CC BY
94
енко // Дальневосточный медицинский журнал. — 2012. — № 4. - С. 22-25.
29. The effect of itopride on oesophageal motility and lower oesophageal sphincter function in man / E. Scarpellini [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 33, № 3. - P. 99-105.
30. Virtue of adding prokinetics to proton pump inhibitors in the treatment of laringopharingeal reflux disease : prospective study / W. F. Ezzat [et al.] // J. Otolaryngol. Head. Neck. Surg. -2011. - Vol. 40, № 4. - P. 350-356.
31. Мязин, Р. Г. Сравнение прокинетиков итоприд и дом-перидон при лечении пациентов с гастроэзофагеальной ре-
флюксной болезнью и пациентов с функциональной диспепсией / Р. Г. Мязин // Русский медицинский журнал. — 2010. — Т. 18, № 6. - С. 355-359.
ГРИШЕЧКИНА Ирина Александровна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренних болезней и поликлинической терапии. Адрес для переписки: iz1978@mail.ru
Статья поступила в редакцию 03.09.2013 г. © И. А. Гришечкина
УДК 612.332.84:616.379-008.64
М. В. КОЛБИНА
Омская государственная медицинская академия
ИНТЕСТИНАЛЬНЫЕ ГОРМОНЫ И ИХ РОЛЬ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2-го ТИПА: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ
В статье рассматривается новое направление в лечении сахарного диабета 2-го типа, базирующееся на использовании инкретинового эффекта. Изучены свойства и лечебный потенциал интестинальных гормонов — глюкагоноподобного пептида-1 и глюко-зозависимого инсулинотропного полипептида, играющих ведущую роль в реализации инкретинового эффекта. Весьма перспективными считаются ингибиторы дипептидил-пептидазы-4, которые, обладая преимуществами инкретин-миметиков, сохраняют более длительное действие и имеют меньшее количество побочных эффектов. Дальнейшие исследования в этой области помогут оптимизировать контроль над сахарным диабетом 2-го типа и улучшить коррекцию и предупреждение развития его осложнений. Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, инсулинорезистентность, инкретины, глюкагоноподобный пептид-1, дипептидилпептидаза-4, интестинальные гормоны.
По данным Международной федерации диабета, этим заболеванием страдают в мире 246 млн человек. Ожидается, что к 2025 году это число возрастет до 380 млн, при этом сахарный диабет 2-го типа (СД2) и ассоциированные с ним заболевания являются основными причинами инвалидизации населения [ 1]. Эффективный контроль при СД2 в настоящее время остается актуальной проблемой, с которой сталкиваются врачи различных специальностей.
В последние десятилетия наиболее пристальное внимание уделяется изучению тонких механизмов развития каскадов патогенетических нарушений при метаболическом синдроме. В его основе лежит генетическая инсулинорезистентность, ассоциированная с избыточной выработкой жировой тканью провос-палительных цитокинов и биологически активных веществ, которые в настоящее время являются наиболее изученными [2]. Сравнительно новое направление — изучение гастроинтестинальных гормонов и их роли в развитии ожирения при метаболическом синдроме, а также их влияния на секрецию инсулина, глюкагона и других биологически активных веществ при СД2.
В настоящее время известны и изучены несколько гастроинтестинальных гормонов, прямо или
опосредованно принимающих участие в регуляции обмена веществ при сахарном диабете.
Еще в начале ХХ века было обнаружено, что вытяжка из слизистой оболочки кишечника обладает способностью стимулировать секрецию инсулина [3, 4]. Авторы этого открытия предположили, что слизистая кишечника может продуцировать биологически активные вещества, усиливающие высвобождение инсулина, — инкретины. Дальнейшие исследования показали, что в желудочно-кишечном тракте образуется ряд гормонов, которые выделяются в ответ на прием пищи и потенцируют глюкозо-стимулированную секрецию инсулина [5]. При этом пероральный прием глюкозы стимулирует секрецию инсулина более интенсивно, нежели ее внутривенное введение [6, 7], что регулируется гуморальным путем за счет гастроинтестинальных гормонов [8]. Полученные данные свидетельствуют о том, что энтеро-инсулярная ось ответственна за продукцию около 60 % постпрандиального инсулина [7, 9]. Гормональной составляющей данного механизма являются инкретины.
Выработка инкретинов. В инкретиновом механизме могут участвовать такие гастроинтести-нальные гормоны, как секретин, холецистокинин,
вазоактивный интестинальный полипептид. Однако важнейшими инкретинами являются глюкагонопо-добный полипе птид-1 (ГПП-1) и гастроингибиру-ющий полипептид (ГИП). ГИП синтезируется и сек-ретируется в энтероэндокринных К-клетках, которые локализуются преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тонкой кишки. Стимулируется секреция ГИП углеводами, жирами и аминокислотами, причем жир — наиболее мощный стимулятор секреции этого гормона [10—12].
ГПП-1 продуцируется интестинальными Ь-клет-ками и является инсулинотропным гормоном [13]. Полагают, что регуляция синтеза ГПП-1 в Ь-клетках осуществляется пищевыми и гормональными факторами [14]. Оральное введение глюкозы вызывает у человека очень быстрое (в течение 2 — 3 минут) повышение ГПП-1 в плазме с первым пиком 15 — 20 минут после приема пищи и вторым пиком примерно спустя 1—2 часа [15]. Предположительно в кишечнике существуют механизмы, которые передают нервным или эндокринным путем стимулирующие сигналы, индуцированные приемом пищи, на Ь-клет-ки в дистальных участках кишечника [16]. Прием богатой углеводами или жирами пищи стимулирует секрецию ГИП с пиком спустя 15 — 30 минут [17].
ГИП и ГПП-1 инактивируются путем отщепления аминокислоты аланин под влиянием дипептидилпеп-тидазы-4 (ДПП-4) [18] и теряют способность стимулировать секрецию инсулина. ДПП-4 обнаружена на щеточной кайме кишечных клеток, мембранах печеночных клеток, в капиллярах, а также в растворимой форме в плазме крови [19]. Период полуэлиминации ГПП-1 составляет менее 2 минут [20] и у здоровых людей, и у больных сахарным диабетом. Период полуэлиминации ГИП у здоровых людей составляет около 7 минут и около 5 минут у больных сахарным диабетом. ГПП-1 и ГИП инактивируются в печени и далее метаболизируются периферическими тканями. Остатки инкретинов в основном выделяются из организма почками.
Инкретины и островковый аппарат поджелудочной железы. У человека и грызунов рецептор ГПП-1 обнаружен в островках Лангерганса, включая а-, Р- и 8-клетки, легкие, желудок, кишечник, почки, сердце, ствол мозга, гипоталамус, эпифиз [21]. Рецептор ГИП локализован в поджелудочной железе, желудке, кишечнике, жировой ткани, коре надпочечников, легких, эпифизе, сердце, костях, эндотелии сосудов и различных участках мозга. Инкретины действуют на рецепторы через аденилатциклазный механизм. Активированные протеинкиназы угнетают АТФ-зависимые калиевые каналы, что ведет к деполяризации мембран и повышению содержания свободного кальция в цитозоле и в итоге к активизации процесса синтеза инсулина [22]. Особенность данного механизма в том, что эффект усиления синтеза инсулина ГПП-1 и ГИП проявляется лишь при повышенной концентрации глюкозы в плазме крови. Почему при низком и нормальном уровне глюкозы инкретины не оказывают инсулинотропного действия — остается до конца не выясненным.
Еще одним эффектом ГПП-1 является снижение секреции глюкагона как прямо через рецепторы а-клеток, так и опосредованно через стимуляцию синтеза инсулина и увеличение секреции сомато-статина путем прямого воздействия на 8-клетки [23]. Кроме того, ГПП-1 индуцирует пролиферацию и обновление островковых клеток. ГПП-1 стимулирует синтез ДНК и дифференцировку полипотентных панкреатических клеток в Р-клетки, а также тормо-
зит апоптоз островковых клеток и их гибель при воздействии цитокинов и пероксидов [24]. Данные эффекты приводят к увеличению массы Р-клеток в островках Лангерганса (это показано в экспериментальных исследованиях у интактных грызунов), а также при сахарном диабете и генетически детерминированном ожирении при введении ГПП-1 и его аналогов.
Влияние ГИП на островковый аппарат поджелудочной железы исследовано в меньшей степени. ГИП способен не только ускорять пролиферацию Р-кле-ток и угнетать их апоптоз in vitro, но и стимулировать рост, дифференцировку, пролиферацию и выживание этих клеток [25]. Однако ГИП оказывает глюкагонотропное действие у человека в условиях эугликемии.
Внепанкреатические эффекты инкретинов. ГПП-1
способен замедлять эвакуацию из желудка и транзит пищевых веществ из желудка в кишечник, тем самым влияя на повышение уровня глюкозы в крови в ответ на прием пищи.
В ряде экспериментальных исследований показано, что длительное введение агониста рецептора ГПП-1 в периферическую кровь, приводя к возникновению чувства сытости и снижению веса, угнетает прием энергетических субстратов [26]. Вероятно, такое влияние ГПП-1 на прием пищи обусловлено как прямым или опосредованным воздействием на гипоталамический центр насыщения, так и торможением эвакуации.
Установлено, что ГИП не угнетает желудочную эвакуацию у человека, повышает интестинальный транспорт глюкозы и тормозит ее продукцию печенью, усиливает усвоение глюкозы мышечной тканью, стимулирует синтез жирных кислот в жировой ткани и повышает активность липопротеиновой липазы. Также ГИП способствует включению жирных кислот в жировую ткань [27]. В итоге перечисленные эффекты ведут к отложению жира в организме.
Кроме того, введение ГИП снижает уровень три-глицеридов в крови собак, тормозит липолитический эффект глюкагона на адипоциты, способствуя развитию ожирения. Несмотря на то что рецепторы ГИП представлены в различных регионах мозга, действие его на центральную нервную систему изучено недостаточно.
Инкретины и СД2. При исследовании механизмов стимуляции синтеза инсулина у больных СД2 типа был выявлен дефект действия инкретинов, который может являться следствием как их нарушенной выработки, так и снижения их стимулирующего действия на Р-клетки. Данный факт подтверждается тем, что в ответ на оральную и внутривенную нагрузку глюкозой при условии ее одинаковой исходной концентрации в крови превышение секреции инсулина на пероральное введение у здоровых людей достоверно выше, чем при СД2 [9]. У лиц с ожирением отмечается снижение синтеза ГПП-1. При СД2 происходит снижение секреции ГПП-1 в L-клетках, особенно после приема пищи. Ряд исследователей отмечают, что снижение секреции ГПП-1 хотя и возникает вторично, не является первопричиной развития СД2. Секреция ГИП при сахарном диабете не меняется. Базальный уровень ГИП у здоровых лиц и у больных СД2 одинаков. Также одинакова концентрация этого инкретина в крови в постпранди-альном периоде [28]. Однако при введении ГИП здоровым людям, в отличие от больных СД2, в условиях гипергликемии происходит снижение секреции инсулина.
Таким образом, при СД2 имеет место нарушение физиологического действия инкретинов. Дальнейшее изучение данной проблемы позволит оптимизировать терапевтические и профилактические подходы у больных СД2.
Инкретиновый эффект и возможности терапии при СД2: современное состояние вопроса. При СД2 имеет место не только снижение продукции инсулина в ответ на углеводную нагрузку, но и увеличение синтеза глюкагона а-клетками панкреатических островков. С этой точки зрения идеальной является возможность воздействия на оба эти механизма для снижения гликемии. Кроме того, большинство препаратов, стимулирующих синтез инсулина, а также сам инсулин вызывают гипогликемические состояния.
ГПП-1, стимулируя секрецию инсулина глюкозо-зависимо при нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови, при уровне гликемии ниже 5 ммоль/л не оказывает дальнейшего сахароснижа-ющего действия. Данный факт исключает возможность развития гипогликемии при применении этого инкретина. Способность ГПП-1 угнетать синтез глю-кагона, а также, снижая моторику верхних отделов желудочно-кишечного тракта, уменьшать количество принятой пищи и потенцировать чувство насыщения приводит к снижению массы тела, что, безусловно, очень ценно с точки зрения воздействия на механизм развития и прогрессирования СД2. Препараты ГПП-1 используются в мировой практике для лечения СД2 с 2005 года, хотя терапевтические эффекты данного пептида описаны еще в 1992 году [29].
На отечественном рынке это эксенатид (агонист рецепторов ГПП-1) и лираглутид (аналог ГПП-1), применяющиеся в виде подкожных инъекций. Кроме того, данные препараты могут быть скомбинированы с другими гипогликемизирующими средствами. Несмотря на наличие ряда побочных эффектов эксе-натида и лираглутида (тошнота, иммунные реакции), их использование приводит к стойкому снижению гликемии и массы тела.
Все более широкое распространение получают препараты группы ингибиторов ДПП-4, которые применяются перорально и усиливают секрецию инсулина, продлевая период полуэлиминации инкретинов путем необратимого разрушения ДПП-4.
Использование ингибиторов ДПП-4 в течение одного года показало эффективность препарата, что, возможно, связано с увеличением числа Р-клеток под действием ГПП-1. Ингибиторы ДПП-4 не вызывают прибавки массы тела и могут применяться на разных стадиях клинического течения СД2, в том числе в комбинации с другими сахароснижающими препаратами [30].
Заключение. В последние годы, благодаря фундаментальным и клиническим исследованиям, развилось новое направление в лечении сахарного диабета 2 типа, базирующееся на использовании инкрети-нового эффекта. Изучены свойства и лечебный потенциал глюкагоноподобного пептида-1 и глюкозоза-висимого инсулинотропного полипептида — интес-тинальных гормонов, имеющих большое значение в реализации инкретинового эффекта. Доказано, что глюкозозависимый инсулинотропный полипептид играет патогенетическую роль в дефекте секреции инсулина при сахарном диабете 2-го типа, в то время как терапевтическое действие глюкагоноподобного пептида-1 не вызывает сомнений. Его отличает основополагающее преимущество в сравнении с применяющимися антидиабетическими препаратами —
глюкозозависимые эффекты: стимуляция секреции инсулина и торможение секреции глюкагона. Весьма перспективны ингибиторы дипептидилпептидазы-4, которые, обладая преимуществами инкретин-миме-тиков, имеют не только более длительное действие, но и меньшее количество побочных эффектов.
Дальнейшие исследования в этой области помогут оценить внепанкреатические и плейтропные эффекты инкретин-миметиков и ингибиторов дипепти-дилпептидазы-4, что позволит оптимизировать контроль над сахарным диабетом 2-го типа, а также улучшить коррекцию и предупреждение развития его осложнений.
Библиографический список
1. International Diabetes Federation. Available at [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.idf.org/home/index. cfm?node = 264 (дата обращения: 30.08.2013).
2. Шварц, В. Жировая ткань как эндокринный орган /
B. Шварц // Проблемы эндокринологии. - 2009. - № 1. -
C. 147-156.
3. Moore, B. On the treatment of diabetes mellitus by acid extract of duodenal mucous membrane / B. Moore, E. S. Edie, J. H. Abram // Biochem J. - 906.1. - P. 28-38.
4. Zunz, E. Contributions a l etude des variations physiologiques de la secretion interne du pancreas: relation entre les secretions externe et interne di pancreas / E. Zunz // Arch. Int. Physiol. - 1929. - Vol. 31. - P. 20-44.
5. Perley, M. J. Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose: stadies in normal and diabetes subjects / M. J. Perley,
D. M. Kipnis // J. Clin. Invest. - 1967. - Vol. 46. - Р. 1954-1962.
6. Stimulation of Insulin-Secretion by Gastric Inhibitory Polypeptide in Man / J. Dupre [et al.] // J. Clin. Endocrinol Metab. - 1973. - Vol. 37. - Р. 826-828.
7. Oral Glucose Augmentation of Insulin-Secretion - Interactions of Gastric Inhibitory Polypeptide with Ambient Glucose and Insulin Levels / D. K. Andersen [et al.] // J. Clin. Invest. -1978. - Vol. 62. - Р. 152-161.
8. Pancreatic Alpha-Cell and Beta-Cell Responses to GIP Infusion in Normal Man / D. Elahi [et al.] // Amer J Physiology. - 1979. -Vol. 237. - E185-E191.
9. Glucagon-like peptide-1 (7-36) amide and glucose-dependent insulinotropic polypeptide secretion in response to nutrient ingestion in man: acute post-prandial and 24-h secretion patterns / R. M. Elliott [et al.] // J. Endocrinol. - 1993. - Vol. 138. -Р. 159-166.
10. Orskov, C. Secretion of incretin hormones glucagon-like peptide-1 and gastric inhibitory polypeptide correlates with insulin secretion in normal man throughout the day / C. Orskov, A. Wettergren, J. J. Holst // Scand J. Gastroenterol. - 1966. -Vol. 31. - Р. 665-670.
11. Glucagon-like peptide-1 stimulates insulin gene expression and increases cyclic AMP levels in a rat islet cell line / D. J. Drucker [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 1987. - Vol. 84. -Р. 3434-3438.
12. Fehmann, H. C. Insulinotropic hormone glucagons-like peptide-1 (7-37) stimulation of proinsulin gene expression and proinsulin biosynthesis in insulinoma beta TC-1 cells / H. C. Fehmann, J. F. Habener // Endocrinology. - 1992. - Vol. 130. -Р. 159-166.
13. Insulinotropic glucagon-like peptide-1 agonists stimulate expression of homeodomain protein IDX-1 and increase islet size in mouse pancreas / D. A. Stoffers [et al.] // Diabetes. - 2000. -Vol. 49. - Р. 741-748.
14. Glucagon-like peptide-1 inhibitis apoptosis of insulin-secreting cells via a cyclic 5-adenosine monophosphate-dependent protein kinase A-and a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent pathway / H. Hui [et al.] // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144. -Р. 1444-1455.
15. Glucagon-like peptide-1 prevents beta cell glucolipotoxi-city / J. Buteau [et al.] // Diabetologia. - 2004. - Vol. 45. -Р. 1124-1135.
16. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide promotes beta-(INS-1) cell survival via cyclic adenosine monophophate-mediated caspase-3 inhibition and regulation of p38 mitogen-avtivated protein kinase / J. A. Ehses [et al.] // Endocrinology. -2003. - Vol. 144. - Р. 4433-4445.
17. Dipeptidyl peptidase IV inhibitor treatment stimulates beta-cell survival and islet neogenesis in streptozotocin-induced diabetic rats / J. A. Pospisilik [et al.] // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. -Р. 741-750.
18. Cruetzfeldt, W. New developments in the incretin concept / W. Cruetzfeldt, R. Ebert // Diabetologia. - 1985. -Vol. 28. - Р. 565-573.
19. Normalization of glucose concentrations and deceleration of gastric emptying after solid meals during intravenous glucagons-like peptide-1 in patients with type 2 diabetes / J. J. Meier [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - Р. 2719-2725.
20. Truncated GLP-1 (proglucagon 78-107-amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man / A. Wettergren [et al.] // Dig Dis Sci. - 1993. - Vol. 38. - Р. 665-673.
21. Glucagon-like peptide-1: a potant regulator of food intake in humans / J. P. Gutzwiller [et al.] // Gut. - 1999. - Vol. 44. -Р. 81-86.
22. Gastric inhibitory polypeptide does not inhibit gastric emptying in humans / J. J. Meier [et al.] // Am J. Physiol Endo-crinol Metab. - 2004. - Vol. 286. - E621-E625.
23. Functional GIP receptors are present on adipocytes / R.G.Yip [et al.] // Endocrinology. - 1998. - Vol. 139. -Р. 4004-4007.
24. Gut incretin hormones in identical twins discordant for non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) - evidence
for decreased glucagons-like peptide-1 secretion during oral glucose ingestion in NIDDM twins / A. A. Vaag [et al.] // Eur. J. Endo-crinol. - 1996. - Vol. 135. - Р. 425-432.
25. Effect of nutrien ingestion on glucagon-like peptide-1 (7-36 amide) secretion in human type 1 and 2 diabetes / R. Lugari [et al.] // Hormone and Metabolic Research. - 2000. - Vol. 32. -Р. 424-428.
26. Degradation of endogenous and exogenous gastri inhibitory polypeptide in healthy and in type 2 diabetic subjects as revealed using a new assay for the intact peptide / C. F. Deacon [et al.] // J. Clin. Endocrinol Metab. - 2000. - Vol. 85. - Р. 3575-3581.
27. Applications of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in diabetes mellitus / C. H. McIntosh [et al.] // Int. J. Biochem Cell Biol. -2006. - Vol. 38. - Р. 860-872.
28. Jeckson, E. K. Effects of dipeptidyl peptidase IV inhibition on arterial blood pressure / E. K. Jeckson, J. H. Dubinion, Z. Mi // Clin. Exp. Pharmacol Physiol. - 2008. - Vol. 35 (1). - Р. 29-34.
29. Deacon, C. F. DPP-4 inhibitor therapy: new directions in the treatment of type 2 diabetes / C. F. Deacon, R. D. Carr, J. J. Holst // Front Biosci. - 2008. - Vol. 130. - Р. 1780-1794.
30. Direct comparison off efficacy and durability of DPP-4 inhibitor and sulfonyluria on glycemic control and в-cell function in a rodent model of Type 2 diabetes / J. Mu [et al.] // Presented at ADA 66th Annual Scientific Sessions. Washington, DC, USA, 9-13 June 2006 (Abstract 588-P).
КОЛБИНА Марина Владимировна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской терапии с курсом профессиональных болезней. Адрес для переписки: kolbina_mv@mail.ru
Статья поступила в редакцию 03.09.2013 г. © М. В. Колбина
Информация
Гранты (стипендии) для реализации научных исследований
Центр польско-российского диалога и согласия приглашает всех желающих российских исследователей принять участие в конкурсе на получение стипендии на реализацию научных проектов.
Основные положения конкурса:
1. Стипендия на реализацию научных исследований присуждается на один или два академических семестра:
а) исследователям, имеющим российское гражданство или работающим в российских научных учреждениях, имеющим научную степень и научные достижения, подтвержденные соответствующей документацией, которые ведут или хотят вести исследования в области польско-российских отношений;
б) лицам без научной степени, обучающимся в аспирантуре или имеющим существенные исследовательские достижения в области польско-российских отношений.
2. Стипендия присуждается раз в год. Срок подачи заявок на академический год 2014/15 истекает 31 января 2014 г. Решающим является время поступления бумажной версии заявки в центр. Заявки следует также отправить на адрес электронной почты81уреп<^а@срг<^р.р1. Просим в заглавии электронного письма и на конверте отметить: шпю8ек о 81уреп<3шт badawcze.
3. Решение о присуждении стипендии на реализацию научных исследований принимает директор Центра польско-российского диалога и согласия после ознакомления с мнением комиссии экспертов. Лауреаты будут извещены по телефону или по электронной почте.
4. Комиссия, состоящая не менее чем из трех лиц, в том числе из одного сотрудника центра и двух лиц с научной степенью, которые не находятся в трудовых отношениях с центром, оценивает научную ценность проекта, научные достижения заявителя в сфере польско-российских отношений, в том числе публикации и реализованные исследовательские проекты, значение предложенного проекта для диалога и взаимопонимания в польско-российских отношениях, а также соответствие запрашиваемой квоты стипендии с предполагаемыми финансовыми потребностями исследовательского проекта.
5. Ежемесячная квота стипендии, которую присуждает директор, не будет более 3880 злотых для стипендии на два семестра или 7000 злотых для стипендии на один семестр.
Положение о конкурсе, необходимые документы опубликованы на сайте Центра польско-российского диалога: http://www.cprdip.pl/
Источник: http://www.rsci.ru/grants/grant_news/264/235112.php (дата обращения: 15.10.2013)
50
