CC BY
115
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Метаболическая терапия диабетической полинейропатии аиетил-Ь-карнитином
Зеленина Т.А.1, Габараева Н.Р.1, Земляной А.Б.2, Ворохобина Н.В.1
1 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург
2 ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва
В исследовании определено влияние длительного курса (24 нед) ацетил^-карнитина (Карницетина) в дозе 1500 мг/сут на клинические проявления полинейропатии и микроциркуляторный кровоток у больных сахарным диабетом типа 2 (СД2). Обследованы 45 больных диабетом (22 пациента в основной группе, 23 -в группе сравнения). Продемонстрировано улучшение сенсомотороной чувствительности с 24-й недели терапии и восстановление микроциркуляторного кровотока с 12-й недели терапии под влиянием препарата.
Ключевые слова:
сахарный диабет типа 2, диабетическая полинейропатия, ацетил^-карнитин
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 1. С. 60-68.
Статья поступила в редакцию: 19.01.2017. Принята в печать: 28.02.2017.
Metabolic therapy of diabetic neuropathy by acetil-L-carnitine
Zelenina T.A.1, Gabaraeva N.R.1, 1 Northwestern Medical University named after I.I. Mechnikov, ZemlyanoyA.B.2, Vorokhobina N.V.1 St. Petersburg
2 National Medical and Surgical Center named after N.I. Pirogov, Moscow
In this work has been defined the influence of protracted course of therapy (24 weeks) by acetyl-L-carnitine (Carnicetine) in a dose of 1500 mg/day on clinical implications of polyneuropathy and microvascular blood flow in patients with a diabetes mellitus type 2. 45 diabetic patients were examined (22 patients in the main group, 23 - in experimental group). Improvement of sensorimotor sensitivity from 24th week of therapy and restoration of a microvascular blood flow from 12th week of therapy under the influence of drug was shown.
Keywords:
diabetes mellitus type 2, diabetic neuropathy, acetil-L-carnitine
Endocrinology: News, Opinions, Training. 2017; (1): 60-8.
Received: 19.01.2017. Accepted: 28.02.2017.
Jиабетическая полинейропатия - самое распространенное осложнение сахарного диабета (СД). щ Оно встречается в 80% случаев и является ведущей причиной синдрома диабетической стопы и ампутаций у этой группы больных. Распространенность автономной диабетической полинейропатии варьирует от 2,5
до 50% и зависит от возраста больных, длительности СД и диагностических критериев полинейропатии. Клинические проявления ее крайне скудны и зачастую фатальны: безболевой инфаркт миокарда и внезапная смерть [1-3].
Наиболее эффективно поддаются лечению доклинические стадии полинейропатии и стадии начальных функцио-
нальных изменений. В этом случае прежде всего необходимы компенсация метаболических параметров (строгий контроль гликемии и липидного спектра), а также отказ от вредных привычек, контроль артериального давления и массы тела. Однако это не всегда достижимо у больных СД, к тому же такой контроль недостаточен при органических изменениях, особенно у больных СД типа 2 (СД2), и поли-нейропатия неуклонно прогрессирует даже при компенсации основного заболевания [2, 4]. В связи с этим возникла необходимость в назначении таким пациентам дополнительной метаболической терапии.
Перспективным препаратом для метаболической терапии является ацетил^-карнитин, действие которого основано на поставке ацетильной группы в цикл Кребса и повышении энергообразования в клетках без увеличения потребности в кислороде. Помимо этого ацетил^-карнитин модулирует активность фактора роста нервов, увеличивая число рецепторов к нему, а также различные нейротрансмиттерные системы, включая холинергические и дофаминергические, активирует фермент холинацетилтрансферазу. В дополнение ацетил^-карнитин является донатором ацетильных групп во время аэробного гликолиза и участвует в обмене белков и пептидов [5]. Ежедневное употребление с пищей ацетил-L-карнитина не только улучшает митохондриальный метаболизм, но и подавляет оксидативный стресс, активированный возрастом [6, 7]. В экспериментах показан нейропротек-тивный эффект ацетил^-карнитина в острой фазе инсульта in vivo и in vitro посредством активации системы антиок-сидантной защиты [8]. В модели на кроликах с стрептозо-цин-индуцированным диабетом ацетил^-карнитин предотвращал снижение скорости проведения нервного импульса, а также выпадение чувствительности, улучшал ретроградный аксональный транспорт и подавлял клеточный апоптоз [5]. Именно способность ацетил^-карнитина предупреждать клеточный апоптоз частично объясняет его нейропротек-тивный эффект [9]. В моделях на животных также показан антиноцицептивный эффект ацетил^-карнитина во время как острой, таки хронической боли после повреждения периферических нервов [5]. Холинергический механизм лежит в основе аналгетического эффекта ацетил^-карнитина [9]. Терапевтический эффект ацетил^-карнитина был продемонстрирован в нескольких больших клинических плаце-бо-контролируемых исследованиях. Выявлено улучшение скорости проведения нервного импульса по чувствительным нервам, а также восстановление порога вибрационной чувствительности в результате длительного курса терапии, что сопровождалось регенерацией нервных волокон и их ремие-линизацией по данным биопсии у больных с диабетической полинейропатией. Эффект препарата оказался дозозависим, а различия в полученных результатах объясняются отличиями в назначаемых дозировках препарата [5, 10, 11]. В другом клиническом исследовании у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) ацетил^-карнитин улучшал функцию эндотелия и способствовал нормализации артериального давления [12]. В клинических исследованиях у пожилых больных с синдромом хронической усталости применение ацетил^-карнитина улучшало течение заболевания и общее самочувствие [13].
Цель настоящего исследования - определение влияния длительного курса (24 нед) терапии ацетил^-карнитином в дозировке 1500 мг/сут на клинические проявления поли-нейропатии, а также на микроциркуляторный кровоток и его периферическую иннервацию у больных СД2.
Материал и методы
Выполнено проспективное пилотное рандомизированное исследование без плацебо-контроля. Были включены больные СД2, страдающие сенсомоторной и автономной нейропатиями. Для диагностики осложнений СД использовали клинические методы обследования: оценка симптомов заболевания (выраженность жалоб пациентов, вегетативных расстройств с применением шкалы Total Symptoms Score - TSS), клинико-неврологического дефицита согласно шкале NDS (Neuropathic Disability Scores). Для оценки автономной сердечно-сосудистой нейропатии всем больным выполнены стандартные кардиоваскулярные тесты по методике D.J. Ewing и B.F. Clark [14]. Оценку микроцирку-ляторного кровотока, а также его периферической вегетативной иннервации проводили с помощью высокочастотной ультразвуковой допплерографии прибором «Минимакс-Допплер-К» (ООО СП «Минимакс», Санкт-Петербург). Исследовали микроциркуляторный кровоток кожи у ногтевого валика пальцев рук в покое, а также в ходе функциональных проб: окклюзионной (манжеточной) и холодовой [15, 16].
Окклюзионную (манжеточную) пробу проводили для комплексной оценки сосудистой реактивности. Во время пробы на плечо накладывали манжету манометра, в которую нагнетали давление на 20-30 мм рт.ст. выше систолического артериального давления пациента. Компрессию проводили в течение 3 мин, затем следовала быстрая декомпрессия плечевой артерии. В норме после кратковременной окклюзии регистрировалось ускорение кровотока сосудистого русла в 1,5-3 раза относительно исходного значения. В этом случае пробу расценивали как отрицательную. Недостаточный прирост кровотока или его отсутствие расценивали как положительную пробу [15-17].
Холодовую пробу выполняли для оценки иннервации сосудов кожи конечностей. Кисть погружали на 1 мин в холодную воду (со льдом) температурой 2-4 °С и регистрировали кровоток в контралатеральной конечности. В норме кровоток во время охлаждения снижался на 30-50%, а после отмены холода возрастал на 20-30% выше исходного [15, 18, 19].
Все больные получали комплексное лечение по единым стандартам. Базисная терапия заключалась в компенсации метаболических параметров: углеводного обмена таблети-рованными сахароснижающими препаратами или инсулином, липидного - статинами, а также в нормализации артериального давления гипотензивными препаратами. После включения в исследование пациенты методом фиксированной блоковой рандомизации были поделены на 2 группы: основную и группу сравнения (контрольную). В основной группе дополнительно к стандартному лечению добавляли метаболическую терапию Карницетином (производитель ООО «ПИК-ФАРМА»). Препарат назначали по следующей схе-
ме: по 2 капсулы 3 раза в день во время еды на протяжении 24 нед (в 1 капсуле 250 мг карнитина, т.е. 1500 мг карнитина в сутки per os). Клинико-инструментальное обследование проводилось исходно, а также после 24 нед лечения.
Из исследования исключены больные с плохо контролируемым СД (HbA1c>10%), острыми осложнениями СД (кетоз, кетоацидоз, гипер- или гипогликемическая кома, лактоацидоз), хроническими заболеваниями в стадии декомпенсации. Пациенты могли принимать обычную для них медикаментозную терапию, если она была постоянной на протяжении не менее 8 нед до начала исследования. За сутки до всех проводимых инструментальных манипуляций из рациона больных исключали алкоголь, кофеин и употребление сигарет.
Все данные представлены как средняя величина ± ошибка средней величины. Для сравнения количественных величин с ненормальным распределением использовались непараметрические методы статистики (критерий Манна-Уитни для независимых переменных, критерий Вилкоксона для связанных пар наблюдений). Критерий Фишера применяли для оценки качественных величин. Значение р<0,05 расценивали как статистически значимое.
Результаты
Всего в исследование были включены 45 больных СД2 и сенсомоторной и автономной нейропатиями. Исходные клинические характеристики пациентов представлены в табл. 1.
Пациенты основной группы (n=22) в дополнение к стандартному лечению получали метаболическую терапию препаратом Карницетин.
Средний возраст пациентов в основной и контрольной группах был 56,1+1,64 и 59,1+1,57 года соответственно. Продолжительность СД2 составила 9,6+1,38 и 11,0+1,42 года соответственно.
Симптоматическая сенсомоторная нейропатия диагностирована у всех больных, выраженность клинических жалоб по шкале TSS составила 4,5 балла в основной группе и 3,6 балла в контрольной. В ходе клинико-неврологи-ческого осмотра у всех больных выявлена умеренно выраженная нейропатия (11 баллов в основной и 10 баллов в контрольной группе). Автономная сердечно-сосудистая нейропатия выявлена у всех пациентов, доля органической (выраженной) нейропатии в обеих группах составила 36 и 35% соответственно. Все различия между группами были статистически незначимы (р>0,05).
При оценке микроциркуляторного кровотока определено снижение его исходных параметров у всех пациентов как в основной, так и в контрольной группе (табл. 2).
На рис. 1 представлены исходные показатели микроциркуляторного кровотока кисти, микроциркуляторный кровоток снижен.
В ходе проведения окклюзионной (манжеточной) пробы адекватный прирост кровотока (проба отрицательная) зарегистрирован у 13 больных в основной и у 15 пациентов в контрольной группе. У остальных больных (9 и 8 человек соответственно) прирост кровотока был недостаточен или отсутствовал (табл. 3).
На рис. 2 показано, что у пациентки В. во время пробы с реактивной гиперемией отсутствовал прирост кровотока после его кратковременной окклюзии.
Во время проведения холодовой пробы адекватное снижение кровотока в 2-3 раза было зарегистрировано только у 6 больных СД из основной группы и у 3 из контрольной. После отмены стимула адекватный прирост на 2-3-й минуте наблюдался у 11 и 8 пациентов соответственно (табл. 4).
На рис. 3 представлены результаты холодовой пробы у пациентки В. Выявлено отсутствие снижения кровотока в ответ на холод и его прироста на отмену холода, т.е. ареак-тивность кровотока.
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов
1 Показатель 1 Основная группа (n=22) 1 Контрольная группа (n=23) 1
Возраст, годы 56,1±1,64 59,1±1,57
Соотношение мужчин/женщин 14/8 13/10
Длительность СД, годы 9,6±1,38 11,0±1,42
ИМТ, кг/м2 29,8±2,46 31,0±2,04
Осложнения СД2
Диабетическая ретинопатия, % 13 (59%) 12 (52%)
Диабетическая нефропатия ,% 7 (32%) 8 (35%)
ИБС, % 13 (59%) 16 (69,5%)
Артериальная гипертензия, % 16 (73%) 18 (78%)
ШЭ, баллы 11,0±1,36 10,1±1,05
ТЭЭ, баллы 4,5±1,03 3,6±0,54
Выраженность автономной нейропатии (функциональная/органическая) 8/14 8/15
иьл1с, % 7,9±0,48 8,5±0,41
ОХС, ммоль/л 5,6±0,23 6,2±0,29
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,4±0,27 3,9±0,37
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,3±0,15 1,4±0,11
ТГ, ммоль/л 1,7±0,26 1,9±0,23
Примечание. TSS - шкала оценки нейропатических жалоб Total Symptoms Score, NDS - шкала неврологического дефицита Neuropathic Disability Score, СД - сахарный диабет, ИМТ - индекс массы тела, ОХС - общий холестерин, ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности, ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности, ТГ - триглицериды.
Карнииетин
ацетилкарнитин
Энергетическая реанимация клеток
с Восстанавливает нарушенный клеточный метаболизм
о Действует на ключевые звенья патогенеза диабетической полинейропатии
с Увеличивает потребление глюкозы тканями при резистентности к инсулину
с Зашишает нейроны от повреждений и ускоряет их регенерацию
о Усиливает действие липоевой кислоты
Карнииетин
Капсулы 795 МГ
Сютаттвуеп ги ш й1*гил<л>ниты
пик-а>арма www.pikfarma.ru
Таблица 2. Исходные параметры микроциркуляторного кровотока
Показатель I Основная группа (n=22) I Контрольная группа (n=23) 1
Vas, см/с 1,9±0,21 3,9±0,64
Vad, см/с 0,7±0,15 1,4±0,32
Vam, см/с 1,1±0,16 2,2±0,40
Примечание. Здесь и в табл. 3-6, 8: Vam - усредненная средняя за сердечный цикл скорость кровотока, Vas - усредненная взвешенная систолическая скорость кровотока, Vad - усредненная взвешенная диастолическая скорость кровотока.
30 20
10 3,032 1,929
Рис. 1. Пациентка В. Исходные показатели микроциркулятор- Рис. 2. Пациентка В. Отсутствие прироста кровотока во вре-ного кровотока кисти мя пробы с реактивной гиперемией
Таблица 3. Изменение параметров кровотока в ответ на окклюзионную (манжеточную) пробу у больных сахарным диабетом
I Показатель I Основная группа (n=22) I Контрольная группа (n=23) 1
Vam, см/с, исходно 1,1±0,16 2,2±0,40
Vam, см/с, проба с гиперемией 2,6±0,49 3,2±0,43
Прирост кровотока (проба±) 9/13 8/15
Таблица 4. Изменение параметров кровотока во время холодовой пробы у больных сахарным диабетом
I Показатель I Основная группа (n=22) I Контрольная группа (n=23) 1
Vam, см/с, исходно 1,1±0,16 2,2±0,40
Vam, см/с, на холод 0,9±0,19 2,2±0,28
Снижение кровотока (проба±) 16/6 20/3
Vam, см/с, после отмены холода 2,2±0,43 3,3±0,51
Прирост кровотока (проба±) 11/11 15/8
Таблица 5. Динамика клинических проявлений диабетической сенсомоторной полинейропатии
Показатель | Основная группа | Контрольная группа |
I исходно I через 12 нед 1 через 24 нед I исходно I через 12 нед 1 через 24 нед 1
TSS, баллы 4,5±1,03 5,2±1,06 4,9±0,86 3,6±0,54 4,0±0,76 4,2±0,87
NDS, баллы 11,0±1,36 10,8±1,24 9,6±1,14* 9,1±1,05 10,2±1,17 11,6±1,29*
* - p<0,05 по сравнению с исходными значениями.
Рис. 3. Пациентка В. Ареактивность кровотока во время хо-лодовой пробы
Влияние метаболической терапии на сенсомоторную нейропатию
Результативность метаболической терапии препаратом Карницетин оценивали спустя 24 нед лечения. Прежде всего
у пациентов основной группы отмечено достоверное уменьшение клинических проявлений сенсомоторной нейропатии (табл. 5).
Зарегистрировано как уменьшение жалоб, обусловленных полинейропатией (шкала TSS), так и восстановление чувствительности при проведении клинико-невро-логического осмотра (шкала NDS) (см. табл. 5). Между тем в контрольной группе отмечено прогрессирование сенсомоторной нейропатии на протяжении всего исследования.
Положительный результат можно было бы отнести за счет улучшения метаболических параметров, однако достоверных изменений в уровне гликированного гемоглобина не зарегистрировано, а показатели липидограммы имели тенденцию к улучшению в обеих группах больных.
Влияние метаболической терапии на микроциркуляторный кровоток больных сахарным диабетом
В основной группе отмечено улучшение показателей микроциркуляторного кровотока уже на 12-й неделе лечения, эффект сохранялся и на 24-й неделе терапии, тогда как в контрольной группе отмечено его достоверное снижение (табл. 6).
Таким образом, метаболическая терапия Карницетином оказала положительное влияние на параметры микроциркуляторного кровотока больных СД в покое.
Динамика результатов манжеточной (окклюзионной) пробы
Достоверных изменений в основной группе через 12 нед терапии не зарегистрировано, однако спустя 24 нед терапии наблюдалась четкая тенденция к восстановлению нормальной реакции микроциркуляторного кровотока во время проведения манжеточной пробы (рис. 4). В контрольной группе отмечено достоверное увеличение числа положительных проб, т.е. ухудшение ответа на проводимый тест (табл. 7).
Результаты манжеточной пробы отражают не только функцию эндотелия, но и микроциркуляторную реактивность в целом, поскольку в постокклюзионном ответе микроциркуляторного кровотока оксид азота вовлечен только частично, наряду с аксональным рефлексом, кальций-активированными калиевыми каналами и другими медиаторами [20, 21]. Следовательно, увеличение микроциркуляторного кровотока указывает не только на восстановление функции эндотелия под влиянием проводимой метаболической терапии, но и на улучшение всей микроциркуляторной реактивности. Можно говорить о замедлении прогрессирования атеросклероза под влиянием препарата [18, 21, 22].
Динамика микроциркуляторного кровотока в ответ на холодовую пробу
Изменений реактивности микроциркуляторного кровотока в ответ на холодовой стимул не зарегистрировано ни в основной, ни в контрольной группе за весь период наблюдения. Реакция кровотока не изменилась ни на воздействие холода, ни на его отмену (табл. 8).
Результаты холодовой пробы определяются состоянием периферической симпатической иннервации микроциркуляторного русла. Таким образом, препарат не оказал достоверного влияния на периферическую симпатическую иннервацию.
Обсуждение
Предупреждение развития и прогрессирования поздних осложнений СД и до сегодняшнего дня остается острой, неразрешенной проблемой. Только компенсации углеводного обмена для таких пациентов недостаточно, возлагаются надежды на терапевтический эффект строгой коррекции липидного спектра, артериального давления, контроль массы тела. Однако такая идеальная компенсация всех составляющих метаболического синдрома зачастую недостижима у больных СД2. Нельзя сбрасывать со счетов и феномен «метаболической памяти», когда патологическое воздействие первичной гипергликемии сохраняется даже вопреки ее дальнейшей строгой коррекции [1-4]. Компенсация всех метаболических параметров оказалась недостижимой и в данной исследуемой группе пациентов на протяжении 24 нед наблюдения.
Большие надежды продолжают возлагать на метаболическую терапию препаратами, в той или иной мере влияющими на патологические звенья развития и прогрессирования поздних осложнений СД. Однако убедительные клинические данные об эффективности таких метаболических препаратов до сих пор не собраны или отсутствуют,
Рис. 4. Пациентка В. Прирост кровотока на пробу с реактивной гиперемией. Восстановление адекватной реакции через 24 нед терапии
Таблица 6. Динамика показателей микроциркуляторного кровотока у больных сахарным диабетом
Показатель | Основная группа | Контрольная группа |
1 исходно 1 через 12 нед 1 через 24 нед 1 исходно 1 через 12 нед 1 через 24 нед 1
Уав, см/с 1,9±0,21 4,0±1,17* 2,9±0,65* 3,9±0,64 3,2±0,65* 2,2±0,27*
Уас1, см/с 0,7±0,15 1,7±0,66* 1,4±0,28* 1,4±0,32 1,2±0,09* 0,8±0,13*
Уат, см/с 1,1±0,16 2,5±0,82* 1,9±0,40* 2,2±0,40 1,9±0,27* 1,3±0,17*
* - р<0,05 по сравнению с исходными значениями.
Таблица 7. Динамика реакции на манжеточную пробу у больных сахарным диабетом
Показатель | Основная группа | Контрольная группа |
1 исходно 1 через 12 нед 1 через 24 нед 1 исходно 1 через 12 нед 1 через 24 нед 1
(+) проба/(-) проба 9/13 8/14 5/17* 8/15 17/6** 17/6**
Примечание. * - отличия по сравнению с исходными показателями достоверны (х2=1,68; р=0,19); ** - отличия по сравнению с исходными показателями достоверны (х2=7,1; р=0,007).
Таблица 8. Динамика результатов холодовой пробы у больных сахарным диабетом
Параметр 1 Основная группа 1 Контрольная группа |
I исходно 1 через 12 нед 1 через 24 нед I исходно 1 через 12 нед 1 через 24 нед 1
Vam, см/с 1,1±0,16 2,5±0,82 1,9±0,40 2,2±0,40 1,9±0,27 1,3±0,17
Vam, на холод, см/с 0,9±0,19 2,0±0,56 1,7±0,18 2,2±0,28 1,5±0,18 1,1±0,12
(+) проба/(-) проба 16/6 15/7* 15/7* 20/3 20/3 20/3
Vam, холодовая проба, см/с 2,2±0,43 3,1±0,69 2,6±0,40 3,3±0,51 2,2±0,21 2,4±0,34
(+) проба/(-) проба 11/11 11/11 10/12** 15/8 17/6*** 17/6***
Примечание. * - отличия по сравнению с исходными показателями недостоверны (х2=0,11; р=0,74); ** - отличия по сравнению с исходными показателями недостоверны (х2=0,38; р=0,54); *** - отличия по сравнению с исходными показателями недостоверны (х2=0,41; р=0,52).
что прежде всего объясняется некорректным выбором параметров, оцениваемых в исследованиях. Так, чаще всего определяют влияние метаболического препарата на клинические проявления нейропатии, а зачастую это оказывается недостоверным [3, 4]. В нашем исследовании мы взяли за один из оцениваемых параметров жалобы больных и результаты клинико-неврологического осмотра с применением соответствующих шкал (TSS и NDS). Ацетил^-карнитин наглядно повлиял на клинические проявления сенсомотор-ной нейропатии, достоверно улучшил у больных сенсомо-торную чувствительность с 24-й недели терапии, в отличие от группы сравнения, в которой проявления сенсомоторной полинейропатии нарастали в течение всего периода исследования. Также был определен микроциркуляторный кровоток у больных диабетической полинейропатией, поскольку его поражение, так называемая микроангиопатия, лежит в основе всех осложнений диабета. Метод высокочастотной ультразвуковой допплерографии, ныне широко доступный в клинической практике, позволил не только оценить количественные характеристики микроциркулятор-ного кровотока, но и получить его качественные параметры [15, 16]. Изменения микроциркуляторного кровотока во время функциональных проб свидетельствуют о функции эндотелия и о независимых от эндотелия факторах, а также о периферической иннервации микроциркуляторного русла [15-18].
Микроциркуляторный кровоток был исходно снижен у всех больных диабетической полинейропатией. Лечение ацетил^-карнитином привело к увеличению параметров микроциркуляторного кровотока, а в ряде случаев к восстановлению его до нормальной величины.
Исходно положительный ответ на манжеточную (окклю-зионную) пробу, т.е. отсутствие прироста кровотока или его недостаточный прирост в ответ на отмену кратковременной окклюзии, зарегистрирован у больных и в основной группе, и в группе сравнения. Реакция кровотока на манжеточную
пробу дает комплексное представление о функции эндотелия, эндотелий-независимых факторах и иннервации микроциркуляторного кровотока [20, 21]. Применение ацетил-L-карнитина привело к восстановлению нормальной реакции кровотока уже через 12 нед терапии, однако достоверные различия были достигнуты к 24-й неделе лечения. Такая динамика результатов пробы еще раз свидетельствует об ангио-протективном эффекте ацетил^-карнитина.
Холодовую пробу выполняли для оценки периферической иннервации микроциркуляторного кровотока. Реакция на холодовой стимул была изменена у большинства пациентов с полинейропатией (у 73% больных в основной и у 87% пациентов в контрольной группе), что свидетельствует о поражении симпатической сосудистой иннервации, поскольку для ответной реакции сегментарной вегетативной нервной системы на температурный фактор характерно отсутствие парасимпатической иннерции микроциркуляторного сосудистого русла дистальных отделов конечностей. По этой причине вазоконстрикторные и вазодилататорные сосудистые реакции осуществляются симпатическими адренергически-ми эфферентами [19, 20, 22]. Изменения холодовой пробы в обеих группах не достигли статистической достоверности по причине небольшой выборки пациентов. При этом в группе ацетил^-карнитина через 24 нед терапии отмечалось улучшение холодовой пробы.
В группе сравнения на протяжении всего исследования выявлено как снижение самого микроциркуляторного кровотока, так и дальнейшее нарушение его реактивности в ответ на функциональные пробы, что свидетельствует о дальнейшем прогрессировании микроангиопатии при отсутствии компенсации метаболических параметров и метаболической терапии.
Таким образом, ацетил^-карнитин продемонстрировал эффективность в лечении диабетической дистальной, сенсомоторной полинейропатии, а также диабетической микроангиопатии.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Зеленина Татьяна Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии им. В.Г. Баранова ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург Е-таН: TZeLenina@maiL.ru
Габараева Наталья Руслановна - врач-эндокринолог, старший лаборант кафедры эндокринологии им. В.Г. Баранова ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Е-таН: nata-261983@maiL.ru
Земляной Александр Борисович - доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургических инфекций ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва E-mail: ales9@bk.ru
Ворохобина Наталья Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии им. В.Г. Баранова ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург E-mail: endocrinology@inbox.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Котов С.В., Калинина А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейро-патия. М. : Медицина, 2000. 232 с.
2. Маслова О.В., Сунцов Ю.И. Эпидемиология сахарного диабета и микрососудистых осложнений // Сахарный диабет. 2011. № 3. С. 6-11.
3. Сунцов Ю.И., Болотская Л.Л., Маслова О.В., Казаков И.В. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации // Сахарный диабет. 2011. № 1. С. 15-18.
4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. № 2. С. 104-112.
5. Cheichio S., Copani A., Nicoletti F. et al. L-Acytelcarnitine: a proposed therapeutic agent for painful peripheral neuropathies // Curr. Neuropharmacol. 2006. Vol. 4. P. 233-237.
6. Ames B.N., Liu J. Delaying the mitochondrial decay of aging with acetylcarnitine // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. Vol. 1033. P. 108-116. doi: 10.1196/annals.1320.010.
7. Hagen T.M., Liu J., Lykkesfeldt J. et al. Feeding acetyle-L-carnitine and lipoic acid to old rats significantly improves metabolic function while decreasing oxidative stress // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2002. Vol. 99, N 4. P. 1870-1875. doi:10.1073/pnas.261708898.
8. Zhang R., Zhang H., Zhang Zh. et al. Neuroprotective effects of pre-treatment with L-carnitine and Acetyl-L-carnitine on Ischemic Injury in vivo and in vitro // Int. J. Mol. Sci. 2012. Vol. 13. P. 2078-2090. doi:10.3390/ijms13022078.
9. Mannelli L., Ghelardini C., Calvani M. Neuroprotective effects of acetyl-L-carnitine on neuropathic pain and apoptosis: a role for the nicotinic receptor // J. Neurosci. Res. 2009. Vol. 87. Р. 200-207. doi: 10.1002/jnr.21815.
10. De Grandis D., Minardi C. Acetyl-L-carnitine (levace-carnine) in the treatment of diabetic neuropathy. A long-term, randomised, double-blind, placebo-controlled study // Drugs R D. 2002. Vol. 3. Р. 223231.
11. Sima A., Calvani M., Mehra M., Amato A. Acietyl-L-carnitine improves pain, nerve regeneration, and vibration perception in patients with chronic diabetic neuropathy // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. Р. 96-101.
REFERENCES
1. Kotov S.V., Kalinina A.P., Rudakova I.G. Diabetic neuropathy. Moscow: Meditsina. 2000; 232 p. (in Russian)
2. Maslova O.V., Suntsov Yu.I. Epidemiology of diabetes and microvascular complications. Sakharni diabet [Diabetes Mellitus]. 2011; 3: 6-11. (in Russian)
3. Suntsov Yu.I., Bolotskaya L.L., Maslova O.V., Kazakov I.V. Epidemiology of diabetes and forecast of its prevalence in the Russian Fed-
12. McMackin C., Widlansky M., Hamburg N. et al. Effect of combined treatment with alpha lipoic acid and acetyl-L-carnitine on vascular function and blood pressure in coronary artery disease patients // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2007. Vol. 9, N 4. Р. 249-255.
13. Malaguarnera M., Gargante M. P., Cristaldi E. et al. Acetyl L-carnitine (ALC) treatment in elderly patients with fatigue // Arch. Gerontol. Geriatr. 2008. Vol. 46, N 2. P. 181-190. doi:10.1016/j.archger.2007.03.012.
14. Ewing D.J., Clark B.F. Diagnosis and management of diabetic autonomic neuropathy // BMJ. 1982. Vol. 285. Р. 916-918.
15. Гирина М. Б., Извекова А. В., Папп М. О. Перспективы изучения тканевого кровотока методом ультразвуковой высокочастотной доппле-рографии // Методы исследования регионарного кровотока и микроциркуляции в клинике : материалы Третьей научно-практической конференции. СПб., 2003. С. 8-14.
16. Зеленина Т.А., Ворохобина Н.В., Волкова Е.А. Оценка состояния автономной нервной системы у больных сахарным диабетом методом высокочастотной ультразвуковой допплерографии // Методические рекомендации. СПб., 2013.
17. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / под ред. Н.Н. Петрищева. СПб., 2003. С. 4-38.
18. Петрищев Н.Н., Меншутина М.А. и др. Комплекс диагностики дисфункции эндотелия сосудов. Пат. на полезную модель № 47202. Приоритет полезной модели 12.04.2005.
19. Крупаткин А.И. Клиническая нейроангиофизиология конечностей (периваскулярная иннервация и нервная трофика). М. : Научный мир, 2003. 328 с.
20. Roustit M., Cracowski J.L. Assessment of endothelial and neurovascular function in human skin microcirculation // Trends Pharmacol. Sci. 2013. Vol. 34, N 7. Р. 373-384. doi: 10.1016/j.tips.2013.05.007.
21. Roustit M., Cracowski J.L. Non-invasive assessment of skin micro-vascular function in humans: an insight in to methods // Microcirculation. 2011. Vol. 19. P. 47-64. doi: 10.1111/j.1549-8719.2011.00129.
22. De Boer M.P., Meijer R.I., Wijnstok N.J. et al. Microvascular dysfunction: a potential mechanism in the pathogenesis of obesity associated insulin resistance and hypertension // Microcirculation. 2011. Vol. 19. P. 5-18. doi: 10.1111/j.1549-8719.2011.00130.
eration. Sakharni diabet [Diabetes Mellitus]. 2011; 1: 15-8. (in Russian)
4. Dedov 1.1., Shestakova M.V., Galstyan G.R. The prevalence of type 2 diabetes in the adult population of Russia (research NATION). Sakharni diabet [Diabetes Mellitus]. 2016; Vol. 2: 104-12. (in Russian)
5. Cheichio S., Copani A., NicoLetti F., et al. L-AcyteLcarnitine: a proposed therapeutic agent for painful peripheral neuropathies. Curr Neuro-pharmacoL. 2006; (4): 233-7.
6. Ames B N, Liu J. Delaying the mitochondrial decay of aging with acetyLcarnitine. Ann N Y Acad Sci. 2004; (1033): 108-16. doi: 10.1196/ annaLs.1320.010.
7. Hagen T.M., Liu J., LykkesfeLdt J., et al. Feeding acetyLe-L-carnitine and Lipoic acid to old rats significantly improves metabolic function while decreasing oxidative stress. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99 (4): 1870-5. doi:10.1073/pnas.261708898.
8. Zhang R., Zhang H., Zhang Zh., et al. Neuroprotective effects of pre-treatment with L-carnitine and AcetyL-L-carnitine on Ischemic Injury in vivo and in vitro. Int J Mol Sci. 2012; (13): 2078-90. doi:10.3390/ ijms13022078.
9. ManneLLi L.,GheLardini C., CaLvani M. Neuroprotective effects of acetyL-L-carnitine on neuropathic pain and apoptosis: a role for the nicotinic receptor. J Neuroscie Res. 2009; (87): 200-7.doi: 10.1002/jnr.21815.
10. De Grandis D., Minardi C. AcetyL-L-carnitine (Levace- carnine) in the treatment of diabetic neuropathy. A long-term, ran- domised, double-blind, placebo-controlled study. Drugs R D. 2002; (3): 223-31.
11. Sima A., CaLvani M., Mehra M., Amato A. AcietyL-L-carnitine improves pain, nerve regeneration, and vibration perception in patients with chronic diabetic neuropathy. Diabetes Care. 2005; (28): 96-101.
12. McMackin C., WidLansky M., Hamburg N., et al. Effect of combined treatment with alpha Lipoic acid and acetyL-L-carnitine on vascular function and blood pressure in coronary artery disease patients. J Clin Hyper-tens (Greenwich). 2007; 9 (4): 249-55.
13. MaLaguarnera M., Gargante M.P., CristaLdi E., et. al. Acetyl L-car-nitine (ALC) treatment in eLderLy patients with fatigue. Archiv GerontoL Geriatr. 2007. doi:10.1016/j.archger.2007.03.012.
14. Ewing D.J., Clark B.F. Diagnosis and management of diabetic autonomic neuropathy. BMJ. 1982; (285): 916.
15. Girina M.B., Izvekova A.V., Papp M.O. Prospects for the study of tissue blood flow by high-frequency ultrasound doppler method. In: Methods of research of regional blood flow and microcirculation in the clinic. Materials of Third Scientific-practical Conference. 2003: 8-14. (in Russian)
16. Petrishchev N.N., Menshutina M.A. et al. Complex diagnostic of the vascular endothelial dysfunction. Patent for useful model No 47202. The priority of the utility model 12.04.2005. (in Russian)
17. Petrishchev N.N., Vlasov T.D. Physiology and Pathophysiology of the endothelium. In: N.N. Petrishchev (ed). The endothelial dysfunction. Causes, mechanisms and pharmacological correction. St. Petersburg, 2003; 4-38. (in Russian)
18. Zelenina T.A., Vorokhobina N.V., Volkova E.A. Assessment of autonomic nervous system in patients with diabetes mellitus by high-frequency ultrasound Doppler: Guidelines. 2013. (in Russian)
19. Krupatkin A.I. Clinical neuroangiophysiology limbs (perivascular innervation and trophic nervous). Moscow: Nauchny mir. 2003; 328 p. (in Russian)
20. Roustit M., Cracowski J.L. Assessment of endothelial and neurovascular function in human skin microcirculation. Trends Pharmacol Sci. 2013; 34 (7): 373-84. doi: 10.1016/j.tips.2013.05.007.
21. Roustit M., Cracowski J.L. Non-invasive assessment of skin microvascular function in humans: an insight in to methods. Microcirculation. 2011; (19): 47-64. doi: 10.1111/j.1549-8719.2011.00129.
22. De Boer M.P., Meijer R.I, Wijnstok N.J., et al. Microvascular dysfunction: a potential mechanism in the pathogenesis of obesity associated insulin resistance and hypertension. Microcirculation. 2011; (19): 5-18. doi: 10.1111/j.1549-8719.2011.00130.
