CC BY
63
Augmentation //The Laryngoscope.-2011. -№121.- P. 313-319
11. Kwon T, An S, Ahn J, et al. Calcium hydroxylapatite injection laryngoplasty for the treatment of presbylaryngis: long-term results//Laryngoscope.-2009. -120. - P.326-329.
12. Gillespie MB, Dozier TS, Day TA, et al. Effectiveness of calcium hydroxylapatitepaste in vocal rehabilitation //Ann OtolRhinolLaryngol. - 2009.-118.-Р.546-551.
Материал поступил в редакцию 06.12.2012 г
УДК: 614.43:616-008.9:616,39 Р.С. Тримова
АО «Национальный научный медицинский центр» , г. Астана, Казахстан
НОВЫЕ АСПЕКТЫ В ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА
Сахарный диабет (СД) в настоящее время считается эпидемией неинфекционного заболевания, переходящего в пандемию [1, 2, 3]. В данное время по всей планете только по обращаемости насчитывается более 250 млн. больных сахарным диабетом, причем около 50% всех больных диабетом приходится на наиболее активный, трудоспособный возраст - 40-59 лет. Учитывая неуклонный рост числа больных СД, эксперты Международной диабетической Федерации (IDF) прогнозируют, что количество больных СД к 2025г. увеличится в 1,5 раза и достигнет 380 млн человек в основном за счет больных СД 2 типа [4,5,6,7].
Важнейшая цель терапии СД - безопасное снижение всех параметров гликемии до показателей, как можно более приближенных к нормальных значениям.Традиционная пероральная терапия СД 2 типа включает в себя препараты, устраняющие основные дефекты, лежащие в основе развития этого заболевания:
Препараты, стимулирующие секрецию инсулина (секретагоги):
Производные сульфонилмочевины Метиглиниды
Пепараты, устраняющие инсулинорези-стентность: Бигуаниды Тиазолидиндионы
Препараты, блокирующие всасывание глюкозы - ингибиторы альфа-глюкозидазы [4].
Причины неудачи традиционной сахаросни-жающей терапии в контроле СД 2 типа:
• прогрессирующее ухудшение функции р-клеток
• прогрессирующее снижение массы р-клеток
• высокая частота побочных явлений -прибавка массы тела, гипогликемии
• побочное действие на почки, печень, сердце [4].
На основании данных исследования UKPDS было рассчитано, что потеря инсулинсекретиру-ющей функции при монотерапи традиционным сахароснижающими препаратами происходит в среднем со скоростью 4% в год [4]. Прием традиционных препаратов, применяемых в терапии СД 2 типа, сопровождается определенными побочными явлениями, которые ограничивают возможности достижения контроля и комплаент-ность терапии. К ним относятся повышенный риск гипогликемии, увеличение массы тела, диспепсия, отеки, неудовлетворительный контроль постпрандиальных показателей гликемии [8]. В связи с чем, были разработаны принципиально новые сахароснижающие препараты, механизм действия которых основан на эффекте инкрети-нов.
В таблице 1 представлены различные классы препаратов для лечения СД 2 типа и основные механизмы их действия [9].
Таблица 1 - Различные классы препаратов для лечения СД 2-го типа и основные механизмы их действия
Вещество Механизм действия
Инсулин Стимуляция рецептора инсулина и утилизация глюкозы
Производные сульфонилмочевины Стимуляция секреции инсулина
Бигуаниды Подавление глюконеогенеза в печени и повышение чувствительности к инсулину периферических тканей
Агонисты PPAR Повышение чувствительности к инсулину в мышцах, снижение липотоксичностии модуляция адипоцитокинов
Ингибиторы а-глюкозидаз Уменьшение всасывания глюкозы в кишечнике
Меглитиниды Стимуляция секреции инсулина
Аналоги глюкагонподобного пептида-1 (ГПП-1 - GLP-I) Стимуляция (глюкозозависимая) секреции инсулина и подавление выброса глюкагона
Ингибиторы дипептидилпептидазы-М (ДПП-М - DPP-IV) Стимуляция (глюкозозависимая) секреции инсулина и подавление выброса глюкагона через увеличение эндогенного GLP-I
Аналоги амилина Подавление выброса глюкагона и замедление опорожнения желудка
Регуляция гомеостаза глюкозы в организме осуществляется сложной мультигормональной системой, включающей гормоны не только поджелудочной железы, но и гормоны-инкретины, вырабатываемые в кишечнике в ответ на прием пищи. В последние годы большой научно-практический интерес вызывает изучение роли гормонов желудочно-кишечного тракта в регуляции секреции инсулина, а следовательно и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека. Доказано, что после приема глюкозы внутрь происходит более выраженное увеличение секреции инсулина по сравнению с тем, которое наблюдается после внутривенной инфузии глюкозы, сопровождающейся идентичным повышением уровня гликемии. Этот эффект назван «эффектом инкретина», который свидетельствует о большой значимости сигналов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы [10]. Инкретины увеличивают плазменный уровень инсулина вслед за приемом пищи посредством нескольких механизмов (инкретиновый эффект).
Инкретины - это кишечные гормоны, два наиболее мощных из которых называются «глю-козозависимый инсулинотропный полипептид» (ГИП) и «глюкагоноподобный пептид» (ГПП)-1 [11, 12].
Так, увеличенная секреция инсулина наблюдается после пероральной (как противоположность внутривенному) нагрузки глюкозой и отвечает за 80% выработки инсулина после приема глюкозы. У лиц без диабета инкретиновый эффект обеспечивает поддержание физиологи-
ческого уровня глюкозы в крови после приема углеводов вне зависимости от количества принятой пищи, так как инкретины способны усиливать секрецию инсулина поджелудочной железой в соответствии с потребностью организма. Однако у больных СД 2 типа инкретиновый эффект ослабевает или вовсе исчезает [12].
Многочисленные положительные эффекты инкретинов и их существенный терапевтический потенциал (особенно ГПП-1) в отношении регуляции уровня гликемии привлекли значительный интерес ученых [12].
Интересно отметить, что «эффект инкрети-на» был впервые описан двумя независимыми исследовательскими группами (Мс1^уге, ЕИск) еще в 1964 году, и характеризует действие пептидных гормонов, которые секретируются К- и L-клетками кишечника в ответ на прием пищи. ГИП секретируется энтероэндокринными К-клет-ками двенадцатиперстной кишки и проксимального отдела тощей кишки, а продукция ГПП-1 осуществляется преимущественно L-клетками подвздошной кишки и толстого кишечника. Период полужизни циркулирующего, биологически активного ГПП-1, меньше чем 2 минуты. Такой короткий период полужизни ГПП-1 в плазме обусловлен протеазной активностью фермента дипептидилпептидаза - 4 (ДПП-4) [10, 11, 12].
Исследования показывают, что инкретины обладают множественными биологическими эффектами в отношении функции различных органов и тканей, включая поджелудочную железу, желудок, тонкую кишку, мозг, гипофиз, легкие, почки, сердце. Среди них наиболее важны:
усиление секреции инсулина, торможение кислотной секреции желудка, увеличение частоты сердечных сокращений, ускорение усвоения глюкозы мышцами, усиление работы почек и др. Однако основным органом-мишенью для ГПП-1 являются островки Лангерганса. Инсулинотроп-ная активность ГПП-1, которая четко зависит от уровня гликемии, реализуется путем взаимодействия ГПП-1 со специфическими рецепторами, расположенными на мембране р-клетки. ГПП-1, подавляя секрецию глюкагона, ограничивает повышение концентрации глюкозы в крови после приема пищи [10]. Определенный интерес представляют также данные о том, что эффект действия ГПП-1 проявляется путем мощного усиления, подобно «взрыву» секреции инсулина. Однако введение ГПП-1 не влияет на частоту и амплитуду пульсовой секреции инсулина [Ро^еп W., 1998].
Поэтому чрезвычайно клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП-1 от концентрации глюкозы в крови, конечно, является то, что ГПП-1 не может вызвать развитие выраженной гипогликемии (кроме случаев одновременного применения с препаратами суль-фонилмочевины, что требует просто снижения дозы последней группы препаратов). Это основано на том, что действие инкретинов на секрецию инсулина и глюкагона напрямую зависит от концентрации глюкозы в плазме крови, и прекращается при снижении уровня глюкозы менее 3,0 ммоль/л [10].
Инкретины могут снижать уровень гликемии за счет замедления опорожнения желудка и снижения потребления пищи. ГПП-1 контролирует скорость опорожнения желудка, связываясь с рецепторами в мозге и стимулируя парасимпатические влияния на желудочную моторику. Это замедляет опорожнение желудка, снижает желудочную (стимулированную пентагастрином и пищевыми стимулами) и панкреатическую секрецию. Данным фактом можно объяснить снижение экскурсии глюкозы в постпрандиальном периоде при введении ГПП-1 пациентам с СД 2 типа. ГПП-1 обладает и дополнительным сахаросни-жающим эффектом, не связанным с влиянием на поджелудочную железу и желудок. В печени ГПП-1 ингибирует продукцию глюкозы и способствует усвоению ее жировой и мышечной тканью, но эти эффекты вторичны по отношению к регуляции секреции инсулина и глюкагона [10,12].
Помимо этого, по результатам последних исследований, ГПП-1 является сильным анорексигенным гормоном, схожим по действию с лептином, и антагонистом таких орексигенных гормонов, как нейропептид Y
и кортиколиберин. ГПП-1 участвует в процессах регуляции пищевого поведения, действуя через центральные механизмы, и способствует развитию чувства насыщения. Имеются доказательства того, что ГПП-1 действует как вещество, повышающее чувствительность р-клеток к глюкозе. Так, ГПП-1 может способствовать образованию АТФ в митохондриях клеточного ядра, что оказывает существенное влияние на энергетический обмен клетки [10,12].
Помимо этого, недавно было показано, что ГПП-1 способен ингибировать апоптоз Ь-кле-ток. В связи с тем, что нормальное количество Ь-клеток поддерживается равновесием процессов апоптоза и пролиферации, эти данные представляют огромный интерес и открывают возможность того, что ГПП-1 может оказаться эффективным при патологических состояниях, связанных с усиленной гибелью Ь-клеток. Все это позволяет предположить, что ГПП-1 может быть способным стимулировать образование новых Ь-клеток (неогенез) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и недостаточным количеством функционирующих клеток (хотя к настоящему времени еще не выяснено, насколько этот процесс выражен у человека). Известно также, что инкретины способствуют регенерации островко-вых клеток поджелудочной железы, воздействуя на специфические белковые факторы роста [10].
На рисунке 1 представлены биологические эффекты ГПП-1. [13].
Рисунок 1. Биологическое действие ГПП-1
В таблице 2 даны результаты сравнения свойств и биологического действия двух инкретиновых гормонов.
Таблица 2 - Свойства и биологическая активность ГИП и ГПП-1 [4].
ГИП ГПП-1
Общие свойства
Инактивируются ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) в NH2 - терминальной части Короткий период полужизни (6 минут для ГИП и 2 минуты для ГПП-1) Стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина Способствует увеличению массы р-клеток (на животных моделях)
Различия
Не влияет на эвакуацию пищи из желудка Не влияет на процесс насыщения и массу тела Не влияет на секрецию глюкагона а-клетками поджелудочной железы Не влияет на сердечно-сосудистую систему Секреция ГИП у больных диабетом сохранена Не стимулирует (или слабо стимулирует) секрецию инсулина у больных СД 2 типа Замедляет эвакуацию пищи из желудка Снижает количество потребляемой пищи и массу тела Снижает секрецию глюкагона а-клетками поджелудочной железы Положительно воздействует на сердечно-сосудистую систему Секреция ГПП-1 у больных диабетом снижена Стимулирует секрецию инсулина у больных СД 2 типа
Учитывая более благоприятный спектр действия ГПП-1 по сравнению с ГИП и его экономный инсулинотропный эффект у больных СД 2
типа, были созданы 2 группы препаратов:
- вещества, имитирующие действие ГПП-1 (миметики и аналоги ГПП-1), которые имеют ре-
зистентность к разрушающему действию ДПП-4, что увеличивает длительность их действия до 12 часов (эксенатид) или 24 часов (лираглутид),
- вещества, пролонгирующие действие эндогенного ГПП-1 (ингибиторы ДПП-4) - это вил-даглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин. Фермент ДПП-4 (СР26) существует как в форме, ассоци-
ированной с мембранами клеток (в том числе эндотелиальных клеток, иммунокомпетентных Т- и В-клеток и др.), так и в растворимой форме, циркулирующей в плазме [4].
На рисунке 2 представлен механизм действия ингибиторов ДПП-4 [14].
ж кг
СД2
Снижение выброса инкрети-ов
островковые клетки
Ингибитор ДПП-4
Длительное
действие инкретинов
островковые
4,1'' 4.1
- 4 Инсулин
Нарушение
Функции
клеток
прогрессирует
f Глюка гон -1 Инсулин
Клетки лучше работают
Гипергликемия
Контроль гликемии
f Глюк^гон
Adapted from Unger RH. Metabolism. 1974;23:581-93 Ahren B. Curr Enzyme Inhirb 2005;1:65-73
Рисунок 2 - Механизм действия ингибитора ДПП-4
Таблица 3 - Сравнительная характеристика 2 групп препаратов аналогов ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4
Характеристика Ингибиторы ДПП-4 Миметики/ Аналоги ГПП-1
Способ введения Перорально Подкожно
Концентрация ГПП-1 Физиологическая (м.б. увеличена в 2 раза) Физиологическая (м.б. увеличена в 5 раз)
Концентрации ГИП Увеличивают Не влияют
Побочные явления со стороны ЖКТ Редко У 30-40% тошнота, рвота. Носят транзиторный характер
Влияние на массу тела Нейтральный Снижают массу тела в среднем на 4 кг (в исследованиях от 26 до 52 недель)
Частота гипогликемии Низкая Низкая
Снижение НвА1с От 0,5 до 1,1 % От 0,8 до 1,8%
Влияние на массу р-клеток (в эксперименте на животных) Увеличивают увеличивают
При СД 2-го типа нарушение инкретинового эффекта связано со снижением секреции ГПП-1 и значительным нарушением инсулинотропно-го эффекта ГИП, а также возможно и со сниженной чувствительностью р-клеток к ГПП-1.
Таким образом, становится совершенно очевидно, что новые данные об инкретинах имеют не только теоретическое, но и практическое значение^].
Литература
1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: Руководство. - Москва «Медицина». - 2002. - глава 4
Синдром гипергликемии - сахарный диабет. - С. 345-461,
2. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Галиева О.Р. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в профилактике и лечении сосудистых осложнений сахарного диабета // Кардиология. - 2005. - №11. - С. 109-112.
3. Haller H., Viberti G.C., Mimran A. et al. Preventing microalbuminuria in patients with diabetes: rationale and design of the Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) study // Journal of Hypertension. - 2006. - №24. - P. 403-408.
4. Дедов И.И., Шестакова М.В. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа // Москва. - 2010. - 89 с.
5. Питерс-Хармел Э., Матур Р. Сахарный диабет. Диагностика и лечение //Москва. -«Практика». - 2008. - 494 с.
6. Нурбекова А.А. Клинико-патогенетическое обоснование ранней диагностики и лечения диабетической нефропатии у детей с сахарным диабетом 1 типа: автореф.... докт. мед. наук. - Алматы, 2006. - 3 с.
7. Friedman E. A. Evolving Pandemic Diabetic Nephropathy //Rambam Maimonides Medical Journal. -
2010. - Vol. 1. -№ 1. - Р. 1-12.
8. Мкртумян А.М., Верткин А.Л. Трагизм и оптимизм пациентов с сахарным диабетом 2 типа // www.rmj.ru - 1693.
9. Майоров А.Ю., Урбанова К. Современные сахароснижающие средства в лечении сахарного диабета 2 типа // Consilium Medicum. - Эндокринология. - 2007. - т. 9. - №9. - С. 5-13.
10. Аметов А.С., Карпова Е.В. Новая возможность достижения цели лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа // www.rmj.ru - 1854
11. Аметов А.С., Карпова Е.В. Клиническое использование ингибитора ДПП-4 -вилдаглиптина при сахарном диабете 2 типа // www.rmj.ru - 887.
12. Jens J. Hoist. The physiology and pharmacology of incretins in type 2 diabetes mellitus. - Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2008. - Suppl. 3. - №10. - Р. 14-21.
13. Bruce H.R. Wolffenbuttel. Treatment of Diabetes Mellitus Today and Tomorrow: Therapy Opportunities and Individual Approach // Lecture.ppt. - Moscow 2010.
14. Анциферов М.Б. Клинические аспекты применения ингибиторов дипептидилпептазы-4 в комбинации с метформином: преимущества для разных групп пациентов // Фарматека. -
2011. - №3. - С. 50-55.
Материал поступил в редакцию 06.11.2012
