КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА ТЯЖЁЛОГО ТЕЧЕНИЯ У ВЗРОСЛЫХ

Колбин Алексей Сергеевич; Гомон Юлия Михайловна; Проскурин Максим Александрович; Балыкина Юлия Ефимовна

Клинико-экономический анализ таргетной терапии атопического дерматита тяжёлого течения у взрослых

Колбин А. С.1,2, Гомон Ю. М.1, Проскурин М. А.2, Балыкина Ю. Е.2

1 — Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова»

Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия

2 — Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования

«Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург, Россия

Аннотация. Высокая распространённость атопического дерматита (АД) и его социально-экономическое бремя делают актуальной таргетную терапию при его тяжёлом течении: назначение моноклональных антител (дупилумаб) и селективных ингибиторов янус-киназ (упадацитиниба и барицитиниба). Цель. Оценка технологий таргетной терапии АД тяжёлого течения у взрослых больных с позиции «государство». Материалы и методы. В качестве критерия эффективности выбран EASI-75 в сравнительном исследовании дупилумаба 300 мг 1 раз в 2 недели и упадацитиниба 30 мг/сутки на отметке 24 недели, для пары дупилумаб и барицитиниб 4 мг/сутки выполнено непрямое сравнение с определением отношения шансов (ОШ) на отметке 16 недель. Для определения эффективности на 52-й неделе выполнено моделирование. Произведён расчёт прямых медицинских затрат: расходы на таргетную и местную терапию, лечение обострений и осложнений АД, на профилактику и скрининг нежелательных лекарственных реакций ингибиторов янус-киназ. Определено влияние на бюджет замены ингибиторов янус-киназ дупилумабом в течение 3 лет из расчёта на 100 чел. Проведены многосторонние анализы чувствительности. Результаты. Эффективность дупилумаба и упадацитиниба не различалась через 24 недели терапии (EASI-75 59,5 % [95 % ДИ: 54,4; 64,7] и 64,2 % [95 % ДИ: 59,1; 69,2] соответственно) и 52 недели (65,0 % и 69,0 % ОШ по сравнению с дупилумабом 1,1 [95 % ДИ: 0,68; 2,1]). Эффективность дупилумаба выше барицитиниба через 16 недель терапии (EASI-75 65,7 % и 48,0 % соответственно, ОШ 2,09 [95 % ДИ: 1,31; 3,35]) и через 52 недели (65,0 % и 55,7 %, ОШ по сравнению с дупилумабом 0,75 [95 % ДИ: 0,47; 0,96]). Дупилумаб экономичнее упадацитиниба на 21 % (993 495 руб. и 1 253 164 руб. на одного больного в год соответственно по анализу минимизации стоимости). Дупилумаб на 11,8 % экономичнее барицитиниба по показателю «затраты-эффективность» в течение года терапии. Применение дупилумаба вместо упадацитиниба или барицитиниба может снизить прямые медицинские расходы в течение 3 лет на 44,9 % и на 18,1 % соответственно. Анализы чувствительности подтвердили полученные результаты. Заключение. Технология здравоохранения терапии АД тяжёлого течения у взрослых с применением дупилумаба является экономически оправданной.

Ключевые слова: дупилумаб; упадацитиниб; барицитиниб; атопический дерматит; оценка технологий в здравоохранении Для цитирования:

Колбин А. С., Гомон Ю. М., Проскурин М. А., Балыкина Ю. Е. Клинико-экономический анализ таргетной терапии атопического дерматита тяжёлого течения у взрослых. Качественная клиническая практика. 2022;(1):17-29. https:// doi.org/10.37489/2588-0519-2022-1-17-29

Поступила: 10 февраля 2022 г. Принята: 12 февраля 2022 г. Опубликована: 17 февраля 2022 г.

Clinical-economic analysis of the target therapy in severe atopic dermatitidis in adults Kolbin AS1' 2, Gomon YuM1, Proskurin MA2, Balikina YuE2

1 — Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Academician I. P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University" of the Ministry of Healthcare of Russian Federation, Saint-Petersburg, Russia 2 — Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Saint-Petersburg State University",

Saint-Petersburg, Russia

Abstract. Target therapy of severe atopic dermatitidis (AD) is actual because AD has a high prevalence and social-economic burden. Target therapy consists of monoclonal antibodies (dupilumab) as well as janus kinase inhibitors (upadacitinib and baricitinib). Aim. Health technology assessment of the severe AD target therapy in adults. Мaterials and methods. EASI-75 has been chosen as efficacy criterion in the clinical trial of dupilumab 300 mg every 2 weeks and upadacitinib 30 mg od during 24 weeks, indirect treatment comparison for dupilumab and baricitinib 4 mg od with odds ratio (OR) during 16 weeks has been performed. Modelling with "Tree of decision" method was made for comparable efficacy evaluation on 52-d week of the treatment. Direct medical cost has been calculated for: target and topic therapy, complications, prophylaxis of janus kinase inhibitors side effects. Budget impact analysis for janus kinase inhibitors substitution with dupilumab during 3-years horizon on 100 pts was

performed. Multilateral sensitivity analyses were made for results validation. Results. Efficacy of dupilumab and upadacitinib on point 24 w were equal (EASI-75 59,5 % [95 % CI: 54,4; 64,7] and 64,2 % [95 % CI: 59,1; 69,2] accordingly) and on 52 w (65,0 % and 69,0 %, OR vs dupilumab 1,1 [95 % CI: 0,68; 2,1]). Dupilumab has more efficacy than baricitinib on 16 w of therapy (EASI-75 65,7 % and 48,0 % accordingly, OR 2,09 [95 % CI: 1,31; 3,35]) and on 52 w (65,0 % and 55,7%, OR vs dupilumab 0,75 [95% CI: 0,47; 0,96]). Dupilumab had economic advantages on 21 % vs upadacitinib during year (993 495 Rub. and 1 253 164 Rub. per patient accordingly based on cost-minimization analysis). Dupilumab was on 11,8 % more economic vs baricitinib based on cost-effective analysis during one year of therapy also. Substitution of janus kinase inhibitors on dupilumab can lead to budget saving on 18,1-44,9 % during 3 years. Results were confirmed by sensitivity analyses. Conclusion. Health Technology of the severe AD treatment in adults with dupilumab is an economic proved.

Keywords: dupilumab; upadacitinib; baricitinib; atopic dermatitidis; health technology assessment For citation:

Kolbin AS, Gomon YuM, Proskurin MA, Balikina YuE. Clinical-economic analysis of the target therapy in severe atopic dermatitidis in adults. Kachestvennaya klinicheskaya praktika = Good Clinical Practice. 2022;1:17-29. https://doi. org/10.37489/2588-0519-2022-1-17-29

Атопический дерматит (АД) — системное хроническое заболевание с преимущественным поражением кожных покровов, в патогенезе которого определяющую роль играет повышенная продукция медиаторов воспаления [1, 2]. АД является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний кожи с распространённостью 3,1-5,5 % во взрослой популяции [3].

При тяжёлом течении заболевания кожный процесс носит распространённый или диффузный характер с длительными обострениями, редкими и непродолжительными ремиссиями (частота обострений — 5 раз в год и более, длительность ремиссии 1-1,5 месяца). Отмечается выраженный зуд, приводящий к нарушениям сна. По европейским данным, среднетяжёлое и тяжёлое течение АД отмечается у 36 и 15 % взрослых больных соответственно [4]. Для данной группы больных социально-экономическое бремя заболевания больше, нежели при лёгком течении, ввиду значительного негативного влияния болезни на физическую активность пациента и производительность труда. При этом течение АД часто осложняется развитием вторичного инфекционного процесса (бактериального, вирусного или микотического) [5]. АД тяжёлого течения часто ассоциирован с высоким риском развития аллергического ринита, бронхиальной астмы (БА), крапивницы и др. [6].

Социально-экономическое бремя АД тяжёлого течения уже было изучено ранее [7]. Было показано, что АД имеет высокий индекс воздействия на экономическое положение пациентов и здравоохранение. На основании моделирования была выдвинута гипотеза о том, что современная терапия АД тяжёлого течения с помощью таргетных препаратов, в том числе иммунобиологических (дупилумаба), может существенным образом повлиять на экономические потери вследствие заболевания.

Основные принципы лечения АД изложены в Клинических рекомендациях [8]. Как известно, лечение АД имеет следующие цели:

• достижение ремиссии заболевания (устранение или уменьшение воспаления и кожного зуда, предупреждение и устранение вторичного инфицирования, увлажнение и смягчение кожи, восстановление её защитных свойств);

• профилактика развития тяжёлых форм АД и осложнений;

• восстановление утраченнойтрудоспособности;

• улучшение качества жизни больных.

Терапия больных с тяжёлым течением АД включает как наружные, так и системные средства. Топические глюкокортикостероиды (ГКС) считаются препаратами первого ряда для местной противовоспалительной терапии. Также применяются ингибиторы кальциневрина, антибактериальные и противовирусные наружные средства (по требованию). Для системной терапии только у взрослых больных АД применяется циклоспорин, который может оказывать наряду с лечебным и токсическое воздействие (нефротоксичность, лимфопролифера-тивные процессы и т. п.). Системные ГКС используют в терапии больных АД только для купирования обострений при тяжёлом течении заболевания. Также применяют не по показанию антигистаминные препараты.

В качестве средства таргетной терапии в Клинических рекомендациях представлен дупилумаб, рекомендованный при АД среднетяжёлого и тяжёлого течения, действие которого направлено на подавление основных механизмов воспаления [9]. Он является первым в классе моноклональных антител с показанием «атопический дерматит», блокирующим передачу сигналов интерлейкина-4 (ИЛ-4) и интерлейкина-13 (ИЛ-13) путём специфического связывания с IL-4Ra-субъединицей, общей для рецепторных комплексов ИЛ-4 и ИЛ-13. Дупилу-маб блокирует передачу сигналов этих ключевых для патогенеза АД цитокинов, что сопровождается улучшением симптоматики АД. Эффективность и безопасность препарата для лечения тяжёлого АД

были доказаны как в ходе клинических испытаний, так и в реальной практике [10]. В нашей стране он с 2020 г. включён в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖН-ВЛП) [11].

Несомненный интерес для терапии АД представляет также группа селективных ингибиторов янус-киназ [12], хотя они не включены пока в отечественные рекомендации по лечению АД. Ингибиторы янус-киназ относятся к группе пероральных таргетных синтетических базисных противовоспалительных препаратов, которые оказывают действие на внутриклеточную систему JAK/STAT, опосредующую эффекты различных цитокинов — факторов воспаления [13]. Целью применения ингибиторов янус-киназ является обратимое снижение активности одного или нескольких изоферментов, а не полное «выключение» JAK/STAT-системы в целом. Необходимо учитывать, что селективность действия ингибиторов янус-киназ является относительной и зависит от дозы препарата и его концентрации в крови, метода исследования (биохимический или клеточный), степени проникновения лекарственного вещества в ткани, генетических факторов. Отсюда и различия в их клинической эффективности, при этом следует отметить, что терапия ингибиторами янус-киназ ассоциируется с увеличением риска опоясывающего герпеса, что может быть связано с подавлением активности интерферона и ИЛ-15, которые играют ключевую роль в защите от вирусных инфекций [14].

В нашей стране одобрены для применения у пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым течением АД два ингибитора янус-киназ: упадацитиниб и барици-тиниб [15, 16]. Оба препарата включены в Перечень ЖНВЛП [17].

Высокая распространённость АД и его социально-экономическая значимость делают расширение возможностей его таргетной терапии за счёт увеличения перечня эффективных препаратов актуальным направлением современной клинической медицины. Тем не менее важно и клинико-экономическое сравнение различных опций лечения, прежде всего дупилумаба (как единственного средства таргетной терапии в Клинических рекомендациях) с двумя другими вышеназванными препаратами, что и явилось целью данной работы. По её результатам представляется важным обоснование рационального использования бюджетных средств при таргетной терапии взрослых пациентов с тяжёлым течением АД.

Методология / Methodology

На первом этапе исследования был проведён поиск оптимального критерия для оценки клинической эффективности всех рассматриваемых препаратов (дупилумаба, барицитиниба и упадацитиниба). В ка-

честве такого критерия был использован индекс тяжести и площади экземы (англ. — eczema area and severity index, EASI) [18]. Сам показатель EASI-75 отражает долю пациентов, достигших улучшения не менее 75 % от исходного значения индекса.

Анализ литературы показал, что в настоящее время отсутствуют данные, которые позволили бы применить единый подход к сравнительной оценке эффективности всех 3 препаратов. Так, для сравнения эффективности дупилумаба 300 мг и упадацитиниба 30 мг использовано рандомизированное контролируемое 24-недельное исследование (РКИ) [19]. По его результатам установлено, что EASI-75 для дупи-лумаба и упадацитиниба к 24-й неделе терапии не отличались (59,2 и 64,5 % соответственно, р=0,21). В продлённой фазе РКИ AD-UP-терапии упадаци-тинибом продемонстрировано, что доля пациентов, достигших показателя EASI-75, практически не увеличивалась к 52-й неделе терапии и составила 69 % (95 % ДИ: 63,7 %; 74,3 %) [20].

Следует отметить, что в Российской Федерации упадацитиниб зарегистрирован в таблетках замедленного высвобождения, покрытых плёночной оболочкой, по 15 мг. Эффективность упадацитиниба в дозе 15 мг в сутки при тяжёлом течении АД в сравнении с дупилумабом в прямых сравнительных исследованиях не оценивалась. Ранее было показано, что эффективность препарата в дозе 15 мг в сутки уступает таковой при применении его в дозе 30 мг в сутки [21]. Так, количество больных, ответивших на терапию упадацитинибом в дозе 30 мг в сутки, было статистически значимо выше, чем в группе, где этот препарат применялся в дозе 15 мг в сутки (63,9 % (ДИ 58,4; 69,4 %) и 51,7 % (ДИ 46,0; 57,5 %) соответственно). Нами сделано научно обоснованное допущение, что одновременный приём двух таблеток препарата по 15 мг будет соответствовать хорошо изученному действию таблеток в 30 мг. В пользу этого говорят исследования фармакокинетики упадацитиниба в дозе 15 мг и 30 мг [22]. Основные параметры таблеток упадацитиниба замедленного высвобождения 15 мг в 2 раза ниже, чем таблеток замедленного высвобождения 30 мг (максимальная концентрация в крови 31,1 нг/мл и 63,7 нг/мл; площадь под фармакокинетической кривой 265 нг в ч/мл и 477 нг в ч/мл соответственно). При этом время установления максимальной концентрации в крови и период полувыведения из плазмы крови не различаются (1,8 ч и 2,0 ч; 21,9 ч и 18,1 ч соответственно). Как известно, равновесная концентрация препаратов в крови устанавливается через 5 периодов их полувыведения [23]. Следовательно, уже через 5 дней приёма упадацитиниба в суточной дозе 30 мг не будет различий в равновесной концентрации, а следовательно эффекте, при приёме двух таблеток по 15 мг одновременно или одной таблетки в 30 мг. Вышеприведённые значения дают основание рас-

смотреть клинико-экономические различия дупилу-маба 300 мг каждые 2 недели и упадацитиниба 30 мг в сутки с учётом отечественных реалий регистрации последнего, т. е. из расчёта одновременного приёма 2 таблеток по 15 мг 1 раз в сутки.

Опубликованные в настоящее время данные позволили для оценки сравнительной эффективности дупилумаба и барицитиниба провести непрямое сравнение действия препаратов в течение 16 недель на основании результатов 3 крупных исследований. В исследовании LIBERTY AD CHRONOS оценивали эффективность и безопасность комбинированной терапии дупилумаба и топических стероидов [24]. Было продемонстрировано, что к 16-й неделе параметр EASI-75 составил 65,7 %, а по шкале глобальной оценки исследователя (IGA) необходимые 0-1 балла были у 39 % больных. В исследовании BREEZE-AD3 эффект в 0-1 баллов по IGA при монотерапии барицитинибом 4 мг/сутки составил 45,7 % больных на 16-й неделе, в то же время показатель EASI-75 составил 48 % [25]. Для исследования отношения шансов (ОШ) использована автоматизированная система, рекомендованная Канадским агентством по использованию лекарств и технологий в здравоохранении (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, CADTH) [26]. ОШ при сравнении с применением только топических стероидов для дупилумаба 300 мг составило 5,62 (95 % ДИ: 3,89; 8,13), такой же показатель для барицитиниба 4 мг в сутки — 3,3 (95 % ДИ: 1,8; 6,0). Вычисление ОШ на основе этих данных показало достоверное преимущество дупилумаба перед барицитинибом по параметру EASI-75 через 16 недель — ОШ 2,09 (95 % ДИ: 1,31; 3,35).

Оценка экономической эффективности применения альтернативных стратегий проведена с позиции плательщика «Система здравоохранения».

Для экономического анализа в случае равной клинической эффективности использовался анализ минимизации затрат (для пары дупилумаб — упа-дацитиниб), в случае достоверных различий в эффективности (дупилумаб — барицитиниб) — анализ «затраты-эффективность» с расчётом соответствующего показателя (англ. — cost-effectiveness ratio, CER). Расчёт осуществлялся по формуле:

CЕR = З/Эф,

где З — затраты;

Эф — эффективность [27].

С учётом хронического характера заболевания и необходимости длительного проведения лекарственной терапии горизонт моделирования составил 1 год. Для проведения фармакоэкономического анализа была разработана модель (рис. 1), так как результаты по оценке сравнительной клинической эффективности препаратов дупилумаба, упадацитини-

ба и барицитиниба не охватывают горизонт в 1 год (52 недели), основная характеристика данных для моделирования приведена в табл. 1. Повторим, что ингибиторы янус-киназ не входят в Клинические рекомендации, и данное моделирование представляет собой научное допущение для определения прямых расходов на год лечения. При построении модели «дерево решений» принято в расчёт, что:

• Первый шаг модели — для упадацитиниба 24 недели, для барицитиниба — 16 недель, следующий шаг — 8 недель до достижения 32 недель терапии — срок, начиная с которого имеются сведения об изменении эффективности сравниваемых стратегий [24, 25]. Следующий шаг — 52 недели.

• В случае неэффективности стартового режима терапии, а также в случаях развития серьёзных нежелательных лекарственных реакций (НЛР) переключение на альтернативные режимы осуществлялось исходя из того, что одобренными стратегиями системной терапии АД при среднетяжёлом и тяжёлом течении в случаях неэффективности топических средств, согласно Российским клиническим рекомендациям, являются дупилумаб и циклоспорин [8]. Соответственно, было сделано допущение, что при неэффективности дупилумаба назначали циклоспорин, при его неэффективности — поддерживающую терапию (топическая терапия). В случаях неэффективности упадацитиниба или барицитиниба было сделано допущение, что альтернативной схемой терапии является дупилумаб, при его неэффективности — циклоспорин, а при его неэффективности — топическая терапия.

• Отсутствие эффекта (EASI-75), обострения заболевания, а также случаи госпитализации пациентов в стационар / обращений за медицинской помощью амбулаторно равновероятны в течение всего периода наблюдения.

При расчёте экономических показателей учитывались только прямые медицинские затраты: стоимость таргетной и местной терапии АД; затраты на лечение обострений и осложнений АД; затраты на профилактику и скрининг НЛР.

Расчёт стоимости препаратов проведён на основании предельной отпускной цены производителя с учётом НДС (10 %) [34] (табл. 2). Для препаратов, не включённых в Перечень ЖНВЛП, расчёт затрат производился на основании данных российского фармацевтического портала «Фарминдекс.рф» [35].

Расчёт прямых медицинских затрат осуществлён на основании средних нормативов финансовых затрат на единицу объёма медицинской помощи согласно Программе государственных гарантий оказания медицинской помощи (ПГГ) на 2022 год —

Эффективность различных технологий лечения атопического дерматита Efficacy of the different technologies of atopic dermatitidis treatment

Таблица 1 Table 1

Препарат (+ топические ГКС) / Drug (+ topical steroids) Длительность (недели) / Time (weeks) EASI-75 (%) Источник / Reference

Сценарий 1 / Scenario 1

Дупилумаб 300 мг 1 раз в 2 недели 24 59,5 [95 % ДИ: 54,4; 64,7] [19]

Упадацитиниб 30 мг в сутки 24 64,2 [95 % ДИ: 59,1; 69,2] [19]

Сценарий 2 / Scenario 2

Дупилумаб 300 мг 1 раз в 2 недели 16 65,7 ОШ в сравнении с барицитинибом 2,09 [95% ДИ: 1,31; 3,35] p=0,002 Объединённый анализ [24, 28]

Барицитиниб 4 мг в сутки 16 48,0 [29, 30]

Сведения, использованные при экономических расчётах на 1 год терапии / Data for economic calculation on one year therapy

Дупилумаб 300 мг 1 раз в 2 недели 32-52 65,0 [24]

Упадацитиниб 30 мг в сутки 48-52 69,0 ОШ по сравнению с дупилумабом 1,1 [95% ДИ: 0,68; 2,1] [31]

Барицитиниб 4 мг в сутки 32-52 55,7 ОШ по сравнению с дупилумабом 0,75 [95% ДИ: 0,47; 0,96] [32]

Циклоспорин 32-52 47 [33]

Примечание: ГКС — глюкокортикостероид. Note: ГКС — glucocorticosteroid.

Дупилумаб

Среднетяжёлое и тяжёлое течение АД

Ингибитор янус-киназ