CC BY
89
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Новые возможности лечения неврологических осложнений сахарного диабета
Строков И.А. ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский
университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Метаболические и микрососудистые нарушения при сахарном диабете формируют дефицит образования энергетических фосфатов, приводя к клеточной патологии. Восстановить энергетический клеточный дисбаланс помогает препарат ацетил^-карнитин (АЛК), улучшающий перенос длинноцепочных жирных кислот в митохондрии, где они служат субстратом для образования аденозинтрифосфата. АЛК оказывает плейотропные эффекты: уменьшает оксидантный стресс, улучшает состояние эндотелия, проявляет анти-ноцицептивное действие. АЛК является препаратом выбора у большого числа больных, особенно пожилого возраста с сахарным диабетом типа 2, из-за многоцелевого действия и эффективности при неврологической патологии, характерной для этой группы пациентов: диабетические полиневропатия и энцефалопатия, астения, легкая депрессия.
Ключевые слова:
диабетическая невропатия, энцефалопатия, астения и депрессия у больных сахарным диабетом, нарушение клеточной энергетики, лечение, ацетил^-карнитин
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 1. С. 37-41.
Статья поступила в редакцию: 05.02.2018. Принята в печать: 26.02.2018.
Advanced features for diabetes mellitus neurological complications treatment
StrokovI.A. I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
In diabetes mellitus the metabolic and microvascular disorders form a deficit of energy-generating phosphates, which leads to cell pathology. The medicine acetyl-L-carnitine helps to restore cell energy imbalance, improving transport of long-chain fatty acid in mitochondria, where they serve as a substrate for adenosine triphosphate formation. Acetyl-L-carnitine has various effect: reduction of oxidative stress, improvement of endothelium condition, antinociceptive action. Acetyl-L-carnitine is a medicine of choice for a large number of patients, in particular of old age, with type II of diabetes mellitus due to multi-purpose activity and efficiency in neurological pathology which патологии характерной for this group of patients: diabetic polyneuropathy and diabetic encephalopathy, asthenia, a low-grade depression.
Keywords:
diabetic neuropathy, encephalopathy, asthenia and depression in patients with diabetes mellitus, disorder of cellular metabolism, treatment, acetyl-L-carnitine
Endocrinology: News, Opinions, Training. 2018; 7 (1): 37-41.
Received: 05.02.2018. Accepted: 26.02.2018.
Сахарный диабет (СД) вызывает широкий диапазон поражений нервной системы, причем как ее периферического отдела, так и центральной нервной системы (ЦНС): множественные мононевропатии, радикулопатии, плексопатии, полиневропатии, энцефалопатии. Самым ча-
стым неврологическим осложнением СД является дисталь-ная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия (ДПН).
Основной причиной формирования клеточной патологии при СД является оксидантный стресс [1]. Согласно совре-
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 7, № 1 2018
37
менным представлениям, гипергликемия вызывает структурные и функциональные нарушения деятельности таких важных клеточных органелл, как митохондрии. Свободный супероксид-радикал нарушает процессы энергообразования в митохондриях. В этих условиях возникает энергетический клеточный дисбаланс. При гипергликемии активизируется полиоловый путь утилизации глюкозы, что также оборачивается дефицитом энергетических фосфатов с развитием феномена псевдогипоксии. Существенный вклад в энергетический дефицит вносит поражение кровеносных сосудов микроциркуляторного русла, вызывая ишемию и гипоксию.
Для патогенетической терапии неврологических осложнений СД применяют лекарственные препараты, уменьшающие оксидантный стресс и улучшающие состояние кровотока в микроциркуляторном русле: а-липоевую кислоту, актовегин. Была показана способность этих препаратов уменьшать клинические проявления ДПН (а-липоевая кислота, актовегин) и выраженность когнитивных нарушений при поражении структур головного мозга (актовегин). Вместе с тем отмечается, что эти лекарственные препараты не продемонстрировали способность изменять естественное течение ДПН [2, 3].
В этой связи большой интерес проявляется к разработке новых подходов к лечению неврологических осложнений СД. Один из механизмов развития клеточной патологии при СД, который можно подвергнуть коррекции, - это энергетическая недостаточность.
Образование энергетических фосфатов, в первую очередь аденозинтрифосфата (АТФ), происходит в митохондриях из длинноцепочных жирных кислот и из глюкозы. Затем энергетические фосфаты поступают в цитоплазму клетки, обеспечивая энергией деятельность всех клеточных структур. Поступление длинноцепочных жирных кислот внутрь митохондрий для их последующего участия в р-окислении и образовании АТФ невозможно без участия L-карнитина.
Ацетил^-карнитин (АЛК) - биологически активная форма L-карнитина, ключевого вещества в процессе катаболизма жиров и образования энергии в организме. Фармакологическое действие АЛК во многом обусловлено метаболическими эффектами входящих в его состав L-карнитина, обеспечивающего транспорт жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрии, и ацетильной группы, необходимой для образования ацетил-КоА, участвующего в цикле трикарбоновых кислот, без дополнительного расхода энергии. За счет полноценного энергетического обеспечения организма при меньшем потреблении кислорода тканями АЛК защищает ткани от ишемии.
Препарат карницетин (ацетил^-карнитин) выпускается в капсулах, содержащих 250 мг активного вещества, и в настоящее широко используется для лечения различных заболеваний нервной системы, включая ДПН. Помимо основного эффекта (полноценного энергообеспечения клеток) АЛК проявляет плейотропные эффекты, важные для лечения неврологической патологии: уменьшает оксидантный стресс, улучшает аксональный транспорт, улучшает состояние эндотелия, подавляет апоптоз клеток, модулирует
активность фактора роста нерва, улучшает холинергиче-скую нейротрансмиссию, оказывает антиноцицептивный эффект [4].
Лечение АЛК имеет длинную историю. К настоящему времени в литературе можно найти около 200 статей, посвященных использованию АЛК для лечения болевого синдрома при различных полиневропатиях, в том числе 12 статей анализируют реакцию болевого синдрома при лечении болевой ДПН. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании de Grandis и соавт. [5] при годовом лечении болевой ДПН ацетил^-карнитином в дозе 2000 мг/сут интенсивность боли (по визуально-аналоговой шкале) уменьшилась на 39%, в то время как в группе плацебо только на 8% [5]. Проведение метаанализа по результатам 4 исследований подтвердило выводы, сделанные в отдельных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ): лечение АЛК достоверно уменьшает выраженность болевого синдрома у больных с ДПН [6]. Уменьшение боли отражало улучшение структурного и функционального состояния периферических нервов, что подтверждалось анализом данных электромиографии. Отмечено увеличение амплитуды двигательного и сенсорного ответа при стимуляционной электромиографии, а также увеличение скорости распространения возбуждения по двигательным и чувствительным нервам после лечения АЛК. Крайне важными являются данные плацебо-контролируемого исследования Sima и соавт., которые показали, что при морфометрии биопсии икроножного нерва после лечения АЛК отмечается увеличение числа, среднего размера и плотности миелинизированных и регенерирующих кластеров нервных волокон [7]. В настоящее время возможности АЛК в лечении ДПН, прежде всего ее болевой формы, не вызывает сомнений. Особый интерес к этому препарату вызывает возможность его использования при персонифицированной терапии больных СД с неврологическими осложнениями.
В большинстве обзоров, посвященных патогенетическому лечению ДПН, рассматриваются различные препараты, которые применялись в РКИ, но практически не обсуждается их персонифицированное использование. Лишь в отдельных исследованиях рассматривается влияние некоторых препаратов на конкретную симптоматику. Вместе с тем странно выглядит назначение одного и того же препарата больным 20-60 лет с СД типа 1 и 2 и больным старше 60 лет с СД типа 2 только на том основании, что в отношении этого препарата имеется уровень доказанности эффективности А, так как с ним проведено много РКИ. Ведь при этом не учитываются другие процессы в нервной системе, обусловленные СД, например, метаболическая энцефалопатия при СД типа 1 и 2 и смешанная (сосудисто-метаболическая) энцефалопатия у пожилых больных преимущественно с СД типа 2.
Возможность с помощью АЛК улучшать энергообеспечение нейронов ЦНС была показана в экспериментальной работе с использованием токсического вещества ротенон, вызывающего энергодефицит в митохондриях. Добавление АЛК приводило к достоверному увеличению содержания АТФ в нейронах ЦНС, в то время как а-липоевая кислота уровень АТФ не изменяла [8]. Эти данные объясняют клинический эффект АЛК при когнитивных нарушениях, основных
Карнииетин®
ацетилкарнитин
Энергетическая реанимация клеток
Карнииетин при диабетической полинейропатии:
с Увеличивает образование энергии (АТФ) в митохондриях нервных клеток
с Улучшает регенерацию нервных волокон
с Повышает скорость проведения и амплитуду нервного импульса
при диабетической энцефалопатии [9]. Важность лечения когнитивных нарушений у больных СД связана с тем, что у данной группы пациентов снижен контроль гликемии: они забывают сделать инъекции, принять сахароснижа-ющие препараты, ошибаются при расчете дозы инсулина, утрачивают контроль за питанием. Все это приводит к увеличению риска смерти на 20% за 2 года жизни с когнитивными нарушениями. Исследования эффективности применения АЛК при когнитивных нарушениях показали, что его целесообразно использовать при легком и умеренном (додементном) снижении [10]. Учитывая, что у больных СД часто имеется не только метаболическая (диабетическая), но и сосудистая энцефалопатия, важны данные о том, что использование АЛК при хронической ишемической болезни головного мозга приводит к уменьшению когнитивных нарушений [11]. В отдельных исследованиях показано уменьшение когнитивных нарушений при начальных стадиях сосудистой деменции и болезни Альцгеймера на фоне терапии АЛК, но нет ни одной работы, в которой бы препарат использовали для лечения деменции, что определяет область его применения только для терапии легких и умеренных когнитивных нарушений.
Еще один важный момент в лечении больных СД, хронического многолетнего заболевания, - лечение практически неизбежно возникающих проявлений астении и депрессии. Для больных СД типичны повышенная утомляемость, общая слабость, постоянное чувство усталости, которое не проходит после отдыха, раздражительность, нарушение сна, сниженный фон настроения, тревога. В нескольких исследованиях было отмечено, что прием больными СД АЛК приводил к уменьшению умственной и физической утомляемости. Дис-
тимия типична для лиц пожилого возраста, в том числе для больных СД. Любопытно, что сравнение эффекта АЛК и антидепрессанта флуоксетина при приеме в течение 7 нед у этой группы больных (п=80) выявило достоверно более ранний и более хороший результат, полученный при использовании АЛК [12]. По данным метаанализа 2018 г. по результатам 12 РКИ, лечение АЛК способствует достоверному снижению депрессивных расстройств по сравнению с плацебо, оказывает сходное с некоторыми распространенными антидепрессантами действие, но со значительно меньшим количеством побочных эффектов [13].
Рассматривая спектр клинических эффектов АЛК (кар-ницетин) с целью определения показаний для персонифицированного назначения больным с СД и неврологическими осложнениями, можно отметить, что препарат целесообразно рекомендовать для использования у больных с болевой ДПН (при болевом синдроме интенсивностью более 4 см по визуально-аналоговой шкале вместе с габапентиноидами), у пожилых больных с легкими и умеренными когнитивными нарушениями, а также с астеническим синдромом и легкой и умеренной депрессией. Не вызывает сомнения, что АЛК является препаратом выбора у большого числа больных, особенно пожилого возраста с СД типа 2 из-за многоцелевого действия и эффективности при неврологической патологии, характерной для этой группы пациентов. Терапевтическое окно для карницетина - 1000-3000 мг/сут, наиболее часто применяемая доза препарата - 1500 мг (по 2 капсулы 3 раза в сутки). Согласно инструкции по медицинскому применению, длительность курса терапии карницетином варьирует от 1 до 4 мес. В клинической практике имеется опыт успешного применения препарата до 1 года.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Строков Игорь Алексеевич - кандидат медицинских наук, доцент кафедры нервных болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России Е-таН: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Brownl.ee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001. Vol. 414. P. 813-820.
2. Pop-Busui R., Boulton A.J., Feldman E.L. et al. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association // Diabetes Care. 2017. Vol. 40. P. 136-154.
3. Boulton A.J., Kempler P., Ametov A. et al. Whither pathogenetic treatments for diabetic polyneuropathy? // Diabetes Metab. Res. Rev. 2013. Vol. 29. P. 327-333.
4. Traina G. The neurobiology of acetyl-L-carnitine // Front. Biosci. 2016. Vol. 21. P. 1314-1329.
5. De Grandis D., Minardi C. Acetyl-L-carnitine (levace-carnine) in the treatment of diabetic neuropathy. A long-term, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Drugs R. D. 2002. Vol. 3. P. 223-231.
6. Veronese N. et al. Effect of acetyl-L-carnitine in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. A systematic review and metaanalysis // Eur. Geriatr. Med. 2017. Vol. 8, N 2. P. 117-122.
7. Sima A., Calvani M., Mehra M et aL Acetyl-L-carnitine improves pain, nerve regeneration, and vibratory perception in patients with chronic diabetic neuropathy: an analysis of two randomized placebo-controlled trials // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 89-94.
8. Sawsan A., Zaitone C. et al. Acetyl-L-carnitine and a-lipoic acid affect rotenone-induced damage in nigral dopaminergic neurons of rat brain, implication for Parkinson's disease therapy // Pharmacol. Biochem. Behav. 2012. Vol. 100. P. 347-360.
9. Строков И.А., Захаров В.В., Строков К.И. Диабетическая энцефалопатия // Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. 2-е изд. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. С. 647-669.
10. Montgomery S., Thal L., Amrein R. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease // Int. Clin. Psychopharmcol. 2003. Vol. 18, N 2. P. 61-71.
Строков И.А.
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА
11. Щукин И.А., Лебедева А.В., Бурд Г.С. и др. Хроническая ишемия головного мозга: синдромологические подходы к терапии // Consilium Medicum Неврология/Ревматология. 2015. № 1. С. 3-10.
12. Bersani G. et al. L-acetylcarnitine in dysthymic disorder in elderly patients: a double-blind, multicenter, controlled randomized
study vs fluoxetine // Eur. Neuropsychopharmacol. 2013. Vol. 38, N 11. P. 2220-2223.
13. Veronese N., Brendon S. et al. Acetyl-L-carnitine supplementation and the treatment of depressive symptoms: a systematic review and metaanalysis // Psychosom. Med. 2018. Vol. 80, N 2. P. 154-159.
REFERENCES
1. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001; 414: 813-20.
2. Pop-Busui R., Boulton A.J., Feldman E.L., et al. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017; 40: 136-54.
3. Boulton A.J., Kempler P., Ametov A., et al. Whither pathogenetic treatments for diabetic polyneuropathy? Diabetes Metab Res Rev. 2013; 29: 327-33.
4. Traina G. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Front Biosci. 2016; 21: 1314-29.
5. De Grandis D., Minardi C. Acetyl-L-carnitine (levace-carnine) in the treatment of diabetic neuropathy. A long-term, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Drugs R.D. 2002; 3: 223-31.
6. Veronese N., et al. Effect of acetyl-L-carnitine in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. A systematic review and meta-analysis. Eur Geriatr Med. 2017; 8 (2): 117-22.
7. Sima A., Calvani M., Mehra M., et al. Acetyl-L-carnitine improves pain, nerve regeneration, and vibratory perception in patients with chronic diabetic neuropathy: an analysis of two randomized placebo-controlled trials. Diabetes Care. 2005; 28: 89-94.
8. Sawsan A., Zaitone C., et al. Acetyl-L-carnitine and a-lipoic acid affect rotenone-induced damage in nigral dopaminergic neurons of rat brain, implication for Parkinson's disease therapy. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 100: 347-60.
9. Strokov I.A., Zakharov V.V., Strokov K.I. Diabetic encephalopathy. In: Ametov A.S. Diabetes mellitus type 2. Problems and solutions. 2nd ed. Moscow: GEOTAR-Media; 2013: 647-69. (in Russian)
10. Montgomery S., Thal L., Amrein R. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. Int Clin Psychopharmcol. 2003; 18 (2): 61-71.
11. Shchukin I.A., Lebedeva A.V., Burd G.S., et al. Chronic cerebral ischemia: syndromological approaches to therapy. Consilium Medicum. Neurology / Rheumatology. 2015; (1): 3-10. (in Russian)
12. Bersani G., et al. L-acetylcarnitine in dysthymic disorder in elderly patients: a double-blind, multicenter, controlled randomized study vs fluoxetine. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 38, 11: 2220-3.
13. Veronese N., Brendon S., et al. Acetyl-L-carnitine supplementation and the treatment of depressive symptoms: a systematic review and metaanalysis. Psychosom Med. 2018; 80 (2):154-9.
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 7, № 1 2018
41
