восстановлению кожного барьера. Исследователями была проанализирована экспрессия генов основных медиаторов Т2-воспаления в поврежденной и неповрежденной коже до и после лечения дупилума-бом [20]. Биопсия кожи была получена у 18 взрослых пациентов с АтД от средней до тяжелой степени, которые участвовали в двух клинических исследованиях I фазы эффективности дупилумаба (150 или 300 мг дупилу-маба или плацебо 1 раз в неделю в течение 4 недель). Степень тяжести заболевания, оцененная по индексу экземы (Eczema Area and Severity Index - EASI), значительно улучшилась у пациентов, получавших дупилу-маб, по сравнению с группой плацебо.
Результаты исследований эффективности дупилумаба были подтверждены идентичными 16-недель-ными рандомизированными плацебоконтролируемы-ми исследованиями фазы III: SOLO 1 (NCT02277743) и SOLO 2 (NCT02277769) [18]. Оба исследования включали взрослых пациентов (671 в SOLO 1 и 708 в SOLO 2) с АтД от умеренной до тяжелой степени тяжести, недостаточно контролируемым местным лечением.
В обоих исследованиях были достигнуты все первичные и вторичные конечные точки. Первичной конечной точкой обоих исследований была оценка по шкале IGA (Investigator's Global Assessment - глобальная оценка врачом-исследователем) (диапазон 0-4) после 16 недель лечения по сравнению с исходной оценкой. Оценивались две ключевые вторичные конечные точки: одна касалась шкалы EASI-75 (индекс распространенности и тяжести экземы) (доля пациентов, достигших 75%-го снижения по шкале EASI), а другая - улучшения зуда (определяемого как снижение на 4 пункта среднего еженедельного значения). В конце исследования монотерапия дупилумабом значительно улучшила признаки и симптомы A^ (зуд, сон и качество жизни) по сравнению с плацебо.
Другое исследование III фазы CHRONOS было направлено на оценку долгосрочного лечения (52 недели) умеренного и тяжелого АтД с применением ду-пилумаба и сопутствующих местных иммуносупрес-
ИЛ-4Ра
Г JAK1 X
ИЛ-4 STATS
ИЛ-13 Дупилумаб Рецептор 1-го типа • В-лимфоциты • Т-лимфоциты • Моноциты • Эозинофилы • Фибробласты Рецептор 2-го типа • Эпителиальные клетки • Гладкомышечные клетки • Фибробласты • Моноциты • Активированные В-лимфоциты
i г ч г
Экспрессия цитокинов 2-го типа и хемокинов и активация дополнительных провоспалительных сигнальных путей
IL-4Ra - альфа-субъединица рецептора интерлейкина-4, IL-13Ra1 - альфа-1-субъединица рецептора интерлейкина-13, JAK - янус-киназа, STAT - сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции, TYK - тирозинкиназа.
Рис. 2. Основной механизм действия дупилумаба
сантов по сравнению с плацебо [21]. Результаты исследования обобщили предыдущие данные. Клинические показатели, такие как IGA или EASI, значительно улучшились в группах дупилумаба и местных кортикостероидов по сравнению с плацебо. Следует отметить, что в конце исследования у пациентов в группах дупилумаба было меньше обострений АтД (13% из тех, кто получал его раз в неделю, и 14% пациентов, получавших препарат раз в две недели, по сравнению с 41% среди тех, кто получал плацебо (p < 0,001)). Исследование CHRONOS продемонстрировало, что лечение дупилумабом (300 мг один раз в неделю или раз в две недели) снижает использование топических глюкокортикостероидов (ГКС), а также системной терапии ГКС в первые 16 недель по сравнению с плацебо.
Все клинические исследования показали, что дупилумаб безопасен и хорошо переносится. Большинство побочных эффектов были легкими или умеренными и временными. Наиболее частым побочным эффектом у пациентов, получавших дупилумаб, была реакция в месте инъекции в виде преходящей эритемы или отека. Конъюнктивит также был отмечен в качестве побочного эффекта, связанного с применением дупилумаба [22]. Симптомы конъюнктивита, как правило, были от легкой до умеренной степени выраженности и исчезали после местной терапии во время исследования. Патогенез конъюнктивита, связанного с дупилумабом, остается невыясненным и требует дальнейших исследований. Частота респираторных инфекций была одинаковой в группах дупилумаба и плацебо. Головные боли чаще встречались в группах лечения дупилумабом (8-15%) по сравнению с груп-
у-цепь KT|-4Ra
Ra KH-13Ra1
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №1, 2021
' . ч
ш
41
¿«iJfiV
щ
Щ
пой плацебо (3%). Пациенты, получавшие дупилумаб, чаще были инфицированы вирусами герпеса (5-12%) по сравнению с группой плацебо (2%), но все проявления инфекции были легкими или умеренными. Следует отметить, что общая частота кожных инфекций была сходной в группах дупилумаба и плацебо. Отмечено небольшое повышение уровня эозинофилов в течение первых 12 недель в группе пациентов, получавших ду-пилумаб. Остальные лабораторные показатели в обеих группах не различались [18].
По результатам длительного применения дупилу-маба, на протяжении трех лет у взрослых пациентов и до 52 недель у подростков от 12 лет и старше с среднетяже-лым и тяжелым АтД [23] препарат продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и устойчивую эффективность.
Представляем собственный опыт применения ду-пилумаба у взрослой пациентки с тяжелым АтД.
Применение дупилумаба у взрослой пациентки с тяжелым атопическим дерматитом: клинический случай
Пациентка С., 21 год, поступила в стационар с жалобами на интенсивный кожный зуд, покраснение, выраженную сухость кожи, расчесы, локальный отек кожи в области локтевых сгибов и подколенных областей с мокнутием, трещинами, а также распространенное обильное шелушение кожи. Движение в суставах вызывало боль и появление новых трещин в пораженных участках.
Анамнез. Первые симптомы поражения кожи появились в раннем детском возрасте. Вскоре был поставлен диагноз атопического дерматита, который протекал с обострениями до 3-4 раз в год. При обострении назначались топические ГКС, эмоленты, ан-тигистаминные препараты. В пятилетнем возрасте стали появляться заложенность носа, ринорея при
Рис. 3. Пациентка С. до лечения дупилумабом
контакте с кошкой и в весенне-летний период. Затем присоединились приступы удушья, которые купировались сальбутамолом. Обследована у аллерголога, была выявлена сенсибилизация к бытовым, пыльцевым и эпидермальным аллергенам. Аллергенспецифи-ческую терапию не получала в связи с тяжелым течением атопического дерматита. Спонтанная ремиссия бронхиальной астмы более 6 лет. Базисную терапию по поводу аллергического ринита, бронхиальной астмы не получает. На фоне ремиссии респираторных заболеваний отмечает более тяжелое течение атопи-ческого дерматита, по поводу которого наблюдается дерматологом и аллергологом. Проводилось лечение топическими ГКС, топическими ингибиторами каль-циневрина, антигистаминными препаратами, постоянно использовала эмоленты. В последние годы АтД непрерывно рецидивирует, отмечалась трансформация в токсическую эритему, АтД осложнялся вторичным инфицированием. По поводу обострений АтД неоднократно лечилась в стационарах. В июле 2020 г. - тяжелое обострение АтД, госпитализирована в аллергологическое отделение ГКБ № 24. Лечение: преднизолон 90 мг в/в капельно, лоратадин 10 мг. В связи с вторичным инфицированием кожи проведены курсы антибактериальной терапии, дополнительно получала курс в/в лазерного облучения кожи. Эффект от терапии был незначительный. В сентябре проведено обследование в аллергологическом отделении ГКБ № 24.
В связи с неэффективностью проводимой традиционной фармакотерапии с сентября 2020 г. был назначен дупилумаб в дозе 300 мг подкожно 1 раз в 2 недели с первой нагрузочной дозой 600 мг.
Аллергологический анамнез. Наследственность не отягощена. Данных за лекарственную гиперчувствительность не получено. Пищевая непереносимость: при приеме в пищу нектаринов возникал ангиоотек в области губ, языка, бронхоспазм. Контакт с домашней пылью, шерстью кошки провоцирует появления симптомов ринита, конъюнктивита, кашля. С апреля по август - симптомы ринита, конъюнктивита.
При поступлении состояние средней тяжести. Конституция гиперстеническая, повышенного питания. Гиперемия кожи туловища, конечностей, отмечаются эритемазно-макулезные высыпания, местами сливного характера, отечность, мокнутие, трещины в локтевых сгибах и подколенных областях. Обильное лихеноид-ное шелушение с линейными или прерывистыми следами расчесов по всей поверхности кожи, на тыльной стороне кистей кожа с выраженными участками утолщения и папулами, обильным лихеноидным шелушением и следами расчесов (рис. 3). Трещины и шелушение в области розовой каймы губ как проявления хейлита. Визуальных признаков пиодермии нет. Розовые стрии в области живота и бедер.
Общая оценка заболевания исследователем (IGA) -4 балла. Индекс Scoring of Atopic Dermatitis (SCORAD) -88. Индекс площади и тяжести экземы (EASI [24]) - 58,8.
Пальпируются лимфатические узлы по задней поверхности шеи, безболезненные, подвижные, мягко-эластичной консистенции. Носовое дыхание слегка затруднено с обеих сторон. Над всей поверхности легких ясный легочный перкуторный звук. Дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. ЧДД 16 в минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные, ЧСС 78 в минуту, артериальное давление 110/70 мм рт. ст. Язык влажный, розовый. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень, селезенка не увеличены. Стул регулярный, без патологических примесей. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание безболезненное, цвет мочи желтый без патологических примесей. Щитовидная железа визуально не увеличена, пальпация ее безболезненная.
Лабораторные исследования при поступлении. Клинический анализ крови: гемоглобин - 105 г/л (норма - 120-150 г/л), анизоцитоз, СОЭ - 29 мм/ч (норма - 2-15 мм/ч). Клинический анализ мочи: показатели в пределах нормы. Биохимический анализ крови: показатели в пределах нормы. Гормоны щитовидной железы (ТТГ, Т4): показатели в пределах нормальных значений. Иммуноглобулины А, М, G в сыворотке крови: показатели в пределах нормы. Уровень СРБ в крови - 9 мг/л (норма - 0-5 мг/л). Общий IgE более 6000 МЕ/мл (норма - 0-100 МЕ/мл). Специфические IgE с панелями аллергенов: специфический IgE с панелью пищевых аллергенов (арахис, миндаль, фундук, кокос, бразильский орех) - класс 2+; специфический IgE с панелью пищевых аллергенов (киви, манго, банан, ананас) - класс 2+; специфический IgE к эпителию кошки - 4+. При лабораторном обследовании данных за гельминтоз и лямблиоз не получено.
Инструментальные исследования. ЭКГ: синусовый ритм, ЧСС 72 в минуту. Спирометрия: все показатели в пределах нормальных значений. Спиральная компьютерная томография легких: КТ-признаков очаговых и инфильтративных изменений в паренхиме легких не выявлено. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства: патологии не выявлено. Ультразвуковое исследование щитовидной железы и паращитовидных желез: патологии не выявлено.
На основании жалоб, анамнеза заболевания, клинической картины и результатов обследования поставлен диагноз: атопический дерматит, распространенная форма, тяжелое течение, фаза выраженных клинических проявлений. Бронхиальная астма, атопическая форма, ремиссия 5 лет. Аллергический ринит легкого перси-стирующего течения. Аллергический конъюнктивит, ремиссия. Бытовая (домашняя пыль, библиотечная пыль), пыльцевая (пыльца деревьев, злаковых, сорных трав),
эпидермальная аллергия. Перекрестная пищевая аллергия к косточковым (нектарин) с клиникой орального аллергического синдрома, ангиоотека в области губ, языка, бронхоспазма. Сопутствующее заболевание: хроническая железодефицитная анемия легкого течения.
В стационаре проводилось лечение: метилпред-низолон 250 мг внутривенно на 200 мл физиологического раствора 7 дней, лоратадин 10 мг внутрь 10 дней, омепразол 20 мг 10 дней внутрь, топическая терапия (раствор хлоргексидина биглюконата 0,05%, момета-зон), использует эмоленты серии лечебной косметики «Мустела». Эффект от проводимого лечения незначительный (чуть меньше зуд, эпителизировались трещины, исчезло мокнутие, несколько уменьшилась инфильтрация кожи в области локтевых сгибов и подколенных областей).
Обоснование для назначения дупилумаба. Пациентка с младенческого возраста страдает атопическими заболеваниями: с раннего детского возраста проявления АтД, с 5 лет - симптомы аллергического ринита, позже присоединилась атопическая бронхиальная астма. Последние 5 лет бронхиальная астма в ремиссии, но ато-пический дерматит приобрел более тяжелое, непрерывно-рецидивирующее течение с часто присоединяющимся вторичным инфицированием. Одно из обострений АтД осложнилось развитием токсической эритемы. Неоднократно проводилось стационарное лечение с небольшим и кратковременным эффектом. Настоящее обострение, начавшееся в июле 2020 г., несмотря на проводимую терапию амбулаторно, а затем в стационаре, оказалось недостаточно эффективным. Принято решение о назначении биологической терапии дупилумабом. У пациентки есть показание для назначения такого лечения (из инструкции к применению дупилумаба: ато-пический дерматит среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов от 6 лет и старше при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению. Препарат дупилумаб может применяться в монотерапии или одновременно с топическими лекарственными препаратами).
Первая инъекция дупилумаба 600 мг подкожно введена в условиях аллергологического отделения 14.09.2020. Местных и общих реакций на введение препарата отмечено не было. 28.09.2020 пациентка выписа-
Рис. 4. Пациентка С. через 2 недели после первой инъекции дупилумаба
на из стационара. Симптоматика на момент выписки: уменьшение гиперемии и инфильтрации кожи, следы расчесов менее выражены, меньше беспокоит ночной кожный зуд (рис. 4). В клиническом анализе крови появилась эозинофилия 12%, изменений других показателей не отмечено. Продолжена топическая терапия (крем мометазон, эмоленты).
Терапия дупилумабом продолжена: подкожные инъекции препарата в дозе 300 мг с интервалом 2 недели в условиях аллергологического стационара. Нежелательных реакций на введение препарата не возникало.
В первых числах ноября пациентка отметила существенную положительную динамику: практически полностью исчезла гиперемия кожи, зуд возникает лишь при воздействии триггерных факторов (горячая вода), не появлялись новые высыпания, уменьшились воспалительная инфильтрации кожи, шелушение. Кожа стала более эластичной, исчезли трещины в локтевых сгибах и подколенных областях, регрессировали симптомы хейлита, значительно уменьшилась сухость кожи, почти исчезли экскориации. Сохраняются следы макулопапу-лезной сыпи с незначительным лихеноидным шелушением (рис. 5).
В течение последующих 3 месяцев биологическая терапия продолжена в той же дозе без нежелательных реакций, пациентка стала применять топические ГКС лишь эпизодически и постоянно использует лечебную косметику.
Проведена оценка динамики течения заболевания с использованием ЮА, 8СОВ.АО, ЕАБ1: ЮА - 2 балла (исходно - 4 балла), индекс 8СОВ.АО - 42,5 (исходно - 88), ЕА81 - 38,3 (исходно - 58,8).
Положительная динамика кожного процесса на фоне проводимой биологической терапии очевидна: уменьшилась площадь поражения кожи, регрессирует
Рис. 5. Пациентка С. через 4 недели от начала терапии дупилумабом
Рис. 6. Пациентка С. через 3,5 месяца от начала терапии дупилумабом
аллергическое воспаление кожи (нет эритемы, отека, свежих папулезных высыпаний, расчесов), уменьшились вторичные элементы (чешуйко-корки), значительно меньше выражена лихенификация кожи (рис. 6). По мнению пациентки, такого «благоприятного состояния кожи» она не отмечала в последние 5 лет. Кроме того, значительно улучшился сон, повысился эмоциональный фон.
Пациентка настроена на продолжение лечения дупилумабом, от которого она получила такой значимый эффект.
Больная продолжает использовать эмоленты с высоким содержанием липидов, при возникновении кожного зуда - антигистаминные препараты второго поколения (такая потребность возникает редко).
Таким образом, применение биологической терапии дупилумабом позволило достичь значимого клинического эффекта, которого не удавалось получить в течение нескольких лет традиционной фармакотерапии. Значительно уменьшен объем топической терапии АтД, потребность в антигистаминных препаратах минимальна. Пациентка продолжает использовать эмоленты и средства лечебной косметики. Достигнуто значительное улучшение качества жизни, нормализовался сон, улучшился эмоциональный фон. Нежелательных эффектов при использовании дупилумаба отмечено не было. Анализ полученного эффекта от лечения, на наш взгляд, делает перспективным дальнейшее применение дупилу-маба у пациентки с тяжелым атопическим дерматитом.
Заключение
Важная стратегическая задача врача - выбор оптимальной терапии исходя из патогенеза болезни. Одно из требований современной персонифицированной медицины - таргетная терапия. Появление иммунобиологических препаратов дает врачу такую возможность. Первым таргетным биологическим препаратом для лечения АтД стал дупилумаб - рекомбинантное моноклональное антитело к общей субъединице рецептора ИЛ-4 и ИЛ-13, которое за счет ингибирования функций двух ключевых цитокинов подавляет Т2-вос-палительный ответ и может быть предпочтительным препаратом для терапии среднетяжелого и тяжелого, непрерывно-рецидивирующего АтД. В международных рандомизированных клинических исследованиях дупилумаб продемонстрировал благоприятный профиль эффективности и безопасности у этой группы пациентов с АтД, реальная клиническая практика подтверждает это. На сегодняшний день дупилумаб пока единственный биологический препарат для лечения атопического дерматита, в РФ он одобрен с 2019 г. Появление иммунобиологических препаратов изменило концепцию длительного контроля над АтД, открыло новые возможности эффективной и безопасной терапии тяжелых аллергических заболеваний.
ДУПИКСЕНТ—ПЕРВЫЙ И ЕДИНСТВЕННЫЙ ТДРГЕТНЫЙ БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ТЕРАПИИ НЕКОНТРОЛИРУЕМОГО АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА СРЕДНЕТЯЖЕЛОГО И ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ*12
Подавляет действие одновременно двух ключевых цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-13 - медиаторов воспаления, лежащего в основе атопического дерматита2
Способствует уменьшению зуда, стойкому очищению кожи и длительному контролю над заболеванием**3 4
^ Благоприятный профиль безопасности: частота нежелательных явлений сопоставима с плацебо4 5
*Первый и единственный препарат, зарегистрированный к медицинскому применению на территории РФ. Под неконтролируемым атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения подразумевается недостаточный ответ на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению1. **39% пациентов в группе дупилумаба достигли чистой или почти чистой кожи уже через 16 недель терапии, по сравнению с 12% пациентов в контрольной группе (Р<0.0001). Через 52 недели терапии 51% и 13% пациентов в группе дупилумаба и в контрольной группе соответственно (Р<0.0001) отметили снижение пиковой интенсивности кожного зуда на 4 балла и более при оценке по 11-балльной нумерологической шкале4.
Литература:
1. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дупиксент® (дупилумаб), регистрационный номер ЛП-005440 от 04.04,2019. 2, Gandhi NA, et al. Nat Rev Drug Discov. 201б;15Ш:35-50. 3. Simpson EL et al. N Engl J Med. 2016; 375(24): 2335-2348.4. Blauvelt A et al. Lancet 2017; 389:2287-2303.5, Han Y, Chen Y et al, J Allergy Clin Immunol. 2017 Sep;140(3):888-891.
Перед назначением ознакомьтесь с полной инструкцией по применению. Краткая инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дупиксент* (дупилумаб). Регистрационный номер: ЛП-005440 от 04.04.2019 г. Лекарственная форма: раствор для подкожного введения. Фармакологические свойства: дупилумаб - рекомбинангное человеческое моноклональное антитело (подтип lgG4) к а-субъединице рецептора интерлейкина-4. Фармакотерапев-тическая группа: ингибиторы интерлейкина. Код ATX: D11AH05. Показания к применению: атопический дерматит среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов от 12 лет и старше при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению. Препарат Дупиксент* может применяться в монотерапии или одновременно с топическими лекарственными препаратами; в качестве дополнительной поддерживающей терапии бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов 12 лет и старше с эоэинофильным фенотипом или у пациентов с гормональнозависимой бронхиальной астмой, получающих пероральные глюкокортикостероиды. В качестве дополнительной поддерживающей терапии взрослых пациентов с плохо контролируемым тяжелым хроническим полипоэным риносинуситом. Противопоказания: повышенная чувствительность к дупилумабу или любому из вспомогательных веществ препарата; детский возраст до 12 лет у пациентов с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения и бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью применения. С осторожностью: при беременности (только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода). Способ применения и дозы: препарат Дупиксент® вводится подкожно. Атопический дерматит: рекомендуемая доза препарата Дупиксент* у взрослых пациентов состоит из начальной дозы 600 мг (2 инъекции по 300 мг) и введения далее 300 мг каждые две недели; в зависимости от индивидуального терапевтического ответа доза может быть увеличена до 300 мг еженедельно. Рекомендуемая доза препарата Дупиксент* у пациентов с атопическим дерматитом в возрасте 12-17 лет: для пациентов с массой тела менее 60 кг начальная доза - 400 мг (2 инъекции по 200 мг), далее - по 200 мг каждые 2 недели; для пациентов с массой тела 60 кг и более - начальная доза - 600 мг [2 инъекции по 300 мг), далее - по 300 мг каждые 2 недели. Бронхиальная астма: рекомендуемая доза препарата Дупиксент* у взрослых пациентов и детей (12 лет и старше): начальная доза - 400 мг (2 инъекции по 200 мг), далее - по 200 мг каждые 2 недели или начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее -по 300 мг каждые 2 недели. Для пациентов с глюкокортикостероидозависимой бронхиальной астмой или с сопутствующим среднетяжепым или тяжелым атопическим дерматитом, при котором показано применение препарата Дупиксент* лечение начинают с дозы 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее - по 300 мг каждые 2 недели. Хронический полипозный риносинусит: начальная рекомендуемая доза для взрослых пациентов - 300 мг, далее 300 мг каждые 2 недели. В случае пропуска дозы пациент должен получить инъекцию как можно скорее и затем продолжить лечение в соответствии с назначенным ему режимом введения препарата. Побочное действие: наиболее частыми нежелательными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях у пациентов с атопическим дерматитом, были конъюнктивит, бактериальный конъюнктивит, аллергический конъюнктивит, реакции в месте инъекции, герпес ротовой полости, эозинофилия. простой герпес, блефарит, зуд в глазах, синдром сухого глаза; наиболее частыми нежелательными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой, были эритема, отек и зуд в месте инъекции. Профиль нежелательных реакций у подростков с бронхиальной астмой и/или с атопическим дерматитом 12 лет и старше был схож с таковым у взрослых пациентов. Частыми нежелательными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях у пациентов с хроническим полипоэным риносинуситом. были конъюнктивит, реакции в месте инъекции и отек в месте инъекции.
Для работников эдравоохранения.
СЛ МЛС1 ш представительство АО «Санофи-авентис груп» (Франция) VflHKCQHT
О/Л 1Л1 \J Г I Л 125009, Москва, ул. Тверская, д. 22. Тел.: (495) 721-14-00, факс: (495) 721-14-11, www.sanofi.ru
MAT-RU-2001025-1.0-08/2020 (дуПИЛуМаб)
S
Дупилумаб (Дупиксент) в настоящее время 10.
одобрен к применению не только при атопическом дерматите среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов от 6 лет и старше, но и в качестве дополни- 11. тельной поддерживающей терапии бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом или у пациентов с гормонально зависи- 12. мой бронхиальной астмой, получающих пероральные ГКС, а также в качестве дополнительной поддерживающей терапии взрослых пациентов с плохо контролируемым тяжелым хроническим полипозным рино- 13. синуситом. Препарат выпускается в предварительно заполненном шприце, содержащем 200 или 300 мг ду-пилумаба. Препарат дупилумаб (Дупиксент) вводят 14. подкожно.
Литература 15.
1. Rodrigues M.A., Nogueira M., Torres T. Dupilumab for atopic dermatitis: evidence to date // G. Ital. Dermatol. Venereol. 2019. Vol. 154. № 6. P. 696-713.
2. Атопический дерматит у детей. Клинические рекомен- 16. дации / Союз педиатров России, Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, Российское общество дерматовенерологов и косметологов. 17. 2016 // http://pediatr-russia.ru.
3. Кубанов А.А., Богданова Е.В. Организация и результаты оказания медицинской помощи по профилю 18. дерматовенерология в Российской Федерации. Итоги
2018 года // Вестник дерматологии и венерологии. 2019. Т. 95. № 4. С. 8-23.
4. Czarnowicki T., Krueger J.G., Guttman-Yassky E. Novel 19. concepts of prevention and treatment of atopic dermatitis through barrier and immune manipulations with implications for the atopic march // J. Allergy Clin. Immunol. 2017. 20. Vol. 139. P. 1723-1734.
5. Кузубова Н.А., Титова О.Н. Т2-ассоциированные забо- 21. левания: в фокусе коморбидный пациент // Медицинский совет. 2020. № 17. С. 57-64.
6. Gandhi N.A., Bennett B.L., Graham N.M. et al. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease // Nat. Rev. Drug Discov. 2016. Vol. 15. № 1. P. 35-50.
7. Muraro A., Lemanske R.F.Jr., Hellings P.W. et al. Precision 22. medicine in patients with allergic diseases: airway diseases and atopic dermatitis-PRACTALL document of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology
and the American Academy of Allergy, Asthma & Immu- 23.
nology // J. Allergy Clin. Immunol. 2016. Vol. 137. № 5. P. 1347-1358.
8. Schneider L., Hanifin J., Boguniewicz M. et al. Study of the atopic march: development of atopic comorbidities // Pedi-
atr. Dermatol. 2016. Vol. 33. № 4. P. 388-398. 24.
9. Bieber T. Atopic dermatitis 2.0: from the clinical phenotype to the molecular taxonomy and stratified medicine // Allergy. 2012. Vol. 67. № 12. P. 1475-1482.
Van der Hulst A.E., Klip H., Brand P.L. Risk of developing asthma in young children with atopic eczema: a systematic review // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. Vol. 120. P. 565-569. Eckert L., Gupta S., Amand C. et al. The burden of atopic dermatitis in US adults: health care resource utilization data from the 2013 National Health and Wellness Survey // J. Am. Acad. Dermatol. 2018. Vol. 78. P. 54-61. Illi S., von Mutius E., Lau S. et al. The pattern of atopic sensitization is associated with the development of asthma in childhood // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. Vol. 108. P. 709-714.
Elias P.M., Schmuth M. Abnormal skin barrier in the etio-pathogenesis of atopic dermatitis // Curr. Allergy Asthma. Rep. 2009. Vol. 9. P. 265-272.
Hubiche T., Ged C., Benard A. et al. Analysis of SPINK 5, KLK 7 and FLG genotypes in a French atopic dermatitis cohort // Acta Derm. Venerol. 2007. Vol. 87. № 6. P. 499-505. Weidinger S., Illig T., Baurecht H. et al. Loss-of-function variations within the filaggrin gene predispose for atopic dermatitis with allergic sensitizations // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 118. № 1. P. 214-219. Marenholz I. Filaggrin loss-of-function mutations predispose to phenotypes involved in the atopic march // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 118. № 4. P. 866-871. Gandhi N.A., Pirozzi G., Graham N.M. Commonality of the IL-4/IL-13 pathway in atopic diseases // Expert Rev. Clin. Immunol. 2017. Vol. 13. № 5. P. 425-437. Simpson E.L., Bieber T., Guttman-Yassky E. et al. SOLO 1 and SOLO 2 investigators. Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375. P. 2335-2348.
Gandhi N.A., Bennett B.L., Graham N.M. et al. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease // Nat. Rev. Drug Discov. 2016. Vol. 15. № 1. P. 35-50. Hamilton J.D. Drug evaluation review: dupilumab in atopic dermatitis // Imunotherapy. 2015. Vol. 7. № 10. P. 1043-1058. Blauvelt A., de Bruin-Weller M., Gooderham M. et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet. 2017. Vol. 389. P. 2287-2303.
Wollenberg A., Ariens L., Thurau S. et al. Conjunctivitis occurring in atopic dermatitis patients treated with dupilum-ab-clinical characteristics and treatment // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2018. Vol. 6. P. 1778-1780.e1. Simpson E.L., Paller A.S., Siegfried E.C. et al. Efficacy and safety of dupilumab in adolescents with uncontrolled moderate to severe atopic dermatitis: a phase 3 randomized clinical trial // JAMA Dermatol. 2020. Vol. 156. № 1. P. 44-56.
Hanifin J.M., Thurston M., Omoto M. et al. The eczema area and severity index (EASI): assessment of reliability in atopic dermatitis. EASI Evaluator Group // Exp. Dermatol. 2001. Vol. 10. № 1. P. 11-18.
46
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №1, 2021
