CC BY
79
УДК 616.2:574.24:613.292:615.32
НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОТИАЗОЛОВ КАК ПЕРСПЕКТИВНОЕ НАПРАВЛЕНИЕ ЭНДОЭКОЛОГИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ Обзор
© 2005 г. И. А. Крылов, *В. Л. Ковалева, *Л. Н. Сернов,
**А. Geronikaki
Северный государственный медицинский университет, г. Архангельск *ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ», г. Старая Купавна "Аристотелевский университет, г. Салоники, Греция
Глобализация экологического дисбаланса отрицательно сказывается на всех биологических системах планеты, и прежде всего — человеке. В этой связи насущной необходимостью научных изысканий становится оценка влияния экологического прессинга на здоровье человека, зависимости возникающих морфофункциональных изменений от воздействия негативных факторов окружающей среды. Известно, что негативное воздействие экологических факторов не останавливается на макроорганизменном уровне, процесс переходит на клеточный и геномный уровень с формированием экологически обусловленных мутационных изменений. Поэтому одной из актуальнейших становится проблема прогрессирования хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), рассматриваемой как хроническое экологически опосредованное воспалительное заболевание респираторной системы с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей и легочной паренхимы с развитием эмфиземы, которое проявляется частично обратимой бронхиальной обструкцией и прогрессированием явлений дыхательной недостаточности [5]. Комиссия экспертов ВОЗ (под руководством проф. Murray) составила прогноз по критериям смертности и распространенности для ряда заболеваний до 2020 года. Так, ожидается снижение смертности от таких заболеваний, как инфаркт миокарда, инсульт, туберкулез, и других. Однако число больных хронической обструктивной болезнью легких будет увеличиваться [4], что подтверждает значимую роль болезней органов дыхательной системы в формировании высокого социального бремени и высокой смертности.
По данным статистики, главным фактором (80—90 % случаев) риска ХОБЛ является курение. Считается, что демография ХОБЛ отражает распространенность курения. Очевидно, что для поддержания уровня здоровья на должном уровне необходимо стремиться исключить из повседневной обыденности столь весомый фактор риска заболевания. Данное положение находит отражение в международных консенсусах по тактике ведения больных ХОБЛ: рекомендация по прекращению курения включена в каждый этап лечения [15, 31]. Практически всегда при формировании ХОБЛ происходит интеграция внешних (экологическая агрессия) и внутренних (генетическая предрасположенность) факторов риска. По этой причине одна из глобальных инициатив ВОЗ направлена на снижение поллютантов в окружающей среде, формирование экологической доктрины, направленной на улучшение показателей респираторной медицины и состояния здоровья, то есть эндоэкологического баланса на глобальном уровне. Согласно программе Adult Lung Health Initiative (программа по защите дыхательной системы взрослого человека), защитив дыхательные пути от повреждения
В обзоре представлены обобщенные данные по некоторым производным аминотиазола как одному из ярких примеров интеграции достижений фундаментальной фармакологии в относительно новое проблемное направление медицинской науки
— эндоэкологию. Особое место уделено коррекции дисрегуляции на уровне бронхолегочной системы как одного из основных маркеров, отражающих глобальную экологическую агрессию и ассоциированный с нею эндоэкологический дисбаланс. Рассматриваются также и другие возможные направления использования нового перспективного класса соединений.
Ключевые слова: экологический прессинг, эндоэкологическая регуляция, новые производные аминотиазола, респираторная система.
и развития воспалительных реакций со стороны морфологических структур легких, можно добиться качественного улучшения показателей здоровья, поскольку многие функциональные системы человеческого организма находятся в прямой зависимости от состояния респираторной системы [14, 15].
В этой связи представляется весьма актуальным и практически необходимым научный поиск новых эффективных средств коррекции патоморфологических изменений респираторной системы — препаратов, воздействующих на воспалительный процесс, тонус гладких мышц бронхиального дерева [9]. Одним из таких перспективных классов химических соединений являются производные аминотиазольного ряда. Плейотропность фармакологических эффектов, сочетающаяся вместе с тем с селективностью и высокой эффективностью действия, позволяет рассматривать данную группу соединений как корректоры дисбаланса и дисрегуляции респираторной системы, потенциальные средства первичной, вторичной и третичной профилактики ХОБЛ и некоторых других социально значимых заболеваний.
Бронхолитическая активность аминотиазолов
Одним из перспективных направлений фармакологической регуляции тонуса бронхов, сосудов, агрегационной способности тромбоцитов является применение соединений, взаимодействующих с соответствующими подтипами аденозиновых рецепторов. В рамках поиска новых эффективных избирательных антагонистов аденозиновых А3-рецепторов проведено исследование производных 2-аминотиазола. Показано, что использование в качестве заместителя 5-(пири-дин-4-ил) в 2-аминотиазольном цикле обеспечивает высокий аффинитет соединения к А3-рецепторам. Изучение связи «структура — эффект» показало, что ^[5-пиридин-4-ил-4-(3,4,5-триметоксифенил)-тиазол-2-ил]-ацетамид обладает высокой избирательностью в отношении взаимодействия с аденозиновыми рецепторами. Данный вид активности изучался на моделях in vitro (с аденозиновыми рецепторами человека) и in vivo (с А3-рецепторами крыс) [28]. Производные 4-(4-метоксифенил)-2-аминотиазола и 3-(4-метоксифенил)-5-аминотиадиазола исследовались как потенциальные селективные антагонисты А3-рецепторов человека. Наличие метокси-группы в 4 положении фенильного цикла N-ацетила или про-пионила в качестве заместителя в аминотиазольном и аминотиадиазольном цикле показало увеличение аффинитета и селективности в отношении А3-рецеп-торов человека. Наибольшая активность выявлена у ^[3-(4-метокси-фенил)-[ 1,2,4]тиадиазол-5-ил]-ацетамида. Представленные соединения обнаружили антагонистические свойства в отношении биосинтеза цАМФ, участвующего в аденозиновой (A3) рецепции [18].
Применительно к аденозиновым Aj-рецепторам прослеживается противоположная активность. Производные 2-аминотиазола при взаимодействии с
данным подтипом рецепторов выступают в качестве аллостерических агонистов с высокой степенью аффинитета: IC50 соединений 6а, 6b, 7 и 8 составляет 0,3, 4,5, 3,8 и 1,2 мкМ, что существенно ниже «золотого стандарта» 2-амино-3-бензоилтиофена (PD 81,723), IC50 которого 38 мкМ [10]. Активация Aj-рецепторов приводит к эффектам, аналогичным действию аденозина: снижению тонуса бронхиол, угнетению атриовентрикулярной проводимости, снижению сократимости миокарда, что может оказаться полезным при соответствующих нарушениях.
Изложенные данные по изучению бронхолитичес-кой активности соединений аминотиазольного ряда согласуются и с результатами собственных исследований [2, 21]. Соединения с общей структурной формулой (рисунок) изучены на модели ацетихолин- и гистамин-индуцированной контрактуры гладкомышечного препарата трахеи неиммунизированной морской свинки in vitro. Максимальный бронхорелаксирующий эффект показали соединения с лабораторными шифрами А23, F4, F22 и N4, среднеэффективная концентрация которых составила (в М/л) 8х10-7, 1х10-7, 2х10-6, 8х10-5 соответственно. У препаратов сравнения сальбутамола сульфата и теофиллина — 5х10-10 и 1х10-4 М/л соответственно. При превентивном введении соединений (до индукции сокращения гладких мышц трахеи) в среднеэффективной концентрации наибольшую активность проявило соединение F4, полностью тормозившее сокращение гладкомышечного препарата трахеи (100,0 %). Значимый профилактический эффект оказали также соединения F22, N1, C23 и F25, значения данного параметра которых составили (в %) 98,0 ± 2,5; 97,0 ± 0,9; 95,0 ± 1,7 и 62,7 + 4,3 соответственно. Важно подчеркнуть, что тестируемые соединения аминотиазольного ряда оказывали как профилактический, так и купирующий эффект в отношении уже развившегося сокращения гладких мышц трахеи, причем показатели эффективности (IC50) существенно превышали таковые у референтных препаратов (традиционно используемых бронходилататоров) [21].
R
н
XS^NHCO(CH2)riNR'R"
Общая структурная формула производных 2-аминотиазола
Представленные данные экспериментального направления фармакологии в разработке новых эффективных бронхорасширяющих соединений в ряду аминотиазола были бы неполными без представления других, не менее значимых, видов активности дериватов 2-аминотиазола, поскольку, как указывалось ранее, краеугольным камнем в терапии ХОБЛ является профилактика и устранение уже существующих воспалительных изменений бронхиального дерева.
Противовоспалительная активность
Классической экспериментальной моделью по первичному изучению противовоспалительной активности новых химических соединений является модель каррагенинового отека лапы крыс (мышей) [1]. Поэтому новые производные аминотиазола (1-[3-(арил)]- и 1-[3-(арилокси)]-пропиламинотиазол) были исследованы на модели каррагенинового отека лапы мышей. Торможение развития отека в среднем составило 36—58 %. Примечательно, что в механизме подавления воспалительной реакции не изменялась активность 12-липоксигеназы [16].
В другом поисковом исследовании изучалось антифлогистическое действие 2-(2-гидрокси-4-метилфенил)аминотиазола на модели экспериментального конъюнктивита и увеита, вызванного па-рацентезом, инстилляцией эндотоксина, S-антигена, альбумина и Fe2+. Соединение аминотиазольного ряда зарекомендовало себя как потенциально эффективное противовоспалительное средство и как альтернатива глюкокортикостероидным соединениям в офтальмологической практике, поскольку одно из важных преимуществ 2-(2-гидрокси-4-метилфенил)аминотиазола по сравнению со стероидными гормонами — отсутствие побочных эффектов, к примеру ухудшения течения герпесного кератита [7]. В условиях клинической практики соединение 2-(2-гидрокси-4-метилфенил)аминотиазола подтвердило свою эффективность на пациентах с эписклеритом, что проявлялось в уменьшении признаков конъюнктивального и эписклерального воспаления в течение первой недели после начала применения препарата. Несмотря на неэффективность соединения при тяжелой форме эписклерита, существенных побочных эффектов, в том числе изменения уровня внутриглазного давления, при использовании 2-(2-гидрокси-4-метилфенил)аминотиазола отмечено не было [23]. Представленные данные не только подтверждают эффективность нового производного аминотиазола, но и свидетельствуют о высоком профиле его безопасности, что крайне важно с позиций клинической фармакологии и с точки зрения рассмотрения аминотиазолов как потенциальных эффективных корректоров эндоэкологической дисфункции. Однако для каждого нового класса соединений принципиальным остается вопрос о точке (или точках) приложения их действия. В отношении 2-(2-гидрокси-4-метилфенил)аминотиазола на экспериментах in vivo было показано, что соединение ингибировало воспалительную миграцию нейтрофилов и либерализацию гистамина тучными клетками на модели плеврита, вызванного каррагеном [23]. Механизмом действия 2-(2-гидрокси-4-метилфенил)аминотиазола является ингибирование циклооксигеназы-2 в тромбоцитах и 5-липоксигеназы лейкоцитов в микромолярных концентрациях [8, 11, 23]. Другой, не менее значимый, аспект антифлогистической направленности действия — выраженное подавление свободноради-
кального окисления липидов за счет ингибирования лейкоцитарно-опосредованного оксидативного стресса («кислородный взрыв») и ограничения образования интерлейкина-1, что подтверждено данными in vitro на культуре эндотелиальных клеток сосудов [8]. Выраженное антиоксидантное действие обнаружено и у родственного класса — конденсированных производных 5-аминотиазола. На основании компьютерного прогноза делаются предположения, что данные производные окажутся перспективными в отношении терапии травматических и ишемических повреждений центральной нервной системы [33].
Актуальным остается направление поиска корректоров эндогенных биологически активных веществ. Известно, что гиперпродукция оксида азота, равно как и снижение его синтеза, играет важную роль в патогенезе многих воспалительных заболеваний. Экспериментально показано, что применение производных 2-аминотиазола подавляет активность инду-цибельной NO-синтазы. Однако введение в качестве заместителя больших или гидрофильных радикалов в некоторых положениях 2-аминотиазольного цикла заметно снижает или полностью лишает соединение ингибирующей активности в отношении синтазы оксида азота [32]. Полученные данные дополнены исследованием противовоспалительной (антипроли-феративной) активности производных 2-диалкилами-но-^(4-тиазолил-2)ацетамида и 3-диалкиламино-^ (4-тиазолил-2)пропионамида в аспекте продукции оксида азота и глюкозаминогликанов хрящевой ткани свиньи in vitro. Все тестируемые соединения тормозили дегенеративные изменения хряща в разной степени выраженности [27].
Таким образом, ряд новых производных аминотиа-зола представляет собой ценный в фармакологическом смысле класс соединений, перспективных в качестве эффективных и безопасных нестероидных антифло-гистических агентов [22], подавляющих экссудативную и пролиферативную фазы воспалительной реакции. В связи с общностью патофизиологических механизмов воспаления и боли исследование производных аминотиазола продолжено в ракурсе потенциального анальгетического эффекта соединений.
Анальгетическая активность
Синтезирована серия новых производных 2-ами-нотиазольных производных морфинов и бензоморфа-нов [35]. Несмотря на то, что сродство данных соединений к опиоидным рецепторам оказалось меньше, чем их фенольных аналогов, одно соединение (9а, АТРМ) обладало высоким аффинитетом и избирательностью действия к к-рецепторам и парциальным р-агонистическим эффектом. Выявление данного вида фармакологической активности у производных 2-аминотиазола открывает перспективу разработки новых длительно действующих анальгетических средств [34]. Доклиническое исследование проходят новые производные аминотиазола (1-[3-(арил)]- и
1-[3-(арилокси)]-пропиламинотиазол). На модели
уксусных корчей у мышей показана существенная (55—80,6 %) анальгетическая активность соединения в данном тесте [16].
Гиполипидемические свойства
Наряду с рассмотренными ранее видами биологической активности соединений аминотиазольного ряда представляется практически важным направление поиска исследований в аспектах регуляции обменных процессов ввиду актуализации таких «болезней века», как атеросклероз, ожирение и часто ассоциированная с ними желчно-каменная болезнь. Ретроспективно можно сказать, что внедрение в клиническую практику ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редук-тазы «старой» генерации (симвастатин, правастатин, флувастатин) позволило в определенной степени контролировать процесс атерогенеза. Однако в отношении основополагающего критерия обоснованности фармакологической интервенции «эффективность
— безопасность» стал наблюдаться диссонанс: случаи гепатотоксического воздействия статинов, миопатия, вплоть до рабдомиолиза, заставили пересмотреть некоторые позиции в гиполипидемической терапии [3]. Но и появление статинов «новой» генерации (аторвастатин, розувастатин, питавастатин) не решило проблему безопасности использования до конца. Именно поэтому научные изыскания в области экспериментальной фармакологии, направленные на поиск и доклиническую оценку новых эффективных и вместе с тем безопасных соединений, представляют живой интерес. Так, в экспериментах на крысах при моделировании гиперлипидемии, вызванной этанолом и растительным маслом, показано благотворное влияние производных аминотиазола (DA-[4-amino-5-benzoyl-2-(4-methoxyphenylamino)-thiazole]) на течение экспериментальной патологии. Введение данного соединения животным приводило к значительному снижению уровней фосфолипидов в ткани печени и почек, активности фосфолипазы А и С по сравнению с контрольной группой [6]. Полученные данные служат отправной точкой для дальнейшего углубленного изучения в плане коррекции дислипопротеинемических состояний и ассоциированной антифлогистической направленности действия вещества.
Противовирусная и антибактериальная активность
Недавними исследованиями показано, что производные 2-аминотиазола обнаруживают ингибирующую активность в отношении фермента РНК-полимеразы вируса гепатита С [13, 29], что послужило предпосылкой для дальнейшего детального изучения соединений в рамках перспективного направления по созданию новых эффективных средств лечения HCV-инфекции.
В другом эксперименте фенилсодержащие ами-нотиазольные производные на модели вирусной инфекции, вызванной внутрикожным или интра-церебральным введением индуктора K22r1, K22r5
вируса простого герпеса I типа, обнаружили высокую ингибирующую активность в отношении вирусной спиралевидной праймазы. Изучение данного явления in vitro позволило раскрыть механизм противовирусной активности фенилсодержащих аминотиазолов. Специфическое взаимодействие соединений с белком UL5 приводит к изменениям аминокислотной последовательности белка, что сопровождается ингибированием активности спиралевидной праймазы, торможением роста и размножения вируса простого герпеса [24]. Новое производное 2-аминотиазола с лабораторным шифром T157602 обратимо подавляло геликазную активность вируса простого герпеса в среднеэффективной концентрации (IC50) 5 мкМ [30]. Подавление репликационной вирусной активности и экспериментально обоснованная антибактериальная активность производных 2-аминотиазола [12, 13, 19] служат плацдармом для дальнейших исследований по изучению данного класса соединений.
Перспективное направление лечения болезни
Альцгеймера
В ряду дементирующих заболеваний болезнь Альцгеймера занимает одно из первых мест. Трудно преувеличить значимость оказания эффективной медицинской помощи таким пациентам как в социальном, так и в этическом аспекте. Однако успехи фундаментальной фармакологии в этом направлении скромные. Тем не менее в последние годы ведется активное изучение производного 2-аминотиазола (^[5-изопропил-тиазол-2-ил]изобутирамид) обнаружившего ингибирующее действие в отношении циклинзависимой киназы 5/p25 [17]. Это открывает определенные перспективы в терапии деменций.
Антинеопластическая активность аминотиазо-
лов
Производные 2-аминотиазола с рутением (III) показали значительную антилейкемическую активность на различных моделях клеточных культур человека (IC50 20—93 Мкмоль/л). В токсикологических исследованиях на мышах установлено, что в данных концентрациях соединения безопасны, что позволяет рассматривать данный класс соединений как потенциальные антинеоп-ластические агенты [26]. В экспериментах R. N. Misra с соавт. [25] изучались ^ацил-2-аминотиазольные производные с неароматическими ацильными боковыми цепями, содержащими в качестве основы амин. Исследователями выявлена избирательная ингибирующая активность в отношении CDK^/cycE с выраженной противоопухолевой активностью на мышах. Наиболее изученным является соединение 21[N-(5-[([5-( 1, 1 -диметилэтил)-2-оксазолил]метил)тио]-2-тиазолил)-4-пиперидинкарбоксамид, BMS-387032], которое определено как АТФ-конкурентный CDK^-избира-тельный блокатор, проходящий I фазу клинических исследований как противоопухолевое средство.
Известно, что урокиназа является маркером прогрессии опухолевого поражения молочных желез
и предстательной железы. На основе тиофена-2-карбоксамидина, содержащего 2-аминотиазольный цикл, получены эффективные ингибиторы урокина-зы [34].
Еще одним из механизмов противоопухолевой активности аминотиазолов является ингибирование циклинзависимой киназы 2 типа за счет препятствия фосфорилирования фермента и альфа-полимеразы ДНК [20].
Заключение
Рассмотрена часть фармакологических эффектов нового класса соединений аминотиазольного ряда. Особая роль и большие надежды возлагаются на представленные соединения как на новые эффективные и безопасные корректоры эндоэкологического дисбаланса бронхолегочной системы: расслабление гладких мышц бронхиального дерева, снятие воспаления слизистой оболочки бронхов — основополагающие критерии успешного контроля и профилактики респираторных нарушений. С учетом сложности и неоднозначности факторов, приводящих к дисбалансу на уровне дыхательной системы (экологическая агрессия — промышленные поллютанты, загрязнение окружающей среды, значительный рост популяции гиперчувствительной к аллергенам внешней среды, жилых помещений, проблемы экспрессионной генетики), уповать лишь на фармакологическую интервенцию для решения проблем респираторной медицины не представляется оправданным. Однако в комплексном подходе рассмотренный класс соединений, по-видимому, призван лимитировать эскалацию и глобализацию ХОБЛ и других экологоопосредованных социально значимых заболеваний.
Помимо выраженных бронхолитических и противовоспалительных свойств аминотиазолов не менее значимы и другие биологические эффекты: гиполи-пидемический, противовирусный, антибактериальный, антинеопластический и нейротропный. Тому подтверждение — интенсивное изучение аминотиа-золов и начавшиеся по некоторым из них клинические исследования. Возможно, дальнейшее широкое применение препаратов на основе аминотиазольных производных позволит нивелировать прессинг экологической агрессии на организм человека и снизить частоту заболеваний, играющих главенствующую роль в формировании высокого социального бремени и высокой смертности.
Список литературы
1. Ковалева В. Л. Методические указания по изучению бронхолитических, муколитических и противовоспалительных средств / В. Л. Ковалева // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. — М., 2000. — С. 242—250.
2. Крылов И. А. Исследование бронхолитического действия новых производных аминотиазольного ряда / И. А. Крылов, В. Л. Ковалева, А. Geronikaki // Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2005 г. — С. 673.
3. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) / под ред. А. Г. Чучалина, Ю. Б. Белоусова, В. В. Яснецова. — М., 2005. — С. 183—184.
4. Чучалин А. Г. Белая книга. Пульмонология / А. Г. Чучалин // Пульмонология. — 2004. — № 1. — С. 7—34.
5. Шмелев Е. И. Хроническая обструктивная болезнь легких: вопросы терминологии и диагностики / Е. И. Шмелев // Лечебное дело. — 2004. — № 1. — С. 18—26.
6. Aruna K Role of an aminothiazole derivative on ethanol- and thermally oxidized sunflower oil-induced toxicity / K. Aruna, R. Rukkumani, P. Sureshvarma, V. P. Menon // Pol. J. Pharmacol. — 2004. — Vol. 56(2). — P. 233—240.
7. Bonne C. 2-(2-hydroxy-4-methylphenyl)aminothiazole hydrochloride as a dual inhibitor of cyclooxygenase/lipoxygenase and a free radical scavenger. 2nd communication: anti-inflammatory activity / C. Bonne, E. Latour, A. Muller еt al. // Arzneimittelforschung. — 1989. — Vol. 39(10). — P. 1246—1250.
8. Bonne C. 2-(2-hydroxy-4-methylphenyl)aminothiazole hydrochloride as a dual inhibitor of cyclooxygenase/lipoxygenase and a free radical scavenger. 1st communication: in vitro studies / C. Bonne, A. Muller, E. Latour et al. // Ibid.
— P. 1242—1245.
9. Ceylan E. Addition of formoterol or montelukast to low-dose budesonide: an efficacy comparison in short- and long-term asthma control / E. Ceylan, M. Gencer, S. Aksoy // Respiration. — 2004. — Vol. 71(6). — P. 594—601.
10. Chordia M. D. 2-Aminothiazoles: a new class of agonist allosteric enhancers of A(1) adenosine receptors / M. D. Chordia, L. J. Murphree, T. L. Macdonald et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2002. — Vol. 112(12). — P. 1563—1566.
11. Colin J. Experimental herpes simplex keratitis in rabbits. Evaluation of pro-infectious effects of topical nonsteroidal anti-inflammatory agents / J. Colin, C. Bodin, F. Malet et al. // J. Fr. Ophtalmol. — 1989. — Vol. 12(4).
— P 255—259.
12. Conrad D. A. In vitro activity of BMY-28142 against pediatric pathogens, including isolates from cystic fibrosis sputum / D. A. Conrad, R. K. Scribner, A. H. Weber, M. I. Marks // Antimicrob Agents Chemother. — 1985.
— Vol. 28(1). — P. 58—63.
13. Foye W. O. Synthesis of N-glycosylthioureas, N-gly-cosylrhodanines, and N-glycosyl-2-aminothiazoles and their antimicrobial activity / W O. Foye, S. H. An // J. Pharm. Sci. — 1981. — Vol. 70(9). — P. 1059—1064.
14. Global initiative for asthma : NHLB/WHO Workshop Report. — National Heart Lung Blood Institute, 2002. — P. 176.
15. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: NHLB/ WHO workshop report, updated 2003.
16. Hadjipavlou-Litina D. J. Anti-inflammatory activity of some novel 1-[3-(aroylo)] and one 1-[3-(aryloxy)]-propyl aminothiazole in correlation with structure and lipophilicity / D. J. Hadjipavlou-Litina, A. A. Geronikaki // Arzneimittelforschung. — 1996. — Vol. 46(8). — P 805—808.
17. Helal C. J. Discovery and SAR of 2-aminothiazole inhibitors of cyclin-dependent kinase 5/p25 as a potential treatment for Alzheimer’s disease / C. J. Helal, M. A. Sanner, C. B. Cooper et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2004.
— Vol. 14(22). — P. 5521—5525.
18. Jung K. Y. Structure-activity relationships of thiazole and thiadiazole derivatives as potent and selective human adenosine A3 receptor antagonists / K. Y. Jung, S. K. Kim, Z. G. Gao et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2004.
— Vol. 12(3). — P. 613—623.
19. Kane J. L. Jr. Ureas of 5-aminopyrazole and 2-aminothiazole inhibit growth of gram-positive bacteria / J. L. Jr. Kane, B. H. Hirth, B. Liang et al. // Ibid. — 2003.
— Vol. 13(24). — P. 4463—4466.
20. Kim K. S. Discovery of aminothiazole inhibitors of cyclin-dependent kinase 2: synthesis, X-ray crystallographic analysis, and biological activities / K. S. Kim, S. D. Kimball, R. N. Misra et al. // J. Med. Chem. — 2002. — Vol. 45(18).
— P. 3905—3927.
21. Kovaleva W. New potent bronchodilators bearing 2-aminothiazole group discovered on the basis of computer-aided prediction / W. Kovaleva, А. Geronikaki, I. Krylov et al. // Symposium title Quantitative Structure-Activity Relationships and Molecular Modelling in Rational Design of Bioactive Molecules, 2004. — P. 183.
22. Leroy P. Electrochemical oxidation of CBS-113 A, a new anti-inflammatory drug: applicability to liquid chromatography-electrochemical detection / P. Leroy, O. Baudrit, M. D. Blanchin et al. // J. Pharm. Biomed. Anal. — 1995.
— Vol. 13(9). — P. 1133—1 140.
23. Liu C. S. A randomised double blind trial comparing the treatment of episcleritis with topical 2-(2-Hydroxy-4-methyl-phenyl) Aminothiazole Hydrochloride 0.1 % (CbS 113A) and placebo / C. S. Liu, S. Ramirez-Florez, P. G. Watson // Eye.
— 1991. — Vol. 5 (Pt. 6). — P. 678—685.
24. Liuzzi M. Isolation and characterization of herpes simplex virus type 1 resistant to aminothiazolylphenyl-based inhibitors of the viral helicase-primase / M. Liuzzi, P. Kibler, C. Bousquet et al. // Antiviral. Res. — 2004. — Vol. 64(3).
— P. 161 — 170.
25. Misra R. N. N-(cycloalkylamino)acyl-2-aminothiazole inhibitors of cyclin-dependent kinase 2. N-[5-[[[5-( 1,1 -dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-pi-peridinecarboxamide (BMS-387032), a highly efficacious and selective antitumor agent / R. N. Misra, H. Y. Xiao, K. S. Kim et al. // J. Med. Chem. — 2004. — Vol. 47(7).
— P. 1719—1728.
26. Nikolova A. Complexes of ruthenium (III) with some
2-aminothiazole derivatives/synthesis, properties and pharmacological studies / A. Nikolova, D. Ivanov, P. Bontchev et al. // Arzneimittelforschung. — 2004. — Vol. 54(6). — P. 323—329.
27. Panico A. M. Aminothiazole derivatives with antide-generative activity on cartilage / A. M. Panico, A. Geronikaki, R. Mgonzo et al. // Bioorg. Med. Chem. — 2003. — Vol. 11(13). — P. 2983—2989.
28. Press N. J. New highly potent and selective adenosine A(3) receptor antagonists / N. J. Press, T. H. Keller, P. Tranter et al. // Curr. Top. Med. Chem. — 2004. — Vol. 4(8). — P. 863—870.
29. Shipps G. W. Jr. Aminothiazole inhibitors of HCV RNA polymerase / G. W. Jr. Shipps, Y. Deng, T. Wang et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2005. — Vol. 15(1). — P. 115—119.
30. Spector F. C. Inhibition of herpes simplex virus replication by a 2-amino thiazole via interactions with the helicase component of the UL5-UL8-UL52 complex / F. C. Spector, L. Liang, H. Giordano et al. // J. Virol. — 1998. — Vol. 72(9). — P. 6979—6987.
31. Tashkin D. P. The role of long-acting bronchodilators in the management of stable COPD / D. P. Tashkin, C. B. Cooper // Chest. — 2004. — Vol. 125(1). — P. 249—259.
32. Ueda S. Structure-activity relationships of 2-amino-thiazole derivatives as inducible nitric oxide synthase inhibitor / S. Ueda, H. Terauchi, M. Kawasaki et al. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). — 2004. — Vol. 52(5). — P. 634 — 637.
33. Uchikawa O. In vivo biological activity of antioxida-tive aminothiazole derivatives / O. Uchikawa, K. Fukatsu, M. Suno et al. // Ibid. — 1996. — Vol. 44(11). — P. 2070—2077.
34. Wilson K. J. Synthesis of thiophene-2-carboxamidines containing 2-aminothiazoles and their biological evaluation as urokinase inhibitors / K. J. Wilson, C. R. Illig, N. Subasinghe et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2001. — Vol. 11(7).
— P. 915—918.
35. Zhang A. 2-aminothiazole-derived opioids. Bio-isosteric replacement of phenols / A. Zhang, W. Xiong, J. E. Hilbert et al. // J. Med. Chem. — 2004. — Vol. 47(8).
— P. 1886—1888.
NEW DERIVATIVES OF AMINO TIAZOLS AS PERSPECTIVE DIRECTION OF ENDOECOLOGIC REGULATION. Review
I. A. Krylov, *V. L. Kovaleva, *L. N. Sernov,
**А. Geronikaki
Northern State Medical University, Arkhangelsk *All-Russian Scientific Center for Safety of Biologically Active Substances, Staraya Kupavna **Aristotelian University, Saloniki, Greece
In the review, there have been given the summarized data about some derivatives of amino tiazol as one of the striking examples of integration of achievements of fundamental pharmacology into a new problem direction of medical science
- endoecology. Special attention has been given to correction of dysregulation at the level of the bronchopulmonary system as one of the main markers reflecting global ecological aggression and associated endoecological unbalance. Other possible directions of use of the new perspective class of compounds have been considered as well.
Key words: ecological pressing, endoecological regulation, new derivative sof amino tiazol, respiratory system.
