CC BY
304
Перспективные направления применения производных хинолина
Гончарук В.В., Борисенок О.А., Бубен А.Л., Шляхтун А.Г., Вдовиченко В.П.
Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Goncharuk V.V., Borisenok O.A., Buben A.L., Shlyakhtun A.G., Vdovichenko V.P.
Grodno State Medical University, Belarus
Promising direction of application of quinoline derivatives
Резюме. Хинолин - органическое гетероциклическое ароматическое соединение, известное достаточно давно. Его производные широко распространены и применяются для лечения различных заболеваний: хинин, хлорохин, примахин, мефлохин - для лечения малярии; эметин - амебной дизентерии; ципрофлоксацин - инфекций, вызванных грам(-)бактериями, включая синегнойную палочку и сибирскую язву; нитроксолин - неосложненного цистита; празиквантел - трематодозов и цестодозов; морфин является опиоидным анальгетиком; папаверин - миотропным спазмолитиком; хинидин применяется при лечении мерцания и трепетания предсердий. Перспективно использование новых соединений, синтезированных на базе хинолина, которые обладают также противогрибковым, противовирусным, противоопухолевым, местноанестезирующим, анальгетическим, противовоспалительным, противосудорожным, кардиотоническим, антигипертензивным, антиагрегантным, гиполипидемическим и другими эффектами.
Ключевые слова.: производные хинолина, химические соединения, фармакологические эффекты, лекарственные средства.
Медицинские новости. — 2018. — №2. — С. 18-23. Summary. Quinoline - organic aromatic heterocyclic compound, well known for a long time. Its derivatives are widely used for the treatment of different deseases: quinine, chloroquine, primaquine, mefloquine - for the treatment of malaria; emetine - for the treatment of amoebic disentheria; ciprofloxacin - for the treatment of infections caused by Gram negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa and Bacillus anthracis; nitroxoline - for the treatment of uncomplicated cystitis; praziquantel - for the treatment of trematodeses and cestodeses; morphine is well known opioid analgetic drug; papaverin - myotropic antispasmodic drug; quinidine - atrial flickering and fluttering. Except of named compounds some quinoline derivatives have antifungal, antivirus, antitumor, anesthetic, analgesic, anti-inflammatory, anticonvulsant, cardiotonic, antihypertensive, antiaggregate, hypolypidimetic and other effects so the uses of new quinoline based medicines is very prospective. Keywords: quinoiine derivatives, chemical compounds, pharmacological effects, drugs. Meditsinskie novosti. - 2018. - N2. - P. 18-23.
Хинолин - органическое гетероциклическое ароматическое соединение, содержащее атом азота. Химическая формула - C9H7N. Является высококипящей жидкостью со сладковатым запахом.
Это соединение известно достаточно давно. Впервые выделено из каменноугольной смолы в 1834 году. Слово «хинолин» происходит от «хина» - испанского варианта названия коры дерева Cinchona, содержащего хинин.
Производные хинолина обладают различной биологической активностью. Современное применение производных хинолина Наибольшую известность из хиноли-новых алкалоидов получил хинин. В его состав входят две гетероциклические системы - хинолиновая и хинуклидиновая. Хинин известен в медицине более 300 лет в качестве противомалярийного средства. Он и его правовращающийся изомер -хинидин - используются для парентерального лечения тяжелых форм малярии или малярийной комы, вызванной Plasmodium falciparum. Оба лекарственных средства высокотоксичны и вызывают целый ряд побочных эффектов (цинхонизм,
бронхоспазм, ангионевротический отек, гемолиз, лейкопению, тромбоцитопению, агранулоцитоз, гипогликемию, удлинение интервала QT гипотензию, тромбофлебит, гемоглобинурийную лихорадку). Их внутривенное введение опасно и должно проводиться только при тщательном наблюдении за артериальным давлением пациента и его сердечным ритмом.
Хлорохин (производное 4-аминохи-нолина) - препарат выбора для лечения всех видов малярии, за исключением резистентных форм, вызванных Plasmodium falciparum. Может применяться для профилактики. Хорошо переносится пациентами.
Примахин относится к подгруппе 8-аминохинолинов, используется для эрадикации печеночных (включая латентные - гипнозоиты) форм Plasmodium vivax и Plasmodium ovale. Малотоксичен в терапевтических дозах.
Мефлохин - (R*,S*)-(±)-a-2-пи-перидинил-2,8-бис-(трифторметил)-4-хинолинметанол. Является альтернативой хинину при хлорохин-резистентных формах малярии, вызванной Plasmodium falciparum (за исключением тяжелых и осложненных). Используется для профилактики. Токсичен, нередки нарушения
работы ЖКТ головная боль, головокружение, нарушение сна и поведения (включая психозы), лейкоцитоз, тромбоцитопения, повышение уровня трансаминаз печени.
Эметин содержит 2 тетрагидро-изохиновых фрагмента. Он и его менее токсичный аналог дегидроэметин являются препаратами резерва при лечении амебной дизентерии. Из-за высокой частоты развития побочных эффектов (боль в месте инъекции, абсцессы, аритмии, сердечная недостаточность, гипотензия) применяются редко, только в случае невозможности назначения метронидазола.
Ципрофлоксацин - 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-хинолин-3-карбоновая кислота. Является синтетическим противомикробным средством из группы хинолонов, относится ко второму поколению (фторированным производным налидиксовой кислоты). Эффективен в отношении грам(-)бактерий, включая синегнойную палочку и сибирскую язву.
Производные 8-оксихинолина ранее широко применялись при кишечных инфекциях. Однако в настоящее время изъяты из употребления из-за частого повреждения зрительного нерва (вплоть до слепоты) и периферических нейропатий. Очень редко,
как препарат второго ряда, при остром неосложненном цистите, вызванном грам-отрицательными бактериями кишечной группы, применяют нитроксолин.
Празиквантел является (RS)-2-(циклогексилкарбонил)-1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4Н-пиразино-[2,1-а]-изо-хинолин-4-оном. Это эффективное противогельминтное лекарственное средство, применяемое при трематодозах и цестодозах.
Ядро изохинолина содержится в алкалоидах опия. Основной из них - морфин - прототип опиоидных анальгетиков. Обладает сильным обезболивающим действием, однако вызывает привыкание. Монометиловый эфир морфина - кодеин - оказывает противокашлевое действие, а диацетильное производное - героин - наркотик.
Вторым алкалоидом, выделенным из опия, является папаверин. Обладает спазмолитическим действием. Применяется при спазме гладких мышц: органов брюшной полости (холецистит, пилороспазм, спастический колит, почечная колика), периферических сосудов (эндартериит), сосудов головного мозга, сердца (при стенокардии) (в составе комплексной терапии), бронхов, а также в качестве вспомогательного лекарственного средства для премедикации. Папаверин в отличие от первой группы алкалоидов опия не вызывает зависимости.
Хинидин - 2-этинил-4-азаби-цикло [2.2.2]окт-5-ил](6-метоксихино-лин-4-ил)-метанол - стереоизомер хинина. Относится к противоаритмиче-ским средствам I класса (подкласс IA). Лечебное действие хинидина реализуется за счет блокады Na+^аналов и последующего уменьшения автоматизма, проводимости и умеренного увеличения рефрактерного периода. Применяется внутрь у пациентов с мерцанием и трепетанием предсердий для поддержания синусового ритма, а также иногда для лечения желудочковых тахиаритмий [5, 8, 11].
Перспективные направления применения новых производных хинолина
Противомалярийное действие
Бисхинолины подавляют рост хло-рохин-нерезистентных и резистентных штаммов Plasmodium falciparum. Их активность коррелирует со степенью ин-гибирования секвестрации токсических фрагментов гема [77]. Феррохлорохины обладают противомалярийным действи-
ем, степень выраженности которого зависит от длины метиленовой части [28]. Производные 7-хлорхинолинилтио-мочевины, полученные из соответствующего изотиоцианата 4,7-дихлорхинолина, останавливают рост Plasmodium falciparum [62]. 2-метил-6-уреидо-4-хинолинамиды, хлорохинолины, 4-аминохинолинтриа-зины эффективны в отношении многих хлорохин-резистентных штаммов. Эти соединения действуют на возбудителей малярии, устойчивых к хинину, и имеют менее выраженное гемолитическое действие в сравнении с тафенохином [49, 61, 82]. Гибриды пиридин-хинолинов обладают противомалярийным действием в отношении Plasmodium falciparum [18]. Соединения с 4-анилинохинолиновым кольцом подавляют хлорохин-резистентные штаммы возбудителя малярии людей и грызунов [83].
Противопротозойное действие
2-замещенные хинолиновые алкалоиды обладают антилейшманиозной активностью in vitro. 2-п-пропилхинолин и 2-(1',2'-транс-эпоксипропил)хинолин эффективнее глюкантима при поражении, вызванном Leishmania amazonensis; а
2-(3,4-метилендиоксифенилэтил)-хинолин, куспаран, 2-(3,4-диметокси-фенилэтил)-хинолин, 2-(Е)-проп-1'-енилхинолин и ским-мианин оказывают действие, аналогичное эталону. 2-п-пропилхинолин проявляет выраженную активность в отношении вирулентного штамма Leishmania venezuelensis [35]. Алкенил- и алкинил-замещенные хино-лины эффективны при различных формах кожного и висцерального лейшманиоза, а также африканского трипаносомоза [91]. Фенокси-, фенилтио- и бензилокси-замещенные хинолоны могут являться средствами для лечения болезни Шагаса, вызванной Trypanosoma cruzi [36, 59].
Антибактериальное действие
7,8-дизамещенные 1-цикло-пропил-6-фторхинолин-3-карбо-новые кислоты, 7-замещенные 1 -циклопропил-6-фтор-1,8-нафтиридин-
3-карбоновые кислоты и 10-заме-щенные 9-фторпиридобензоксазин-6-карбоновые кислоты активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов in vitro и in vivo [79]. 3-бензил-6-бром-2-метоксихинолины и амиды 2-[(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил) фенилметил]-молочной кислоты in vitro подавляют штамм H37Rv Mycobacterium tuberculosis [93]. Разработаны производные 7-хлорхинолина эффективные при
полирезистентных формах туберкулеза [86]. Хинолины с изоксазоловой боковой цепью действуют на делящиеся и неде-лящиеся микобактерии. Эти соединения эффективны в отношении штаммов, устойчивых к рифампицину, изониазиду и стрептомицину [54]. Производные хинолина, синтезированные на основе
2-трифторметиланилина, in vitro подавляют Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis [31]. Новые соединения, созданные на основе пиридина и ^метилбензофуро-[3,2-Ь]-хинолина, а также ^метилбензоиндо-[3,2-Ь]-хинолина, бактерицидны в отношении ме-тициллин-резистентного Staphylococcus aureus и ванкомицин-резистентного Enterococcus faecium. Они ингибируют полимеризацию FtsZ и активность FtsZ GTPase, как следствие, вызывают гибель бактериальных клеток [88].
Противогрибковое действие
2-амино-5-оксо-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрил и его многочисленные аналоги обладают выраженной активностью против Candida albicans, Fusarium oxysporum и Mucor sp. [38]. Синтезирована серия производных хинолина на основании химической структуры тербинафина. В этой группе соединение ^метил-^[(2-нафтил) метил]-8-хинолинеметанамин является наименее токсичным, имеет фарма-кокинетические параметры, близкие к эталону, и эффективно в отношении возбудителя кандидоза [47]. Вторичные амины, содержащие 2-хлорхинолин, in vitro активны в отношении Aspergillus niger, Aspergillus flavus, Monascus purpureus, Penicillium citrinum. Их противогрибковое действие более выраженно, чем у тер-бинафина. Aspergillus niger, Aspergillus Flavus чувствительны к N-метилированным производным. 3-хлор-№[(2-хлорхинолин-
3-ил)метил]-4-фтор^-метиланилин и 3,4-дихлор^-[(2-хлорхинолин-3-ил) метил]^-метиланилин являются наиболее эффективными противогрибковыми средствами в этом ряду [50].
Противогельминтное действие
2,4-дизамещенные хинолины обладают антигельминтными свойствами. Серия 2,4-диметокси-6- или 8-арилхинолинов имеет выраженную активность против нематоды Haemonchus contortus. Эффективность их не снижается в отношении
гельминтов, устойчивых к левамизолу, ивермектину и тиабендазолу [78].
Противовирусное действие
2-(2-метилхинолин-4-амино)-^(2-хлорфенил)-ацетамид - эффективное средство для лечения вируса японского энцефалита [39]. Хинолины способны ингибировать взаимодействие Tat-TAR при ВИЧ-1 путем связывания с этим белком вместо РНК и, как следствие, последующую транскрипцию и репликацию [27]. 6-десфторхинолины являются перспективным классом соединений для лечения ВИЧ-инфекции. Механизм их действия - регуляция вирусной транскрипции. Наибольшей эффективностью в этой группе обладают соединения, имеющие в положении C-6 гидроксиль-ную группу, а в соседнем С-7 - арилпи-перазин [66]. Моно- и полизамещенные хинолины проявляют одновременно анти-ретровирусную и противопротозойную (лейшманиоз, трипаносомоз) активности. Это обусловливает возможность их применения в качестве средств для лечения коинфекций на фоне ВИЧ [33]. Основываясь на структуре домена вирусной интегразы, синтезированы производные хинолина, способные ее ингибировать. Эти соединения оказывают выраженное антиретровирусное действие [98].
Противоопухолевое действие
3-амидо-4-анилинохинолины оказывают противоопухолевое действие, блокируя рецепторы макрофагального колониестимулирующего фактора [80]. 4-гидроксихинолины с алкильной цепью в положении C-2 и карбоэтокси/карбок-сигруппой - в C-3 - селективно ингиби-руют гистоновую ацетилтрансферазу.
3-цианохинолины блокируют рецепторы инсулиноподобного фактора роста. Как следствие, эти две группы производных хинолина стимулируют апоптоз и дифференциацию опухолевых клеток [60, 68]. 4-анилинохинолины ингибируют тирозинкиназу рецепторов эпидер-мального фактора роста - фермент, гиперэкспрессия и мутации в структуре которого регистрируются в солидных опухолях человека. Понижение его активности может оказаться полезным в лечении злокачественных опухолей [20]. Линомид ^-фенилметил-1,2-дигидро-
4-гидроксил-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид) обладает воспроизводимым противоопухолевым действием in vivo при андроген-чувствительном и
нечувствительном раке предстательной железы. Этот эффект опосредован его способностью подавлять ангиогенез за счет ингибирования миграции и инвазии эндотелиальных клеток. У крыс, получавших линомид, кровоток в опухолях уменьшается на 40% и регистрируются участки очагового некроза [94]. 3,5-дизамещенные и 3,5,7-тризамещенные хинолины инги-бируют тирозин-протеинкиназу, угнетают фосфорилирование и подавляют рост глиобластомы [96]. 6,7,8-замещенные тиосемикарбазоны производных 2-хлор-3-формилхинолина оказывают одновременно противотуберкулезное и противоопухолевое действие [65]. Соединение из группы 5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1 -ил]-хинолинов обладает выраженной антипро-лиферативной активностью в отношении клеток немелкоклеточного рака легкого in vitro. Оно подавляет рост опухоли у мышей с ксенотрансплантатом [99]. Производные N-гидроксициннамамидов, N-гидроксибензамидов на основе хиноли-на ингибируют гистондеацетилазу и подавляют пролиферацию. Их эффективность превосходит вориностат. Установлено, что эти соединения обладают выраженной селективностью по отношению к изоформам гистондеацетилазы 1 первого класса [26].
Местноанестезирующее действие
Исследование стереоизомеров 1-амил-2-метил-4-оксидекагидрохинолина, 1-аллил-2-метил-4-оксидекагидрохинолина, бензойных эфиров 2-метил-4-оксидекагидрохинолина с метильным, амильным и непредельным аллильным радикалами при атоме азота, а также сложных эфиров 1-алкенил-2,5-диметил-пиперидола-4 выявило наличие высокоактивных и малотоксичных веществ, обладающих местноанестезирующим действием. Это послужило основанием для создания, последующего клинического испытания и внедрения в практику двух местных анестетиков - алмакаина и рино-каина [1, 2, 3, 10, 16]. Установлено также, что некоторые производные 1^-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамида оказывают местноанестезирующее действие. Их эффективность превосходит лидокаин, а токсичность значительно менее выражена [6, 12, 92]. Центбукридин - производное хинолина с местноанестезирующим действием. В эксперименте на животных установлено, что это соединение в 5-8 раз активнее лидокаина. Центбукридин высокоэффективен при ин-фильтрационной анестезии в виде 0,5% раствора, может применяться для внутривенной
региональной, эпидуральной и спинальной анестезии, а также в стоматологии. LD50 центбукридина равна 1/4 LD50 лидокаина [41, 71, 89, 90]. В терапевтических дозах соединение не вызывает местнораздражающего действия, не оказывает негативного влияния на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы [42, 72]. Центбукридин может быть рекомендован в случае непереносимости лидокаина [41].
Анальгетическое действие
Производные хинолина способны устранять боль за счет блокады ванило-идных либо стимуляции каннабиноидных рецепторов [40, 63]. Установлено, что замещение электроноакцепторной группы на фенильное кольцо у производных хинолина значительно усиливает анальгетическое действие. Сила действия таких веществ превосходит трамадол [19]. В то же время 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид способен блокировать опиоидные рецепторы. Гидрохлорид 1-ал-лил-4-гидрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты в дозе 1 мг/кг полностью устраняет аналь-гетическое действие трамадола, а его гомолог - (2-морфолин-4-ил-этил)амид -обладает пролонгированным анальгетиче-ским действием [7].
Противовоспалительное действие
Новые производные 4-ани-линохинолин-3-карбоновой кислоты, №[3-карбоксихинолил(4)]-антраниловой кислоты и их эфиры способны подавлять воспаление. Сила действия этих веществ не уступает индометацину [70]. Эффективность 4-замещенных-7-трифторметилхинолинов сопоставима с нестероидными противовоспалительными средствами. Однако производные хинолина имеют преимущество перед последними - они не обладают гастро-токсичностью [17]. Усилить противовоспалительное действие бензохинолинов возможно замещением электроноак-цепторной группы на фенильное кольцо. Сила действия таких веществ не уступает диклофенаку [19]. 2-(4-фенилхинолин-2-ил)-фенолы ингибируют циклооксиге-назу-2 и подавляют воспаление, боль, а также понижают температуру, не обладая при этом ульцерогенным действием [64].
Противосудорожное действие
Хинолин-замещенные тиадиазолы, вводимые внутрибрюшинно в дозах 30, 100, 300 мг/кг мышам однократно, оказывают противосудорожное действие на мо-
делях электрошок- и пентилентетразол-индуцированных судорог обладая при этом слабовыраженной токсичностью [51]. Аналогичные эффекты имеют 8-заме-щенные хинолины: 8-(3'-(4''-фенилпипера-зино)-2'-гидроксипропилокси хинолин, 8-(3'-пиперазино)-2'-гидрокси-пропилоксихинолин, 8-(3'-имидазоло)-2'-гидроксипропилоксихинолин, 8-(2'-пиперазино-этанокси)хинолин и 8-(2'-имидазоло-этанокси)хинолин [69]. Введение фенильного радикала и триазолового кольца в формулу производных хинолина увеличивает их противосудорожное действие за счет повышения проникновения через гематоэнцефалический барьер и аффинности к рецепторам [56]. Высокую активность и низкую токсичность имеют 1-замещенные-7-метокси-5-фенил-1,2,4-триазоло[4,3-а]хинолины. Их про-тивосудорожное действие превосходит фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и вальпроат. Опосредовано оно, по-видимому, стимуляцией ГАМК- либо глициновых рецепторов [60, 62].
Противоаритмическое действие
Взаимосвязь между химической структурой, пространственной ориентацией производных декагидрохинолина и их противоаритмической активностью весьма противоречива [52, 67]. Отмечено, что наличие в молекуле третичного азота, соединенного углеродными цепями с фенильными, этильными, хинолино-выми и метильными группами, усиливает эффективность веществ при лечении аритмий [15]. Четвертичный азот ведет к утрате либо значительному ослаблению этого действия [29]. Противоаритмиче-ские эффекты имеют 1,2-диметил-про-изводные трансдекагидрохинолина с экваториальной ориентацией винильной группы в положении С-4. Декагидрохино-лины, содержащие фторфенилпропил- и фторбензоил- у С-1, а также фтор-, бром-, хлорфенилкарбомоил-, окси-замещения у С-4 оказывают лечебное действие на модели адреналиновой аритмии; 1-(и-фторбензоил)пропил-4-(и-фторфенил)карбомоилокси-транс-декагидрохинолин - на строфантиновой, хлоридбариевой и ацетилхолиновой моделях. Диалкиламиногруппа в положении С-4 значительно усиливает противоарит-мическое действие хинолинов, активность таких соединений превосходит хинидин и прокаинамид. Из подгруппы
2,9-диметилдекагидрохинолинов-4 и 1,2,9-триметилдекагидрохинолинов-4 лечебным эффектом при аритмиях обладают только 4-винил-замещенные производные. Активность соединений с экваториальной ориентацией метильного радикала у С-2 и бутидиенильного, диме-тиламинобутинильного у С-4 превосходит хинидин в 2-7 раз [9]. Сопоставимы по эффективности с лидокаином декаги-дрохинолины с фторфеноксипропил- и карбамоилоксигруппами в положениях С-1 и С-4. Среди декагидрохинолонов-4 противоаритмическое действие оказывает только соединение с пиперидино-новым остатком [14]. На хлороформной модели аритмии наибольшая активность зарегистрирована у декагидрохиноли-на с 1-феноксипропил- и 4-фторфе-нил-карбамоил-окси-замещениями; при аритмии, вызванной перевязкой коронарных артерий, - у соединения с карбамоилоксигруппой у С-4 в экваториальной и аксиальной позициях. Противоаритмическое действие оказывают ацетиленовые и алленовые диамино-спирты. Добавление к ним геминальных метильных групп в положение 2 приводит к почти полной потере эффективности и усилению токсичности. Присоединение же к боковой аминооксиэтильной группе пиперидинового, морфолинового или диметиламинного фрагментов повышает противоаритмическое действие [13]. В ряду 4-(2-диалкиламина-1-оксиэтил) декагидрохинолинов-4 на модели акони-тиновой аритмии соединение, имеющее терминальную пиперидиновую группу, превосходит эталонный антиаритмик лидокаин. 1,4-дизамещенные-трансде-кагидрохинолины-4 оказывают противо-аритмическое действие, зависящее от заместителя и его ориентации в положении С-4. Кетоны декагидрохинолинов с замещенным радикалом у С-2 или бензоксигруппой у С-4 также эффективны при аритмиях. Наиболее активны вещества, имеющие диметоксифенильный радикал у С-2 с замещениями во 2, 3 и 2, 4 положениях, а также с бензоксигруппой в экваториальной позиции. Их действие превосходит эталонные лекарственные средства: хинидин, новокаинамид и лидокаин. Обнаруженные антиаритмики имеют меньшую острую токсичность, чем эталоны [4]. Синтезированы производные декагидрохинолина, которые кроме противоаритмического действия оказыва-
ют влияние на эндотелий. Они способны расширять коронарные сосуды за счет механизма, опосредованного N0 [48].
Кардиотоническое действие
7-замещенные или незамещенные 3-ацетил-7,8-дигидро-2,5-(1Н,6Н)-хинолиндионы способны оказывать положительное инотропное действие [74]. 6-циклические алифатические амино-7-нитро-3,4-дигидрохинолин-2-(1Н)-оны повышают сократимость миокарда и частоту сердечных сокращений. Серия несимметричных алкильных, циклоалкильных и ариловых эфиров аналогов 2-метил-4-(1-метил)-5-нитро-2-имидазолил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилата, 1,4-дигидропиридина третьего поколения являются агонистами кальциевых каналов в сердце и их антагонистами в сосудах. Они оказывают одновременно кардиотоническое и вазодилатирующее действие, что незаменимо при отеке легких на фоне сердечной недостаточности. Производные 4-[(4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-6-хинолинил)окси]бутана-мида ингибируют фосфодиэстеразу-3 и увеличивают сократимость миокарда, однако имеют выраженное проаритмо-генное действие. Аналоги 3-[(4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-6-хинолинил)окси] метил бензамида селективно угнетают активность фосфодиэстераз-3А, а также 3В, оказывая положительное хроно- и инотропное действие. 4-метил-6-({3-[(4-этилпиперазино)карбонил]бензил}-окси)-1,2-дигидро-2-хинолинон увеличивает силу сердечных сокращений, не изменяя частоты. Производные ^(1-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-[1,2,4]триазоло-[4,3-а] хинолин-7-ил)ацетамидов пиперазина и 1,4-диазепана значительно повышают сократимость изолированного миокарда кролика. Активность этих соединений превосходит действие милринона [73].
Антигипертензивное действие
2-(2-(4-(3-метилфенил)-1 -пипер-азинил)этил)хинолин (центхахин) оказывает дозозависимое гипотензивное действие [87]. Производные хинолин-4-карбоновой кислоты являются антагонистами рецепторов ангиотензина II с выраженной аффинностью и вызывают вазодилатацию [53]. Трифторметан-сульфонамид (фенилзамещенный хинолин), 1,3,5-трис-(8-аралкиламидо/ имидоалкил-7-гидрокси-4-метил-2-оксохинолинил)-2,4,6-гексагидро^-
триазин также способны понижать артериальное давление [91].
Антиагрегантное действие
Производные 6-циклических алифатических амино-7-нитро-3,4-дигидрохинолин-2(1 Н)-онов оказывают антиагрегантное действие. Наибольшей активностью в этом ряду обладает 6-(4-этоксикарбонилпиперидино)-7-нитро-3,4-дигидрохинолин-2 (1Н)-он [45]. S-изомер производных тетрагидрохино-лина, содержащий метильную группу в 4 положении и галоген/метильную группу в арильной части, подавляет агрегацию тромбоцитов [44]. Тетрагидрохинолин-амины обладают сильным антиагрегант-ным действием [75].
Гиполипидемическое действие
Среди производных мевалонолак-тона на основе 4-тиофенилхинолина из группы этил-6,7,8-тризамещенных-4-хлорхинолин-3-карбоксилатов наибольшей способностью ингибировать 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазу и оказывать антиатеросклеротическое действие обладают: №,6$-[(Е)-2-(6,7,8-трифтор-4-изопропилтиофенилхинолин-
3-ил)-этенил]-3,4,5,6-тетрагидро-
4-гидрокси-2Н-пиран-2-он и ^,6^-6-[(Е)-2-(6-фтор-4,7-ди-(3-метокситиофенил)-хинолин-3-ил)этенил]-3,4,5,6-тетрагидро-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он. Их эффективность превышает розувастатин и питавастати-нин в 3 раза [25]. 4-(амидо-би-арилэфир) хинолины обладают повышенной аффинностью к печеночным Х рецепторам, они стимулируют их и регулируют метаболизм липидов, а также синтез холестерина [22]. Соединения, синтезированные на основе уксусной кислоты, имеют аналогичные эффекты и также оказывают антиатеросклеротическое действие [43]. Тетрагидрохинолин А ин-гибирует эфир-холестерин-транспортный белок и повышает содержание липопро-теинов высокой плотности. Соединение может использоваться в комбинации со статинами, уменьшающими содержание липопротеинов низкой плотности [76].
Другие эффекты
Такриновые производные 8-гидрок-сихинолина показали эффективность в лечении болезни Альцгеймера. Их лечебное действие, по-видимому, реализуется за счет такрина, который ингиби-рует холинестеразу; а также хинолинов, обладающих металлхелатирующим,
нейропротекторным и антикосидантным действием [21]. Кроме того, при болезни Альцгеймера могут применяться 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2,3,4-трион-3-оксимы с замещениями в положениях 5, 6 и 7. Эти соединения являются антагонистами NMDA-рецепторов, имеют высокое сродство к ним и действуют выраженнее известных блокаторов этих рецепторов в 5-10 раз [24]. Синтезирована серия производных хинолина, способных селективно ингибировать фосфодиэсте-разу-5. Эта группа соединений способна проникать через гематоэнцефалический барьер и устранять синаптические повреждения и нарушения памяти при болезни Альцгеймера [34].
Четыре соединения из группы 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илокси-пропанов - мощные агонисты р 3-адренорецепторов. Эти вещества имеют потенциал в качестве средств для лечения ожирения и сахарного диабета 2-го типа. Установлено, что наличие в их структуре свободных ОН- и NH-групп играет принципиальную роль в проявлении агонистических свойств, а ^бензильная группа усиливает аффинность [81].
Производные хинолина способны связываться с белком, активирующим липооксигеназу-5, препятствовать ее активации и, как следствие, нарушать синтез лейкотриенов [32]. Кроме того, ряд соединений этой группы является селективными ингибиторами фосфоди-эстеразы-4 и имеет высокую биодоступность при приеме внутрь. Вышеперечисленные эффекты могут использоваться для лечения хронической обструктивной болезни легких [58].
(5Е,7^-[[7-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-7,8-дигидро-5(6Н)-хинолин-илиден]амино]гуанидин оказывает выраженное кардиопротекторное действие на модели ишемии-реперфузии у крыс [37].
3,6-диарил-4-аминоалкоксихи-нолины - селективные агонисты рецепторов соматостатина. Отмечено их лечебное действие при пролиферативной диабетической ретинопатии и экссудативной возрастной макулярной дегенерации [97].
Карбоксигуанидинхинолины снижают содержание глюкозы в крови, оказывая противодиабетическое действие [30].
1,2-дизамещенные тетрагидрохино-лины с основной боковой цепью являются высокоаффинными лигандами и антаго-
нистами пролиферации культуры клеток аденокарциномы молочной железы [95].
4-бензиламинохинолины селективно ингибируют фосфодиэстеразу-5. Это группа соединений имеет большой потенциал в качестве средств лечения эректильной дисфункции [23].
Синтезированы производные хиноли-на, являющиеся блокаторами нейроки-ниновых N^3 рецепторов. Часть из них обладает липофильными свойствами и способна проникать через гематоэнце-фалический барьер, а вторая - действует периферически [84].
Линомид (№фенилметил-1,2-дигидро-4-гидроксил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид) - синтетический иммуно-модулятор, который усиливает активность естественных киллеров и других популяций лимфоцитов. Он способен замедлять прогрессирование хронического рецидивирующего аутоиммунного энцефаломиелита у мышей (состояние, аналогичное рассеянному склерозу у людей) [46].
Ряд соединений, содержащих хи-нолиновое кольцо, блокирует метабо-тропные рецепторы глутамата 5 типа и оказывает лечебное действие, сопоставимое с габапентином, на модели нейропатической боли [85].
Заключение
Анализ современного применения производных хинолина (хинин, хлорохин, примахин, мефлохин, эметин, ципро-флоксацин, нитроксолин, празиквантел, морфин, папаверин, хинидин), а также перспективных направлений использования новых соединений, синтезированных на его основе и обладающих целым рядом лечебных эффектов (противомалярийный, противопротозойный, антибактериальный, противогрибковый, противогельминтный, противовирусный, противоопухолевый, местноанестези-рующий, анальгетический, противовоспалительный, противосудорожный, противоаритмический, кардиотониче-ский, антигипертензивный, антиагре-гантный, гиполипидемический и другие), свидетельствует о высоком потенциале этих веществ в качестве лекарственных средств.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Аракелова В.В. // Вопросы фармации. Алма-Ата. - 1988. - №4. - С.83-86.
2. Аракелова В.В. // Материалы 1-го съезда фармацевтов Казахстана. - Алма-Ата, 1975. - С.223-224.
3. Аракелова В.В. Сравнительная фармакологическая характеристика ряда новых местноане-стезирующих препаратов - производных оксиде-кагидрохинолина в связи с их пространственным строением: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. -Фрунзе, 1996. - 22 с.
4. Вдовиченко В.П. Противоаритмическая активность производных декагидрохинолина: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Ярославль, 1990. - 21 с.
5. Вдовиченко В.П. Фармакология и фармакотерапия: Справочник. - Минск, 2016. - 896 с.
6. Горохова О.В. Синтез, химические и биологические свойства алкил и ариламидов производных малоновой кислоты: Автореф. дис. ... канд. хим. наук. - Харьков, 1993. - 23 с.
7. Давыденко О.О. Синтез, физические, химические свойства и биологическая активность замещенных 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот и их производных: Автореф. дис. ... канд. хим. наук. - Харьков, 2011. - 44 С.
8. Джоуль Дж., Миллс К. Химия гетероциклических соединений. - М., 2004. - 728 с.
9. Прянишникова Н.Т. Методологические вопросы современной фармакологии. - М., 1985. -С.85-88.
10. Самарина Г.И., Аракелова В.В. // Фармакология - здравоохранению. - Ленинград, 1976. -№1. - С.181.
11. Тюкавкина Н.А. Биоорганическая химия: Учебник / Н.А. Тюкавкина, Ю.И. Бауков, С.Э. Зура-бян. - М., 2012. - 416 с.
12. Украинетс И.В. Синтез, химическая трансформация и биологические свойства алкил(арил)ами-дов производных малоновой кислоты: Автореф. ... д-ра хим. наук. - Харьков, 1992. - 25 с.
13. Ухова Л.И., Ахрем А.А., Кузмицкий Б.Б. и др. // Изв. АН БССР. - 1983. - №4. - С.76-83.
14. Ухова Л.И., Ахрем А.А., Кузмицкий Б.Б. и др. // Изв. АН БССР. Сер.хим. - 1981. - №4. - С.68-74.
15. Фишук Е.В. // Химико-фармацевтический журнал. - 1989. - №8. - С.936-938.
16. Чебекова И.И. // Труды института физиологии АН КазССР. - Алма-Ата. - 1964. - №1. - С.28-33.
17. Abadi A.H., Hegazy G.H., El-Zaher A.A. // Bioorg. Med. Chem. - 1990. - Vol.13, N20. - P.5759-5765.
18. Acharya B.N., Thavaselvam D., Kaushik M.B. // Med. Chem. Res. - 2008. - Vol.17. - P.487-494.
19. Asnani A.J., Sahare S. // Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. - 2013. - Vol.6, N2. - Р.41-46.
20. Assefa H., Kamath S., Buolamwini J.K. // J. Comput. Aided Mol. Des. - 2003. - Vol.17. - P.475-493.
21. Bachiller M.I.F, Perez C., Munoz G.C.G., et al. // J. Med. Chem. - 2010. - Vol.53. - P.4927-4937.
22. Bernotas R.C., Singhaus R.R., Kaufman D.H., et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol.17. - P.1663-1670.
23. Bi Y, Stoy P., Adam L., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2004. - Vol.14. - P.1577-1580.
24. Cai S.X., Zhou Z.L., Huang J.C., et al. // J. Med. Chem. - 1996. - Vol.39. - P.3248-3255.
25. Cai Z., Zhou W., Sun L. // Bioorg. Med. Chem. -2007. - Vol.15. - P.7809-7829.
26. Chen C., Hou X., Wang G., et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol.133. - P.11-23.
27. Chen S., Chen R., He M., et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol.17. - P.1948-1956.
28. Chibale K., Moss J. R., Blackie M., et al. // Tetrahedron Lett. - 2000. - Vol.41. - P.6231-6235.
29. Conn Н., Briller В. // The myocardial cell, structure, function and modifications by the cardiac drugs. - Philadelphia, 1966. - P.269-296.
30. Edmont D., Rocher R., Plisson C., Chenault J. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2000. - Vol.10. - P.1831-1834.
31. Eswaran S., Adhikarib A.V, Chowdhuryc I.H., et al. // Eur J. Med. Chem. - 2010. - Vol.45. - P.3374-3383.
32. Evans J.F, Leveille C., Mancini J.A., et al. // Mol. Pharm. - 1991. - Vol.40. - P.22-27.
33. Fakhfakh M.A., Fournet A., Prina E., et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2003. - Vol.11. - P.5013-5023.
34. Fiorito J., Saeed F, Zhang H., et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2013. - Vol.60. - P.285-294.
35. Fournet A., Barrios A.A., Munoz V, et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1993. - Vol.37. -P.859-863.
36. Franck X., Fournet A., Prina E., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2004. - Vol.14. - P.3635-3638.
37. Fukumoto S., Imamiya E., Kusumoto K., et al. // J. Med. Chem. - 2002. - Vol. 45, N14. - P.3009-3021.
38. Gholap A. R., Toti K. S., Shirazi F, et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol.15. - P.6705-6715.
39. Ghosh J., Swarup V, Saxena A., et al. // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2008. - Vol.32. - P.349-354.
40. Gomtsyan A., Bayburt E.K., Schmidt R.G., et al. // J. Med. Chem. - 2005. - Vol.48. - P.744-752.
41. Goyal A., Jain G., Jain A., et al. // ACOFS. -2013. - Vol.1, N3. - P.40-43.
42. Gupta P.P., Tangri A.N., Saxena R.C., et al. // Indian J. Exp. Biol. - 1982. - Vol.20. - P.344-346.
43. Hu B., Jettera J., Kaufmana D., et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol.15. - P.3321-3333.
44. Iliodromitis E.K., Koufaki M., Tsotinis A., et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - Vol.16, N8. - P.4523-4531.
45. Kamata K., Hotei Y, Kusuma H., Harada H., et al. // Chem. Pharm. Bull. - 2001. - Vol.49, N7. -P.822-829.
46. Karussis D.M., Lehmann D., Slavin S., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol.90. -P.6400-6404.
47. Kharkar P.S., Deodhar M.N., Kulkarni VM. // Med. Chem. Res. - 2009. - Vol.18. - P.421-432.
48. Kozlovski ET., Praliyev K.D., Fishchuk E.V, Malchikova L.S. // Chem. Pharm. J. - 1989. - Vol.8. -P.939-941.
49. Kumar A., Srivastava K., Kumar S.R., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - Vol.18. -P.6530-6533.
50. Kumar S., Bawa S., Drabu S., et al. // Med. Chem. Res. - 2011. - Vol.20. - P.1340-1348.
51. Kumar S., Kaushik D., Bawa S., Khan S.A. // Chem. Biol. Drug Des. - 2012. - Vol.79. - P.104-111.
52. Lawson J.W. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1968. -Vol.160, N1. - P.22-23.
53. Lloyd J., Ryono D.E., Bird J.E., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1994. - Vol.4. - P.195-200.
54. Lilienkampf A., Mao J., Wan B., et al. // J. Med. Chem. - 2009. - Vol.52. - P.2109-2118.
55. Li-Ping G., Dong-Hai Z., Zhe J., et al. // Turk. J. Chem. - 2008. - Vol.32. - P.181-189.
56. Li-Ping G., Qing-Hao J., Guan-Rong T, et al. // J. Pharm. Pharmaceut. Sci. - 2007. - Vol.10, N3. -P.254-262.
57. Li-Ping G., Zhao D. H., Jiang Z., Piao H. R. // Pharmazie. - 2009. - Vol.64. - P.248-251.
58. Lunniss C.J., Cooper A.W.J., Eldred C.D., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - Vol.19. - P.1380-1385.
59. Ma X., Zhou W., Brun R. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - Vol.19. - P.986-989.
60. Mai A., Rotilia D., Tarantinoa D., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - Vol.19. - P.1132-1135.
61. Madapa S., Tusi Z., Sridhar D., et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol.17. - P.203-221.
62. Mahajan A., Yeh S., Nell M., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - Vol.17. - P.5683-5685.
63. Manera C., Casciob M.G., Benettia V, et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - Vol.17. -P.6505-6510.
64. Manikandan A., Ravichandran S., Sathiyanarayanan K.I., Sivakumar A. // Inflammopharmacology. - 2017. - Vol.4. - P.23-28.
65. Marganakop S.B., Kamble R.R., Taj T., Karidura-ganvarm MY // Med. Chem. Res. - 2012. - Vol.21. -P.185-191.
66. Massari S., Daelemans D., Manfroni G., et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol.17. - P.667-674.
67. McNeil J. // Canad. J. Physiol. Pharmacol. -1980. - Vol.58. - P.1023-1030.
68. Miller L.M., Mayer S.C., Berger D.M., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - №19. - P.62-66.
69. Muruganantham N., Sivakumar R., Anbalagan N., et al. // Biol. Pharm. Bull. - 2004. - Vol.27, №10. -P.1683-1687.
70. Note I., Savini L., Massarelli P., et al. // Farmaco. - 1990. - Vol.45, N3. - P.269-284.
71. Patnaik G.K., Dhawan B.N. // Indian J. Exp. Biol. -1982. - Vol.20. - P.330-333.
72. Patnaik G.K., Rastogi S.N., Dhawan B.N. // Indian J. Exp. Biology. - 1982. - Vol.20, N4. - P.327-329.
73. Poonam S., Kamaldeep K., Amit C., et al. // BEST JMITE - 2016. - Vol.2, N1. - P.1-14.
74. Presti ET // - 1999. - Vol.12, Is.7. - P.465-474.
75. Ramos A.I.M., Mecom J.S., Kiesow TJ., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2018. - Vol.18. - P.6222-6226.
76. Rano TA., McMaster E.S., Pelton P.D., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - Vol.19. -P.2456-2460.
77. Raynes K., Foley M., Tilley L., Deady L.W. // Bio-chem. Pharmacol. - 1996. - Vol.52. - P.551-559.
78. Rossiter S., Peron S.J., Whitfield P.J., Jones K. // Med. Chem. Lett. - 2005. - Vol.15. - P.4806-4808.
79. Sanchez J.P., Domagala J.M., Hagen S.E., et al. // J. Med. Chem. - 1988. - Vol.31. - P.983-991.
80. Scott D.A., Balliet C.L., Cook D.J., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - Vol.19. - P.697-700.
81. Shakya N., Roy K.K., Saxena A.K. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol.17. - P.830-847.
82. Shiraki H., Kozar M.P., Melendez V, et al. // J. Med. Chem. - 2011. - Vol.54. - P.131-142.
83. Singh B., Chetia D., Puri S.K., et al. // Med. Chem. Res. - 2011. - Vol.20. - P.1523-1529.
84. Smith P W., Wymana P.A., Lovella P., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - Vol.19. - P.837-840.
85. Son M.H., Kima JY, Lima E.J., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2013. - Vol.23, N5. - P.1472-1476.
86. Souza M.VN.D., Pais K.C., Kaiser C.R., et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol.17. - P.1474-1480.
87. Srimal R.C., Gulati K., Nityanand S., Dhawan B.N. // Pharmacol. Res. - 1990. - Vol.22. -P.319-329.
88. Sun N., Du R.L., Zheng YY, et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol.135. - P.1-11.
89. Suri YV, Patnaik G.K., Nayak B.C., et al. // Indian J. Med. Res. - 1983. - Vol.77. - P.722-727.
90. Suri YV, Singhal A.P., Phadke VK., et al. // Indian J. Med. Res. - 1982. - Vol.76. - P.875-881.
91. Tusi S., Pandey VK., Tusi Z., et al. // - 2004. -Vol.54, N1. - P.1-12.
92. Ukrainets I.V, Rousler I., Coursuner P., et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1994. -Vol.30, N10. - P.1214-1219.
93. Upadhayaya R.S., Vandavasi J.K., Vasireddy N.R., et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol.17. -P.2830-2841.
94. Vukanovic J., Passaniti A., Hirata T., et al. // Cancer Res. - 1993. - Vol.53. - P.1833-1837.
95. Wallace O.B. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2003. - Vol.13, Is.11. - P.1907-1910.
96. Wang Y, Ai J., Wang Y, et al. // J. Med. Chem. -2011. - Vol.54. - P.2127-2142.
97. Wolkenberg S.E., Zhao Z., Thut C., et al. // J. Med. Chem. - 2011. - Vol.54. - P.2351-2358.
98. Zai-gang L., Cheng-chu Z., Fang W., et al. // Chem. Res. Chinese Universinies. - 2009. - Vol.24, N6. - P.841-845.
99. Zhang H., Wu W., Feng C., et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol.135. - P.12-23.
Поступила 15.08.2017 г.
