CC BY
46
2004 ноябрь
РЕМЕОииМ
[КОНЪЮНКТУРА И ИССЛЕДОВАНИЯ]
Я В РАЗДЕЛЕ
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ В ДОСТИЖЕ-НИ И КОМПЕНСАЦИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 2 ■ ИМПОРТ МЕДИЗДЕЛИЙ Ва2003 г. ВЫШЕ УРОВНЯ ПРЕДЫДУЩЕГО ГОДА ■ КЛАССИФИКАЦИЯ ИМ-М2 НОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ ■ РАЗВИТИЕ РЕГИОНАЛЬНОГО РЫНКА БАД
На примере курганской области
М.И.БАЛАБОЛКИН, Е.М.КЛЕБАНОВА, В.М.КРЕМИНСКАЯ,
кафедра эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова
Новые возможности
ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 2
По данным ВОЗ, в настоящее время во всех странах мира насчитывается более 175 млн. больных диабетом. Экспертная оценка распространенности сахарного диабета позволяет считать, что к 2010 г. в мире будет насчитываться более чем 230 млн., а к 2025 г. — 300 млн. больных сахарным диабетом, из которых 80—90% приходится на больных диабетом 2-го типа [1].
Лечение сахарного диабета (СД) комплексное и включает следующие обязательные компоненты: « диета;
« применение сахароснижающих лекарственных средств; 4 дозированная физическая нагрузка; « обучение больного, самоконтроль и психологическая адаптация к заболеванию;
4 профилактика и лечение поздних осложнений сахарного диабета. Целью лечения сахарного диабета является достижение компенсации углеводного обмена на протяжении длительного времени, т.е. таких показателей содержания глюкозы в плазме крови, которые практически не отличаются от таковых, наблюдаемых у здорового человека на протяжении суток.
ВОЗ и Европейская группа по политике в области диабета в 1998 г. предложили новые критерии компенсации обмена веществ у больных СД типа 2 (табл. 1).
При СД типа 2 нарушения углеводного обмена сочетаются с выраженными изменениями липидного обмена. В этой связи при рассмотрении компенсации метаболических процессов следует учитывать и показатели состояния липидного обмена, которые относятся к значительным факторам риска развития сосудистых осложнений диабета (табл. 2).
В настоящее время для проведения медикаментозной терапии больных СД типа 2 применяются препараты следующих групп:
+ лекарственные средства, влияющие на снижение абсорбции углеводов в желудочно-кишечном тракте (гуарем, акарбоза, меглитол и др.);
КОНЪЮНКТУРА И ИССЛЕДОВАНИЯ: ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНЫ XXI ВЕКА
29
IIIIH—
Researches conducted at the genetic and molecular levels allowed the authors to comprehend the pathogenic mechanism of diabetes and its late aftereffects. The identification of molecules and specific compounds mediating pathologic processes enabled to identify the strategy in developing new drugs contributing to the reduction of the frequency and intensity of the disease course, as well as its vascular complications.
M.I. Balabolkin, E.M. Klebanov, V.M. Kreminskaya, Department of Endocrinology and Diabetology, Department of Post-Diploma Education at Sechenov Moscow Medical Academy. New possibilities in treating Diabetes 2.
4 метформин (Глюкофаж, Сиофор, Формин и др.);
+ препараты сульфонилмочевины: глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и глимепирид; 4 меглитиниды (глиниды, или секре-тогены инсулина, производные аминокислот), обладающие коротким пе-
Проф. М.И.БАЛАБОЛКИН.
риодом действия: Новонорм (репагли-нид), Старликс (натеглинид); Ф тиазолидиндионы (или сенситайзе-ры, или глитазоны): Актос (пиоглита-зон), Авандиа (розиглитазон). Таким образом, сахароснижающие пе-роральные препараты, применяемые в настоящее время в клинической прак-
таблица i| Критерии компенсации сахарного диабета типа 2
Показатели Низкий риск Риск макро-ангиопатии Риск микро-ангиопатии
HbAlc, % 6,5 > 6,5 > 7,5
Глюкоза плазмы венозной крови, ммоль/л
натощак/перед едой 6,1 > 6,1 = 7,0
Глюкоза капиллярной крови (самоконтроль), ммоль/л
натощак/перед едой 5,5 > 5,5 = 6,1
после еды (пик) < 7,5 = 7,5 > 9,0
таблица 2
Критерии состояния липидного обмена и артериального давления (АД) у больных сахарным диабетом типа 2
Показатели Низкий риск Риск макро-ангиопатии Риск микро-ангиопатии
Общий холестерин, ммоль/л < 4,8 4,8-6,0 > 6,0
Холестерин ЛНП, ммоль/л < 3,0 3,0-4,0 > 4,0
Холестерин ЛВП, ммоль/л > 1,2 1,0-1,2 < 1,0
Триглицериды, ммоль/л < 1,7 1,7-2,2 > 2,2
Уровень АД, мм рт. ст. < 130/80 130-140/80-85 > 140/85
РШШ1ШМ 2004 ноябрь
тике, представлены несколькими группами и отличаются друг от друга не только механизмом действия, но и наличием побочных эффектов, что необходимо учитывать при выборе того или иного препарата для проведения терапии. В таблице 3 представлены применяемые пероральные са-хароснижающие препараты. В тех случаях, когда не удается достичь компенсации СД с помощью пе-роральных сахароснижающих препаратов (у больных СД типа 2 с выраженным дефектом р-клеток островков поджелудочной железы), рекомендуется применение комбинированной терапии (пероральная са-хароснижающая терапия в сочетании с ин-сулинотерапией, введение препаратов инсулина средней продолжительности действия или препаратов инсулина комбинированного действия в инъекциях на ночь или 2 раза в день соответственно). Прандиаль-ная регуляция глюкозы и раннее использование комбинированной терапии являются новаторскими концепциями лечения СД типа 2. В последние годы благодаря внедрению новых групп лекарственных веществ (меглитиниды, тиазолидиндио-ны и др.) получены новые возможности в достижении компенсации СД типа 2 и снижения частоты сосудистых осложнений СД. Однако мы еще далеки от возможности использования у каждого больного патогенетической терапии, позволяющей полностью нормализовать нарушенный углеводный обмен при этом заболевании. Патогенез СД типа 2 не определяется наличием только инсулиновой резистентности и дефектом секреции инсулина, хотя именно эти два компонента являются основными причинами развития СД типа 2. Помимо недостаточности функции Р-клеток и инсулиновой резистентности, имеются дополнительные, не
30
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 2
2004 ноябрь РШШШМ
таблица з| Механизм действия и побочные эф< >екты сахароснижающих средств 1
Препарат Механизм действия Побочные эффекты
Препараты сульфонилмочевины секретогены инсулина гипогликемия — в зависимости от препарата и длительности его действия;
1) глибенкламид обычного действия (Манинил 5) и короткого действия (микронизированные формы Манинила 1,75 и 3,5) прибавка в весе
2) глипизид обычного (Глибенез) и пролонгированного действия (Глибенез ретард)
3) гликлазид обычного (Диабетон, Глидиаб, Реклид и др.) и пролонгированного действия (Диабетон МВ)
4) гликвидон (Глюренорм)
5) глимепирид (Амарил) — единственный эссен-циальный препарат пролонгированного действия
Несульфонилмочевинные стимуляторы секреции инсулина (меглитиниды, или глиниды) секретогены инсулина гипогликемия реже, но остается прибавка в весе
1) репаглинид — производное бензойной кислоты, препарат короткого действия
2) натеглинид (Старликс) — производное фенилаланина, препарат короткого действия
Метформин — Сиофор, Глюкофаж, Формин, Метфогамма, Глиформин и др. ингибирует скорость продукции глюкозы печенью и др. желудочно-кишечные нарушения, лактат-ацидоз, очень редко, как правило, при игнорировании наличия противопоказаний к применению
Глитазоны или тиазолидиндионы сенситайзеры инсулина Прибавка в весе, возможность изменения функции печени
1) пиоглитазон (Актос)
2) розиглитазон (Авандиа)
Акарбоза, миглитол ингибиторы а-глюкозидаз желудочно-кишечные нарушения: умеренный метеоризм и диспепсия в первые дни применения
менее значимые факторы и механизмы, участвующие в патогенезе СД типа 2, восстановление функции которых будет способствовать как снижению частоты и степени выраженности течения основного заболевания, так и его сосудистых осложнений. Именно этим можно охарактеризовать стратегию разработки новых препаратов или методических подходов, находящихся на различных этапах оценки их эффективности. В проводимых в настоящее время исследованиях по разработке новых лекарственных средств можно схематически выделить несколько направлений:
4 нормализация механизмов биологического действия инсулина и снижение инсулиновой резистентности; 4 восстановление нормальной функции механизмов, регулирующих секрецию инсулина;
4 нормализация нарушенного обмена липидов;
4 угнетение скорости образования глюкозы печенью.
НОРМАЛИЗАЦИЯ МЕХАНИЗМОВ^ БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА
Одним из основных биологических эффектов действия инсулина является снижение уровня сахара в крови, которое начинается с комплексирова-ния инсулина со специфическим рецептором, его фосфорилированием, затем — аутофосфорилированием, с последующим вовлечением в этот процесс множества сигнальных путей (субстраты рецептора к инсулину, фосфатидилинозитол-3 киназа, ответственная за транспорт глюкозы и поступление ее в клетку, синтез гликогена, угнетение липолиза; митогенакти-вированная протеинкиназа, контролирующая рост клеток). Нарушение функционирования этого каскадного механизма действия инсулина сопро-
вождается инсулиновой резистентностью. Изолированный из адипоцитов гормон резистин снижает биологический эффект инсулина и является сильным ингибитором чувствительности к инсулину. Назначение реком-бинантного резистина ухудшает толерантность к глюкозе при отсутствии его влияния на уровень инсулина в сыворотке крови, тогда как нейтрализация резистина с помощью соответствующих антител снижает гипергликемию и усиливает действие инсулина у мышей с вызванным специальной диетой ожирением. Несмотря на то, что роль резистина, исходя из немногочисленных исследований, в патогенезе СД типа 2 остается недоказанной, считается, что работы по созданию аналогов резистина с последующим возможным их применением в клинической практике являются перспективными. Кроме того, в развитии и поддержании инсулиновой резистентности участвуют адипонектин,
КОНЪЮНКТУРА И ИССЛЕДОВАНИЯ: ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНЫ XXI ВЕКА
РЕМШ1ШМ 2004 ноябрь
ФНО-а, ИЛ-6 и ll-ß-гидроксистеро-идная дегидрогеназа 1-го типа, конвертирующая кортизон в кортизол. Разрабатываются перспективные препараты, селективно влияющие на перечисленные механизмы, относящиеся к группе тиазолидиндионов и обладающие влиянием не только на PPAR-y- и на PPAR-a-рецепторы, но и ингибиру-ющие активность ll-ß-гидроксисте-роидной дегидрогеназы (J.Berger и со-авт., 2001).
Другой возможностью целенаправленного воздействия на снижение инсулиновой резистентности являются научные исследования по созданию веществ, влияющих на клеточные протеиновые тирозинфосфатазы (PTPs), повышенный уровень активности которых в мышечной и жировой тканях выявляется у больных, страдающих ожирением и СД типа 2, что коррелирует со степенью инсу-линововой резистентности. Эти специфические протеинтирозиновые фосфатазы дефосфорилируют белки инсулинового рецептора и отрицательно регулируют начальный инсу-лино-рецепторный сигнальный каскад, что сопровождается деактивиро-ванием сигнальных путей действия инсулина. Одним из важных ферментов этой группы является протеинти-розинфосфатаза типа 1В (РТР-1В). Ингибирование экспрессии этого фермента сопровождается усилением действия инсулина. У мышей со сниженной экспрессией указанного фермента или его отсутствием наблюдается повышение чувствительности к инсулину, резистентность к увеличению массы, несмотря на избыточное содержание жира в пище. Так, исследования по лечению ob/ob мышей с диабетическим ожирением с помощью олигонуклеотидов, влияющих на РТР-1В, показало, что 6-недельная стимуляция сигнальных путей инсулина в печени и жировой ткани этих животных сопровождалась снижением гиперинсулинемии, нормализацией уровня HbA1c и глюкозы в плазме крови [2], что является перспективным с целью применения для снижения инсулиновой резистентности у больных СД типа 2.
Помимо протеиновых тирозинфос-фатаз, другие молекулы, модулирующие сигнальные пути инсулина и участвующие таким образом в механизмах инсулиновой резистентности, привлекают внимание исследователей с целью возможного воздействия на уменьшение степени выраженности инсулиновой резистентности. К таким молекулам в первую очередь относятся: тип 2 SH2-домены, содержащие инозитол 5-фосфатазу @ШР2), являющиеся отрицательным регулятором сигнальных путей инсулина и 1КБ ки-наза-р (1ККР), которая также является отрицательным регулятором сигнальных путей инсулина и активатором транскриптационного №-КБ фактора. Не исключается, что именно 1ККр опосредует инсулинорезистентную активность ФНО-а.
ВОССТАНОВЛЕНИЕ НОРМАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ МЕХАНИЗМОВ, РЕГУЛИРУЮЩИХ СЕКРЕЦИЮ ИНСУЛИНА
СД типа 2 характеризуется нарушением секреции инсулина в ответ на естественные стимуляторы, к которым относится углеводная пища, поступающая в кишечник, что, как установлено исследованиями, обусловлено нарушением секреции эндокринными L-клетками кишечника глюкагонопо-добного пептида (ГПП-1, или GLP-1). ГПП-1, как и желудочный ингибитор-ный полипептид (ЖИП, или GIP), является инкретином, высвобождается в постпрандиальный период и усиливает стимулирующее влияние глюкозы на р-клетки, а также уменьшает скорость поступления пищи из желудка в кишечник, способствуя появлению чувства сытости. Указанные эффекты ГПП-1 позволяют считать, что этот гормон участвует не только в регуляции секреции инсулина в ответ на поступившую в кишечник пищу, но и в регуляции гомеостаза энергии в организме, регулируя как количество принятой пищи (аноректическое действие), так и ее дальнейший транзит из желудка в кишечник. ГПП-1 угнетает секрецию глюкагона и стимулирует синтез инсулина. Эти эффекты, а также влияние ГПП-1 на повышение пе-
риферической утилизации глюкозы, являясь антидиабетогенными, способствуют улучшению гомеостаза глюкозы и, в частности, уменьшают уровень гликемии как натощак, так и после приема пищи у больных сахарным диабетом типа 1 и 2. Кроме того, ГПП-1 способствует неогенезу и пролиферации островков из стволовых клеток поджелудочной железы, снижая при этом скорость апоптоза, которая повышена при СД типа 2. Расшифрован механизм этого влияния ГПП-1, который заключается в стимуляции под влиянием указанного гормона экспрессии хомеодомена белка ГОХ-1, что сопровождается увеличением размера и количества островков поджелудочной железы [3]. Выявляемая недостаточность секреции ГПП-1 у больных СД типа 2 [4, 5] является одной из причин сниженной секреции инсулина в постпрандиаль-ный период, выявляемой у таких больных. Исследования показали четкие различия в секреции ГПП-1 натощак и в постпрандиальный период у практически здоровых лиц и больных СД типа 2 [6]. Сниженная секреция ГПП-1 у больных СД типа 2 ответственна за нарушение эндогенной регуляции секреции инсулина при этом заболевании, а чувствительность р-клеток к ГПП-1 у таких больных в 3—5 раз ниже по сравнению с практически здоровыми лицами [7]. ГПП-1 является белком с периодом полураспада около 3—5 мин. Протео-лиз и инактивация ГПП-1 осуществляется ферментом дипептидилпептида-зой IV типа фРР-1У), которая синтезируется эпителиальными клетками кишечника и эндотелием сосудов и период полураспада которой составляет около 1,5 мин. Следует указать, что DPP-IV инактивирует не только ГПП-1, но и другие низкомолекулярные пептиды, к которым относятся ЖИП, брадикинин, гастринвысвобож-дающий пептид, гипофизарный аденилатциклазоактивирующий пептид, также обладающие гипогликеми-ческим действием [8]. Терапевтический эффект от применения ГПП-1 у больных сахарным диабетом типа 2 может быть получен толь-
ко при условии его постоянного поступления в организм, что было четко продемонстрировано в работе М^ап-der и соавт. [9]. При 6-недельном курсе лечения больных СД типа 2, которым ГПП-1 вводили в виде постоянной подкожной инфузии, было доказано положительное влияние на компенсацию углеводного обмена, что сопровождалось снижением гликемии, уровня НЬА1с и фруктозамина в крови при отсутствии каких-либо побочных явлений. У больных на фоне терапии ГПП-1 восстанавливался первый пик секреции инсулина. Однако ГПП-1 имеет различное влияние на динамику секреции инсулина, что связано со временем назначения препарата (бо-люсное или введение в виде постоянной инфузии), и это влияние проявляется как у практически здоровых лиц, так и у больных СД типа 2 [10]. Восстановление первой фазы секреции инсулина более четко проявляется на фоне 3-часовой инфузии препарата, что сочетается с достоверным улучшением толерантности к глюкозе. Применение ГПП-1 у больных СД типа 1 в дозе 1,5 пмоль/кг/мин на фоне гипер-инсулинемического эугликемичес-кого состояния (клэмп-метод) подтвердило снижение при этом уровня глюкагона в крови с 14 до 9 пмоль/л с одновременным снижением скорости образования глюкозы печенью. Однако ГПП-1 не усиливал периферическое инсулин-опосредованное поглощение глюкозы периферическими тканями [11].
R.Burcelin с соавт. [12] разработали систему измененных с помощью методов генной инженерии клеток, секре-тирующих модифицированный ГПП-1, обладающий более длительным периодом полураспада по сравнению с естественным ГПП-1. При имплантации таких капсул с генетически измененными клетками, продуцирующими ГПП-1, диабетическим животным в течение нескольких недель у них была достигнута компенсация углеводного обмена.
Период полураспада ГПП-1 составляет около 1,5 мин. и для получения саха-роснижающего действия необходима постоянная инфузия этого гормона,
что, естественно, резко органичивает возможность его применения в клинической практике. Поэтому проводятся исследования, направленные на создание лекарственных веществ, позволяющих продлить биологическую жизнь и действие ГПП-1. Работы в этом направлении проводятся по двум направлениям:
а) создание аналога ГПП-1, обладающего более длительным периодом полураспада, и
б) разработкой соединения, обладающего ингибирующим влиянием на активность фермента DPP-IV и тем самым способного удлинить срок жизни естественного ГПП-1. Дипептидилпептидаза IV типа (или CD26) — это фермент, который обнаруживается во многих тканях организма (почки, кишечник, печень и др.) и принимает участие в деградации ряда биологически активных пептидов. Активная форма ГПП-1 (амид GLP-17-з6) под воздействием DPP-IV превращается в неактивную форму ГПП-1 (амид GLP-l9-з6). Интересно, что GLP-l9-з6 — не только биологически неактивное соединение, но в комплексе с рецептором к ГПП-1 он проявляет антагонистические свойства. Это позволяет предполагать, что ингибирование фермента DPP-IV повышает уровень антагониста к рецептору ГПП-1, каковым является амид GLP-l9-з6. Это подтверждают исследования, в которых показано, что у мышей с отсутствием DPP-IV [13] или крыс с отсутствием гена, контролирующего синтез DPP-IV [14], повышается секреция инсулина и толерантность к глюкозе. Помимо этого, DPP-IV разрушает молекулу ЖИП с помощью более простого механизма, отщепляя две аминокислоты на ее NH2-терминальном конце. Следует иметь в виду, что ингибирование DPP-IV сопровождается снижением более чем на 20% не только указанных пептидов ^-1, GIP), но и ИФР-1, вещества Р, нейропептида Y, GLP-2 [15], что может оказать дополнительный эффект у больных СД. Ингибитор DPP-IV под кодовым названием P32/98 удлиняет период полураспада биологически активной формы ГПП-1 на 1 мин., и при его приме-
нении у диабетических fa/fa крыс отмечено повышение чувствительности к инсулину, толерантности к глюкозе, снижение гиперинсулинемии и улучшение функции р-клеток [16]. Другой ингибитор DPP-IV под кодовым названием NVP DPP28 [1-(2-/5-цианопири-дин-2-ил/амино/этил/амино/ацетил-2-циано-^)-пирролидин)] был применен у больных с впервые выявленным СД типа 2 (93 человека) в форме таблеток по 100 мг 3 раза в день и по 150 мг 2 раза в день в течение 1 мес. [17]. Несмотря на сравнительно короткий курс лечения, на фоне приема 100 мг препарата 3 раза в день уровень гликемии натощак снизился на 1 ммоль/л по сравнению с плацебо, а через 2 ч после приема пищи — на 1,2 ммоль/л. В группе больных, получавших препарат по 150 мг 2 раза в день, были получены аналогичные результаты. Об эффективности лечения свидетельствует также снижение уровня гликогемогло-бина на 0,6%.
Наряду с этим проводятся работы по созданию аналога ГПП-1, который обладал бы резистентностью к действию DPP-IV. Одним из таких агонистов рецептора ГПП-1 является эксендин-4 (exendin-4) — пептид, идентифицированный в слюне животного Gila monster или Heloderma suspectum, который обладает более выраженным ин-сулинотропным действием и имеет более длительный период полураспада, чем ГПП-1 человека. J.Dupre и соавт.
[18] назначали эксендин-4 13-ти больным, страдающим СД типа 1, до стандартного завтрака. Скорость опорожнения желудка, определяемая с помощью ацетаминофена, снижалась на 50%. Не выявлено изменения в содержании С-пептида в сыворотке крови, тогда как уровень глюкагона снижался в 2,2; 3,0 и 5,3 раза при введении соответственно введенной дозе эксендина, которая составляла 0,02; 0,04 и 0,08 мкг/кг массы тела. Лишь у 3-х больных после приема эксендина-4 в дозе 0,04 мкг/кг наблюдалась симптоматическая гипогликемия, для ликвидации которой понадобился пероральный прием углеводов. В другом исследовании
[19] синтетический эксендин-4 (кодовое название АС2993) назначали под-
КОНЪЮНКТУРА И ИССЛЕДОВАНИЯ: ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНЫ XXI ВЕКА
кожно 13-ти больным СД типа 2 в дозе 0,0; 0,05; 0,1 и 0,2 мкг/кг массы тела на фоне проводимой терапии мет-формином или тиазолидиндионами. В ответ на введение эксендина-4 отмечалось снижение содержания глюка-гона в плазме крови в 2,2; 2,8 и 2,9 раза при одновременном повышении уровня инсулина в плазме крови от 10 до 20; 30 и 40 мкЕД/мл и снижении уровня глюкозы в крови с 210 мг/дл до 140; 120 и 110 мг/дл соответственно. Еще в одном исследовании (М^.Бте-тап и соавт., 2002) терапию эксенди-ном-4 (препарат АС2993) проводили у 109 больных СД типа 2, находящихся на терапии метформином и/или ПСМ, в течение 28 дней. Эксендин в суточной дозе 0,08 мкг/кг или плацебо назначали 2 или 3 раза в день подкожно. Уровень постпрандиальной гликемии снижался на 47—69 мг/дл, а содержание НЬА1с — на 0,4—0,7% без увеличения массы тела, при применении плацебо отмечалась прибавка массы тела в среднем на 0,9 кг. Наиболее частым побочным явлением была тошнота, которую больные описывали как «кратковременную» или «умеренную», не требующая специальной терапии. Более выраженный эффект тех же доз эксендина-4, которые используются при подкожном его введении, был получен при постоянной инфузии препарата, которая позволила поддерживать уровень постпрандиальной гликемии, а также гликемию натощак и в течение суток до других приемов пищи в пределах нормы [21]. Получение новой лекарственной формы эксенди-на-4 с медленным высвобождением будет новым вкладом в терапию СД типа 2. Сравнительно недавно эксен-дин-4 получил название эксенатида, и в настоящее время проводятся клинические исследования этого препарата в терапии СД типа 2 в комбинации с метформином и препаратами сульфо-нилмочевины.
Аналог ГПП-1 под кодовым названием NN2211 (фирма ^то^о^к) также обладает резистентностью к DPP-IV и способствует компенсации углеводного обмена при его применении у больных СД типа 2 [22]. Препарат NN2211, получивший название лираглутид, яв-
ляется ацетилированным дериватом ГПП-1, который ковалентно связан с жирной кислотой и является его аго-нистом, обладающим способностью к комплексообразованию с рецептором ГПП-1 с такой же аффинностью, как и естественный ГПП-1. Жирнокислот-ный ацил-ГПП-1 связывается с альбумином сыворотки, что значительно увеличивает биологический эффект препарата. Длительность действия ли-раглутида обусловлена его медленным разрушением под воздействием DPP-IV вследствие образования его комплекса с альбумином, метаболической стабильностью, снижением почечного клиренса и замедленным высвобождением его из места подкожного введения. Изучение фармакокинетики и фармакодинамики, проведенное у здоровых добровольцев [23], а также у больных СД типа 2 [22], показало, что период его полураспада составляет около 12 часов. Поэтому однократная инъекция препарата позволяет вводить такое количество, которое необходимо для сохранения биологического эффекта в течение 24-х часов. Однократная инъекция препарата в дозе 10 мкг/кг на ночь способствовала выраженному снижению гликемии натощак и через 2 ч после приема пищи, а также четко замедляла эвакуацию пищи из желудка и постпрандиальную секрецию глюкагона у больных СД типа 2. D.Matthews и соавт. [24] применяли препарат NN2211 в суточной дозе 0,045; 0,225; 0,45; 0,6 и 0,75 мг у 193-х больных СД типа 2 в течение 12 недель. Дозы препарата 0,045 и 0,225 практически не оказывали сахаросни-жающего эффекта, тогда как гликемия натощак снижалась на 0,57; 2,14; 1,81 и 2,59 ммоль/л, а уровень HbA1c — на 0,28; 0,70; 0,75 и 0,73%% при дозах 0,45; 0,6; 0,75 и Glim (контрольная доза препарата — 2,7 мг) соответственно. Последующими исследованиями установлено, что препарат NN2211 (ли-раглутид), помимо нормализующего влияния на состояние углеводного обмена, восстанавливает у больных СД типа 2 чувствительность р-клеток к физиологической гипергликемии, усиливая секрецию инсулина, что сопровождается улучшением компенса-
33
РЕМШ1ШМ 2004 ноябрь
ции сахарного диабета [25]. Однократная инъекция препарата (в дозе 7,5 мкг/кг подкожно в область живота в 23 ч) 10-ти больным СД типа 2 и 10-ти практически здоровым добровольцам сопровождалась достоверным повышением уровня инсулина и С-пептида в сыворотке крови, а также количества секретируемого инсулина под кривой по сравнению с плацебо (p<0,001). Причем содержание инсулина и С-пеп-тида в ответ на введение препарата больным СД типа 2 было идентично показателям, наблюдаемым у контрольной группы лиц с нормальной толерантностью к глюкозе и не получавших препарата. Следует отметить, что такое восстановление секреции инсулина отсутствует у больных СД типа 2 в ответ на прием различных препаратов сульфонилмочевины. Проведенное двойное слепое плаце-бо-контролируемое исследование [26] по применению лираглутида у больных СД типа 2 в течение 1-й нед. показало, что препарат оказывает терапевтическое (сахароснижающее) влияние посредством изменения функции ост-ровковых клеток, что проявляется снижением уровня глюкагона в сыворотке крови, уменьшением скорости образования глюкозы печенью, вследствие угнетения гликогенолиза, тогда как скорость глюконеогенеза не изменялась. Одновременно увеличивалась как первая фаза, так и общая секреция инсулина в ответ на стимуляцию аргинином.
Еще один аналог ГПП-1 под кодовым названием LY307161SR (фирма Eli Lilly) также находится на стадии клинических испытаний. Это аналог, приготовленный по технологии медленного высвобождения для парентерального использования, применялся у 9-ти больных СД типа 2 в дозе 4,5 мг и статистически достоверно по сравнению с контролем снижал до нормы уровень гликемии в течение 24 часов. В доклиническом исследовании B.Lawrence и соавт. [27] применяли у животных (собаки и крысы) для оценки эффективности и безопасности другой аналог ГПП-1 под кодовым номером CJC-1131 — препарат пролонгированного действия, резистентный к DPP-
IV, который достоверно снижал скорость опорожнения желудка дозозави-симым способом и не имел никаких побочных явлений. Экспериментальные исследования, недавно проведенные T.Hansotia и соавт. [28], показывают, что глюкозостимули-рованная секреция инсулина сохраняется у так называемых DIRKO (дважды нокаутированные к рецепторам ин-кретинов животные) мышей с отсутствием у них рецепторов к ГПП-1 и ЖИП. Такие мыши сохраняют нормальную массу тела, но у них отсутствует усиление гликемического ответа на введение экзогенного ЖИП или эк-сендина-4, который является агонис-том рецепторов к ГПП-1. Ингибиторы DPP-IV (валин-пирролидин, или Val-Pyr, и SYR106124) у здоровых животных и у мышей, нокаутированных по одному инкретиновому рецептору, снижали гликемию и увеличивали уровень инсулина в сыворотке крови, тогда как у DIRKO мышей на этом фоне наблюдался только глюкозопони-жающий эффект. Эти данные свидетельствуют о том, что глюкозостиму-лированная секреция инсулина у DIRKO мышей поддерживается, несмотря на полное отсутствие рецепторов к обеим инкретинам (ГПП-1 и ЖИП). Близким, но не идентичным влиянием на регуляцию секреции инсулина обладает гормон амилин, который косе-кретируется в р-клетках совместно с инсулином и высвобождается в ответ на прием пищи. Амилин проявляет свойства нейроэндокринного гормона и после высвобождения из р-кле-ток, обладая высокой аффинностью к рецепторам, которые локализуются в некоторых областях ЦНС, образует с ними комплексы, включая «area postrema», т.е. область, контролирующую функцию висцеральных органов через блуждающий нерв. Дополнительно к этому амилин ингибирует стимулирующее влияние пищи на секрецию глюкагона и снижает скорость эвакуации пищи из желудка. К результатам указанных эффектов амилина относятся снижение постпрандиального уровня глюкозы и улучшение компенсации углеводного обмена. У больных СД типа 2 дисфункция р-клеток со-
провождается значительным снижением постпрандиального уровня инсулина и амилина в сыворотке крови, тогда как введение амилина таким больным сопровождается улучшением компенсации углеводного обмена [29]. Амилин, как и другие пептиды, обладает коротким периодом полураспада, что и явилось причиной проведения научных исследований, направленных на разработку аналогов амилина. Один из таких аналогов — прамлин-тид — оказался эффективным препаратом, а его совместное применение с инсулином у больных СД типа 1 или 2 значительно улучшило показатели метаболического контроля диабета [30, 31]. Длительное (в течение 52 нед.) двойное слепое и плацебо-контролиру-емое исследование, проведенное P.A.Hollander и соавт. [32], в котором участвовали 656 больных СД типа 2, показало, что 2-кратное подкожное введение прамлинтида в дозе 120 мкг в период приема пищи достоверно улучшает показатели углеводного обмена и достоверно по сравнению с контролем уменьшает массу тела на 1,4 кг при отсутствии повышения частоты гипогликемических состояний. Указанные факты позволяют считать, что прамлинтид следует применять в комплексной терапии СД типа 2 и типа 1, улучшая компенсацию углеводного обмена, что, несомненно, скажется положительно и на профилактике сосудистых осложнений диабета.
НОРМАЛИЗАЦИЯ НАРУШЕННОГО ОБМЕНА ЛИПИДОВ
Нарушение обмена углеводов при СД постоянно сопровождается изменениями жирового обмена, которые характеризуются повышением содержания СЖК в сыворотке крови, способствуя, в свою очередь, усугублению имеющейся инсулиновой резистентности, снижению окисления глюкозы в мышцах и повышению скрости образования глюкозы печенью. Сравнительно недавно из адипоцитов жировой ткани был выделен гормон адипонектин, уровень которого в плазме крови снижается параллельно снижению чувствительности периферических тканей
к инсулину [33]. Показано, что в скелетных мышцах адипонектин стимулирует экспрессию генов, контролирующих синтез белков, участвующих в транспорте и р-окислении жирных кислот. Адипонектин, или Асгр30, AdipoQ, арМ1 и GBP28, усиливает биологические эффекты инсулина, включая снижение скорости образования глюкозы печенью, что позволяет считать возможным его применение (или его аналогов) для лечения СД типа 2. Эта возможность подтверждается исследованием, в котором было показано, что терапия db/db мышей розиг-литазоном сопровождается повышением содержания адипонектина в сыворотке крови [34]. Не исключено, что отличие терапевтического эффекта розиглитазона от других препаратов группы тиазолидиндионов обус-ловено влиянием адипонектина, стимуляция секреции которого происходит при приеме розиглитазона. Применение адипонектина перспективно не только для лечения СД типа 2, но и синдрома инсулиновой резистентности (ожирение, синдром поли-кистозных яичников, гипертензия и др.). Изучая экспрессию его гена в жировой ткани у лиц без нарушения углеводного обмена (с ожирением и без него), P.A.Kem и соавт. [35] показали, что содержание адипонектина в плазме крови достоверно коррелирует с низким уровнем мРНК у лиц с ожирением. При этом уровень экспрессии гена адипонектина не имеет прямой корреляции с содержанием лептина или интерлейкина-6 в плазме крови, но имеет обратную корреляцию с экспрессией мРНК ФНО-а. Установленная высокая экспрессия гена адипо-нектина у «худых» лиц сочетается с высокой степенью чувствительности к инсулину и низкой экспрессией гена ФНО-а.
Нарушение липидного обмена, приводящее к повышенному их уровню в сыворотке крови и их внутриклеточному накоплению, что постоянно наблюдается при СД типа 2, является одной из причин печеночной и инсули-новой резистентости скелетных мышц. Повышение содержания триг-лицеридов и СЖК в р-клетках сопро-
КОНЪЮНКТУРА И ИССЛЕДОВАНИЯ: ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНЫ XXI ВЕКА 35 |
РЕМШ1ШМ 2004 ноябрь
вождается нарушением их функции (липотоксичность), H.Yoshikawa и соавт. [36] с участием PPARа. Как показали Н.Ют и соавт. [37], новый агонист рецеторов PPARa с кодовым названием WY14643 значительно снижает уровень триглицеридов и СЖК в сыворотке крови и триглицеридов в мышцах у трансгенных животных (МЖ мыши — модель СД типа 2) в течение нескольких дней, приводя к нормализации уровня глюкозы и инсулина в сыворотке крови подопытных животных. Применение гиперинсулинеми-ческого эугликемического клэмп-ме-тода показало, что увеличение поглощения глюкозы в мышцах и жировой ткани является следствием улучшения чувствительности к инсулину во всех тканях организма. Экспрессия генов, участвующих в процессах усиления окисления жирных кислот в печени и скелетных мышцах, под влиянием препарата WY14643 увеличивается, тогда как экспрессия генов, контролирующих глюконеогенез в печени, — снижается. Таким образом, снижая внутриклеточную и сывороточную концентрации липидов, как следствие активирования рецеторов PPARa под влиянием указанного препарата, он способствует улучшению чувствительности к инсулину и ликвидации клинических проявлений СД типа 2. Еще одной терапевтической возможностью является разработка аналогов или других соединений, точкой приложения которых является АМФ-акти-вированная протеинкиназа (АМРК). Предпосылкой к таким предположениям явились работы, уточнившие значение и роль АМРК в регуляции метаболических процессов. Установлено, что АМРК является сенсором наличия в клетке АТФ, количество которой снижается при клеточном стрессе. Снижение уровня АТФ сопровождается одновременным повышением АМФ, что и является своеобразным сигналом для активирования системы АМРК, переключая метаболизм на ка-таболические процессы и выключая процессы, связанные с потреблением АТФ [38]. Активация энергочувствительной системы АМРК сопровождается повышением инсулиннезависи-
мого транспорта глюкозы в скелетные мышцы в ответ на физическую нагрузку или гипоксию. Как результат активирования АМРК в печени наблюдается снижение активности липогенеза и активация окисления жирных кислот. В мышцах под влиянием АМРК также усиливается окисление жирных кислот и происходит транслокация ГЛЮТ-4 к плазматической мембране, что сопровождается повышением утилизации глюкозы. Подтвержденная многими исследователями транслокация ГЛЮТ-4, наблюдаемая при физической нагрузке, является следствием активирования системы АМРК, тогда как гиподинамия и малоподвижный образ жизни сопровождаются снижением активности системы АМРК, что является одним из механизмов, участвующих в патогенезе СД типа 2. Более того, АМРК — это энергочувствительный элемент, который изменяется в ответ на такие стрессовые ситуации, как гиперосмолярность, недостаточное поступление энергии и голодание, повышение уровня свободных радикалов. Как показали исследования S.I.Itani и соавт. [39], ауторегуляция глюкозой ее поступления в скелетную мышцу осуществляется механизмом, включающим систему АМРК. Такие механизмы транспорта глюкозы функционируют не только в скелетных мышцах, но и таких органах, как печень, ß-клетки, адипоциты и некоторые клетки ЦНС. Поэтому активирование системы АМРК у больных СД типа 2 будет сопровождаться положительными сдвигами в компенсации углеводного обмена.
Назначение так называемым «ожирелым Zucker» крысам 5-аминоимида-зол-4-карбозамид-1^^-рибофурано-зида (AICAR) — аналога аденозина, способного свободно транспортироваться через клеточную мембрану и селективно активировать АМР-кина-зу, — сопровождалось повышением транспорта глюкозы в мышцу, при угнетении скорости образования глюкозы печенью и липолиза [40]. Используя активатор системы АМРК (AICAR) и митохондриальный ингибитор оли-гомицин, который повышает внутриклеточный уровень АМФ, JJ.F.P.Luiken
и соавт. [41] показали, что оба соединения стимулируют АМРК кардиомио-цитов и увеличивают поглощение жирных кислот находящимися в покое (несокращающимися) кардиомио-цитами при участии жирнокислотной транслоказы (FAT)/CD36. Эти исследования еще раз подтверждают возможность не только модифицировать обмен жирных кислот и глюкозы, но и воздействовать на транслокацию ГЛЮТ-4, нормализация функции которых так необходима при СД типа 2. Оказалось, что известные эффекты метформина, наблюдаемые при клиническом его применении, а именно ингибирование скорости образования глюкозы печенью и стимуляция поглощения глюкозы мышцами, обусловлены его влиянием на систему АМРК [42].
При сахарном диабете, ожирении и атеросклерозе снижается содержание в сыворотке крови гормона адипонек-тина, секретирующегося в жировой ткани. Введение адипонектина экспериментальным животным (мышам) сопровождается снижением скорости образования глюкозы печенью и улучшением функции эндотелия [43]. Ади-понектин способствует повышению окисления жирных кислот со снижением содержания СЖК и триглицери-дов в сыворотке крови экспериментальных животных. В жировой ткани, помимо различных гормонов, секретируется также фермент 11р-гидроксистероидная дегид-рогеназа 1 типа (1lpHSD-1), которая, как уже упоминалось выше, катализирует конверсию кортизона в биологически активный глюкокортикоид — корти-зол. Повышение экспрессии гена 1lpHSD-1 в подкожной жировой клетчатке и функциональной активности этого фермента сопровождается быстрым прогрессированием ожирения (Е^к и соавт., 2001), а избыточное образование при этом кортизола способствует развитию висцерального или абдоминального типа ожирения, столь характерного для метаболического синдрома. Показано, что у трансгенных мышей с повышенной экспрессией гена 1lpHSD-1 развивается висцеральное ожирение и другие фенотипические
признаки метаболического синдрома [44]. Эти данные свидетельствуют о том, что тканеспецифическая дисрегуляция 1lpHSD-1 и повышение активности этого фермента способствуют развитию висцерального ожирения и нарушению углеводного и липидного обменов, являющихся обязательным компонентом метаболического синдрома, а ингибирование его секреции, несомненно, будет иметь положительный эффект на нормализации углеводного обмена. Действительно, у нокаутированных мышей с отсутствием гена 1lpHSD-1 наблюдается улучшение обмена липидов, повышение толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину клетками печени [45]. Это явилось основанием для разработки препаратов, ингибирующих 1lpHSD-1, для применения их в терапии СД типа 2 и метаболического синдрома. Необходимо отметить, что тиазолидиндионы обладают, помимо своего основного влияния на адипогенез и дифференци-ровку адипоцитов, способностью к угнетению экспрессии гена 1lpHSD-1 и снижению активности этого фермента в адипоцитах [46].
Угнетение скорости образования глюкозы печенью. При СД типа 2 недостаточность действия инсулина в печени и повышенная секреция глюкагона способствуют увеличению скорости образования глюкозы печенью и повышению ее уровня в крови. Обратного эффекта можно достичь несколькими путями, в т. ч. ингибированием действия глюкагона, повышением распределения глюкозы в печени, угнетением глюконеогенеза или гликогенолиза. С этой целью разрабатываются непептидные антагонисты рецептора глюка-гона, но данных об их применении у больных СД типа 2 пока нет. В поглощении и утилизации глюкозы печенью участвуют несколько ферментов, и возможностью воздействия на активность этих ферментов можно изменить процессы гликолиза. Критическая роль в этих процессах принадлежит глюкоки-назе, которая контролирует первый этап утилизации глюкозы. В печени экспрессия гена глюкокиназы регулируется инсулином, и голодание сопровождается снижением экспрессии это-
го гена. U.J.Desai и соавт. [47] показали, что повышенная экспрессия гена глю-кокиназы с помощью аденовирусного вектора у диабетических мышей (модель СД типа 2 у человека) сопровождается снижением содержания глюкозы в крови, восстановлением толерантности к глюкозе и уменьшением уровня инсулина в крови. Такая аденовирус-опосредованная экспрессия гена глюкокиназы в печени может быть использована в качестве адъювантной терапии СД типа 1 (КМогга1 и соавт., 2002). Другими ки-назами, отрицательно регулирующими инсулиновые сигнальные пути, являются 1-каппа-В-киназа и С-тетта протеин-киназа.
Такой же конечный результат может быть получен путем воздействия на печеночный глюконеогенез, скорость которого контролируется бифункциональным ферментом 6-фосфофрукто-2-киназа/фруктозо-2,6-бисфосфатаза (6PF-2-K/F-2,6-P2-аse). Указанный фермент катализирует образование и деградацию фруктозо-2,6-бисфосфата ^-2,6^2), который является аллостери-ческим активатором фосфофруктоки-назы-1 и ингибитором фруктозо-1,6-бисфосфатазы регулируя
скорость глюконеогенеза. Подтверждением возможности использования представленного механизма глюконео-генеза в клинических целях явилось сообщение СЖи и соавт. [48], в котором указано, что мутантная форма 6PF-2-К^-2,6^2^е активирует образование F-2,6-P2 в печени мышей, которые являются экспериментальной моделью СД типа 2. Показано, что повышенное образование F-2,6-P2 сопровождается снижением уровня глюкозо-6-фосфатазы и повышением содержания глюкокиназы, что приводит к повышению утилизации глюкозы печенью, снижению скорости образования глюкозы и уменьшению гликемии, а также снижению инсулино-вой резистентости в печени, что подтверждалось снижением уровня тригли-церидов в сыворотке крови и уменьшением ожирения экспериментальных животных. Введение указанной мутант-ной формы F-2,6-P2 нормальным мышам [49] сопровождалось накоплением гликогена в печени, что является дополнительным подтверждением того фак-
та, что снижение гликемии у диабетических животных, наблюдаемое при введении мутантной формы F-2,6-P2, является следствием снижения глюконеоге-неза в печени и уменьшением количества глюкозы, проступающей из печени в кровь. Угнетение активности двух других ферментов (глюкозо-6-фосфатазы и фруктозо-1,6-фосфатазы), участвующих в контроле скорости глюконеоге-неза, также сопровождается улучшением углеводного обмена у экспериментальных животных [50]. J.L.Treadway и соавт. [51] сообщили о возможности использования ингибиторов гликогенфосфорилазы для лечения СД типа 2, что также сопровождается снижением скорости образования глюкозы печенью как следствие угнетения гликогенолиза. Гликогенфосфорилаза катализирует конверсию глюкозо-1-фос-фата в глюкозу. Применение ингибитора гликогенфосфорилазы под кодовым названием СР-91149 сопровождалось снижением уровня глюкозы в крови у экспериментальных диабетических животных. В синтезе гликогена, помимо гли-когенфосфорилазы, участвует киназа-3 гликогенсинтазы ^К3), уровень активности которой повышен при СД типа 2. Ингибиторами этого фермента являются ионы лития и вещества под кодовыми названиями СНШ98023 и СНШ99021, применение которых сопровождается эффектами биологического действия инсулина [52], что позволяет считать возможность их применения в терапии СД типа 2. Таким образом, исследования, проводимые на генетическом и молекулярном уровне, позволяют понять механизм патогенеза сахарного диабета и его поздних осложнений, а идентификация молекул или специфических соединений, опосредующих развитие патологических процессов, позволяет определить стратегию разработки лекарственных средств, необходимых для нормализации нарушенного углеводного и других видов обмена.
Список использованной литературы Вы можете запросить в редакции.
