CC BY
70
ЩЯШ Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Лгио Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
4
ТОМ | VOL. 6
2019 III
https://doi.org/10.21682/2311-1267-2019-6-4-62-68
Новые подходы в терапии солидных опухолей у детей и подростков с использованием таргетного препарата энтректиниб
А.М. Сулейманова, Г.Б. Сагоян, К.И. Киргизов
НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, 23
Контактные данные: Амина Магомедовна Сулейманова [email protected]
Гены рецепторной тирозинкиназы (NTRK1, 2, 3) являются протоонкогенами, которые встречаются при различных солидных опухолях у детей и взрослых. В настоящее время секвенирование нового поколения является предпочтительной платформой для обнаружения транслокаций гена NTRK. В научной литературе представлены данные об эффективности применения энтректи-ниба (entrectinib) у пациентов с транслокацией генов NTRK, ROS1 и ALK, независимо от гена-партнера. В перспективе терапия энтректинибом может стать альтернативой химиотерапии либо использоваться в комбинированном или комплексном лечении как первичных злокачественных новообразований, так и в случае рефрактерных, нерезектабельных и рецидивирующих форм заболевания.
Ключевые слова: ген NTRK, солидные опухоли, дети, взрослые, ингибиторы тирозинкиназы, энтректиниб, редкие опухоли
Для цитирования: Сулейманова А.М., Сагоян Г.Б., Киргизов К.И. Новые подходы в терапии солидных опухолей у детей и подростков с использованием таргетного препарата энтректиниб. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2019;6(4):62—8.
оз
S» 03 а»
«в а» S3
ев ^
оз
New approaches in the treatment of solid tumors in children and adolescents using the targeted drug entrectinib
A.M. Suleymanova, G.B. Sagoyan, K.I. Kirgizov
Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology of N.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology, Ministry of Health of Russia; 23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115478, Russia
The receptor tyrosine kinase genes (NTRK1, 2, 3) areproto-oncogenes that are found in various solid tumors in children and adults. Currently, next-generation sequencing (NGS) is the preferred platform for detecting NTRK gene translocations. The scientific literature presents data on the effectiveness of entrectinib in patients with translocation of the NTRK, ROS1 and ALK genes, regardless of the partner gene. In the future, entrectinib therapy can become an alternative to chemotherapy or can be used in combination or complex treatment of both primary ^ malignant neoplasms and in the case of refractory, unresectable and recurrent forms of the disease.
Key words: NTRK gene fusions, solid tumors, children, adult, tyrosine kinase inhibitor, entrectinib, rare tumors
For citation: Suleymanova A.M., Sagoyan G.B., Kirgizov K.I. New approaches in the treatment of solid tumors in children and adolescents using the targeted drug entrectinib. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2019;6(4):62—8.
Информация об авторах
А.М. Сулейманова: врач-детский онколог НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, е-mail: [email protected]; ^ https://orcid.org/0000-0002-5489-1879
Г.Б. Сагоян: врач-детский онколог НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, e-mail: [email protected]; http://orcid.org/0000-0002-7846-3473, SPIN-код: 6304-0159
К.И. Киргизов: к.м.н., заместитель директора по научной и образовательной работе НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ
3 им. Н.Н. Блохина, e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-2945-284X ^
Ё Information about the authors
J® A.M. Suleymanova: Pediatric Oncologist Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology of N.N. Blokhin National Medical Research Center of
Oncology, Ministry of Health of Russia, e-mail: [email protected]; http://orcid.org/0000-0002-5489-1879 £ G.B. Sagoyan: Pediatric Oncologist Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology of N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, s Ministry of Health of Russia, e-mail: [email protected]; http://orcid.org/0000-0002-7846-3473, SPIN-code: 6304-0159
^ K.I. Kirgizov: Cand. of Sci. (Med.), Deputy Directorfor Scientific and Educational Work of Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology at the N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia, e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-2945-284X
n Вклад авторов
А.М. Сулейманова, Г.Б. Сагоян, К.И. Киргизов: анализ научного материала, обзор публикаций по теме статьи, подготовка списка литера® туры, написание текста рукописи, составление резюме
ЩЯШ Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Лгио Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
4
ТОМ | VOL. 6
2019 III
Authors' contributions
A.M. Suleymanova, G.B. Sagoyan, K.I. Kirgizov: analysis of scientific material, review ofpublications on the topic of the article, preparation of a list of references, writing the text of the article, composing a resume
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. / Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. / Funding. The study was performed without external funding.
Введение
За прошедшие несколько лет представление о возможностях терапии солидных опухолей кардинально изменилось благодаря совершенствованию методов диагностики, позволяющих изучить молекулярно-генетический профиль опухолей. Выявление различных генетических аберраций позволило использовать полученные данные в качестве прогностических биомаркеров и терапевтических мишеней, а разработка новых селективных молекул, ингибирующих действие активных белков, позволила перейти на персонализированный подход в лечении злокачественных новообразований (ЗНО). В настоящее время хорошо известна роль таких драйверов онкогенеза, как киназы анапластической лимфомы (ALK), онкоген C-ROS1 (ROS1), нейротрофические тирозин-рецептор-ные киназы (NTRK1, 2, 3), которые встречаются при различных солидных опухолях у детей и взрослых, — инфантильная фибросаркома (ИФС), врожденная мезобластная нефрома, воспалительная миофибробла-стическая опухоль, секреторный рак молочной железы, меланома, рак легких, колоректальный рак и т. д.
В данной работе проанализировано современное состояние молекулярно-ориентированной и прецизионной терапии NTRK-позитивных опухолей, рассмотрены перспективы использования ингибиторов Trk (тропомиозин-рецепторная киназа), в частности энтректиниба, для повышения эффективности лечения в клинической практике, а также рассмотрены основные методы выявления транслокаций генов NTRK1, 2 и 3.
Структура и роль NTRK в онкогенезе
Семейство рецепторов Trk содержит 3 трансмембранных белка — TrkA, TrkB и TrkC, которые кодируются генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3 расположенными на хромосомах 1q23.1, 9q21.33 и 15q25.3 соответственно.
Рецепторы Trk в своей структуре имеют внеклеточный лиганд-связывающий домен, трансмембаранную область и внутриклеточный аденозинтрифосфат-свя-зывающий домен [1].
Активация рецепторов Trk происходит при связывании лиганда с внеклеточным доменом рецептора. Нейротрофины являются лигандами для рецепторов Trk, при этом стоит подчеркнуть, что нейротрофи-ны специфичны для каждого рецептора, к примеру фактор роста нервов (nerve growth factor, NGF) активирует TrkA, для TrkB характерным является связывание с нейротрофическим фактором мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), нейротро-фином 4 (neurotrophin 4, NT-4) и нейротрофином 5
(neurotrophin 5, NT-5), нейротрофин 3 (neurotrophin 3, NT-3) связывает как TrkA, так и TrkC. Взаимодействие лиганд—рецептор запускает гомодимеризацию рецептора, фосфорилирование киназного домена и активацию нижестоящих путей сигнальной трансдукции — путь митоген-активируемой протеин-киназы (mitogen-activated protein kinase, RAS/MAPK), фосфолипазы C-y (phospholipase C gamma, PLC-y) при связывании NGF с TrkA, что приводит к усилению пролиферации. Связывание BDNF с TrkB активирует пути RAS/ERK (extracellular signal-related kinase, ERK), фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и PLC-y. Активация пути PI3K/AKT осуществляется путем связывания NT-3 с TrkC и приводит к прекращению апоптоза и усилению пролиферации клеток [2]. Таким образом, правильная регуляция активации Trk-рецепторов играет ключевую роль в развитии и функционировании центральной (ЦНС) и периферической нервных систем.
Рецепторы Trk широко экспрессируются в нервной системе, а также во многих других тканях, включая легкие, кости и р-клетки поджелудочной железы.
Гены NTRK1, 2 и 3
Впервые транслокация гена NTRK1 описана при колоректальном раке с формированием химерного транскрипта TPM3 — NTRK1 [3]. Мутации в этом гене связаны с врожденной нечувствительностью к боли с ангидрозом (Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis, CIPA), когнитивными нарушениями и ЗНО как у детей, так и у взрослых [3, 4].
Ген NTRK1 расположен на хромосоме 1q21-22 и состоит из 17 экзонов. Белок TrkA индуцирует диф-ференцировку клеток и может играть роль в определении подтипов сенсорных нейронов [4].
Ген NTRK2 расположен на хромосоме 9q22 и состоит из 24 экзонов. TrkB играет роль в развитии и созревании как ЦНС, так и периферической нервной системы, влияя на выживание, пролиферацию, миграцию, дифференцировку, образование синапсов и пластичность нейронов [5, 6].
Ген NTRK3 расположен на хромосоме 15q25. На сегодняшний день известно, что TrkC играет ключевую роль в дифференцировке клеток и развитии проприоцептивных нейронов. Рецептор TrkC обнаружен в гиппокампе, коре головного мозга и зернистом слое мозжечка [2, 7].
Благодаря использованию высокопроизводительных методов секвенирования нового поколения (next-generation sequencing, NGS), было продемонстрировано, что генетические аберрации с вовлечением генов
<л
ш
09
S» 03 а»
«в а» S3
ев ^
оз
Е
га
09
Е
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2019 III
ЫТВХ1—3, встречаются в 1 % всех солидных опухолей [8—10]. Однако стоит отметить, что некоторые редкие ЗНО демонстрируют достаточно высокий процент встречаемости данной транслокации, так при секреторном раке молочной железы частота обнаружения транслокации ЫТВХ достигает 90—100 % [11] (табл. 1).
Наиболее распространенным механизмом онкоген-ной активации Тгк является транслокация гена с формированием химерного транскрипта. Формирование последнего является результатом слияния З'-конца про-тоонкогена (кодирующего киназный домен) с 5'-после-довательностью гена-партнера посредством внутри-или межхромосомной перестройки. Полученный онкоген приводит к аберрантной экспрессии химерного белка и конститутивной активации (лиганд-незави-симой) киназного домена, что ведет к пролиферации и бесконтрольному делению клеток [2, 7, 11].
В настоящее время известно большое количество генов-партнеров, участвующих в формировании химерных транскриптов, однако роль и влияние на прогноз заболевания в зависимости от участия того или иного гена-партнера не совсем ясны [2] (табл. 2). Стоит подчеркнуть, что выявление транслокации гена и определение гена-партнера в ряде случаев позволяет установить правильный диагноз в совокупности с гистологической картиной опухоли.
К альтернативным вариантам активации Trk относятся делеция гена NTRK1 при остром миелоидном лейкозе и альтернативный сплайсинг TrkA при нейро-бластоме. Соматические мутации могут встречаться при других различных вариантах ЗНО у детей и взрослых: колоректальный рак, рак легких, меланома и т. д. [11]. Точные механизмы, с помощью которых соматические мутации в гене NTRK инициируют и способствуют канцерогенезу, до сих пор неизвестны.
Таблица 1. Частота встречаемости транслокаций NTRK при различных ЗНО, адаптировано из [10] Table 1. The frequency of occurrence of NTRK translocations in various malignant neoplasms, adapted from [10]
Секреторная карцинома слюнной железы
Взрослые Mammary analogue secretory carcinoma of salivary glands
Adults Секреторный рак молочной железы
Высокая частота встречаемости Secretory breast cancer
High frequency of occurrence (> 80 %) ИФС и другие мезенхимальные опухоли
Дети Infantile fibrosarcoma and other mesenchymal tumors
Children Врожденная мезобластная нефрома (клеточный, смешанный типы) Congenital mesoblastic nephroma (cellular, mixed types)
Взрослые Папиллярный рак щитовидной железы
Adults Papillary thyroid cancer
Папиллярный рак щитовидной железы
Средняя частота встречаемости Papillary thyroid cancer
Average frequency of occurrence (5—25 %) Дети Невус Шпица, меланома
Children Spitz nevi, melanoma Глиома высокой степени злокачественности High-grade glioma
Аденокарцинома червеобразного отростка
Adenocarcinoma of the appendix
Глиома/глиобластома
Glioma/glioblastoma
Астроцитома
Astrocytoma
Гастроинтестинальная стромальная опухоль
Gastrointestinal stromal tumor
Опухоли головы и шеи
Tumors of the head and neck
Рак легких
Lung cancer
Саркома
Sarcoma
Взрослые Рак молочной железы
Низкая частота встречаемости Adults Breast cancer
Low frequency of occurrence (< 5 %) Острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, гистиоцитоз, множественная миелома, опухоль из дендритных клеток Acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, histiocytosis, multiple myeloma, a dendritic cell tumor Саркома матки Uterine sarcoma Холангиокарцинома Cholangiocarcinoma Рак поджелудочной железы Pancreas cancer Меланома Melanoma Колоректальный рак Colorectal cancer
Дети Ганглиоглиома
Children Ganglioglioma
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2019 III
Таблица 2. Транслокация генов NTRK1, 2 и 3 и гены-партнеры при различных видах ЗНО, адаптировано из [2] (начало) Table 2. NTRK1, 2 and 3 genes translocation and partner genes in various malignant neoplasms, adaptedfrom [2] (beending)
Таблица 2. Транслокация генов NTRK1, 2 и 3 и гены-партнеры при различных видах ЗНО, адаптировано из [2] (окончание) Table 2. NTRK1, 2 and 3 genes translocation and partner genes in various malignant neoplasms, adaptedfrom [2] (end)
Химерный транскрипт Gene fusion Тип новообразования Cancer type Год описания Year of description
NTRK1
Колоректальный рак Colorectal cancer 2016
Мягкотканная саркома Soft tissue sarcoma 2015
LMNA-NTRK1 Невус Шпица, меланома Spitz nevi, melanoma 2014
Саркомы у детей и молодых взрослых Sarcomas in children and young adults 2015
Врожденная ИФС Congenital infantile fibrosarcoma 2015
Колоректальный рак Colorectal cancer 2014-2015
TPM3-NTRK1 Папиллярный рак щитовидной железы Papillary thyroid cancer 1989 1995
Глиобластома Glioblastoma 2014
SQSTM1-NTRK1 Немелкоклеточный рак легкого Non-smal-cell lung cancer 2015
NTRK1-SQSTM1 Немелкоклеточный рак легкого Non-small-cell lung cancer 2015
NFASC-NTRK1 Мультиформная глиобластома Glioblastoma multiforme 2013 2014
BCAN-NTRK1 Мультиформная глиобластома Glioblastoma multiforme 2013 2014
PPL-NTRK1 Карцинома щитовидной железы Thyroid carcinoma 2015
RFWD2-NTRK1 Крупноклеточная нейроэндокрин- ная опухоль легкого Large cell neuroendocrine tumour lung 2014
CD74-NTRK1 Аденокарцинома легкого Lung adenocarcinomas 2013
MPRIP-NTRK1 Аденокарцинома легкого Lung adenocarcinomas 2013
RABGAP1L-NTRK1 Внутрипеченочная холангиокар-цинома Intrahepatic cholangiocarcinoma 2014
TFG-NTRK1 Папиллярный рак щитовидной железы Papillary thyroid cancer 1995
TP53-NTRK1 Невус Шпица, меланома Spitz, nevi, melanoma 2014
NTRK2
Unknown-NTRK1 Аденокарцинома червеобразного отростка Adenocarcinoma of the appendix 2016
AFAP1-NTRK2 Глиома низкой степени злокачественности Low-grade glioma 2014
AGBL4-NTRK2 Глиобластома Glioblastoma 2014
NACC2-NTRK2 Пилоцитарная астроцитома Pilocytic astrocytomas 2013
PAN3-NTRK2 Плоскоклеточный рак головы и шеи Head and neck squamous cell carcinoma 2014
QKI-NTRK2 Пилоцитарная астроцитома Pilocytic astrocytomas 2013
TRIM24-NTRK2 Аденокарцинома легкого Lung adenocarcinoma 2014
VCL-NTRK2 Глиобластома Glioblastoma 2014
Химерный транскрипт Gene fusion Тип новообразования Cancer type Год описания Year of description
NTRK3
Глиобластома Glioblastoma 2013
Глиобластома Glioblastoma 2014
Секреторная карцинома молочной 2002 железы 2015 Secretory carcinoma of the breast
2004 Протоковая карцинома молочной железы 2011 Breast ductal carcinoma 2014
ИФС Infantile fibrosarcoma 2000 2004
Врожденная мезобластная нефрома Congenital mesoblastic nephroma 2002
ETV6-NTRK3 Радиационно-ассоциированный рак щитовидной железы 2014 Radiation-associated thyroid cancer
n „ „ „ 1998 Острый миелоидныи лейкоз 1999 Acute myeloid leukemia 2011
Гастроинтестинальная стромальная опухоль 2015 Gastrointestinal stromal tumor
Секреторная карцинома слюнной железы 2015 Mammary analogue secretory carcinoma of salivary glands
Папиллярный рак щитовидной железы 2014 Papillary thyroid cancer
Колоректальный рак 2015 Colorectal cancer
Воспалительная миофибробласти- ческая опухоль 2016 Inflammatory myofibroblasts tumors
Глиобластома BTBD1-NTRK3 2014 Glioblastoma
<л
03 s»
03
«в а» S3
ев ^
оз
Методы диагностики транслокаций NTRK
Идентификация транслокаций гена ЫТЯК имеет важное клиническое значение для пациентов с нере-зектабельными/метастатическими и рецидивирующими опухолями, так как их наличие и возможность воздействовать на них представляет собой дополнительную, а иногда и единственную терапевтическую опцию. Для достижения наибольшей клинической эффективности ингибиторов Тгк необходима правильная диагностическая стратегия обнаружения транслокации гена ЫТВК в образцах опухоли.
Для оценки статуса гена ЫТЯК используются различные методы диагностики: иммуногистохимиче-
Е га
09
Е
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2019 III
<л
03
Sk
03 ^
оз ^
S3 ее
03
E
re 09
E
ский анализ (ИГХ), флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), NGS на основе ДНК или РНК [12].
Метод ИГХ позволяет диагностировать экспрессию Trk в ткани опухоли, обеспечивая доступную и быструю диагностику, что является непосредственным его преимуществом. Моноклональное антитело pan-Trk (EPR17341) является наиболее доступным и изученным антителом для обнаружения экспрессии Trk. Несколько исследований продемонстрировали высокую чувствительность (от 75 до 96,7 %) и специфичность (от 92 до 100 %) данного антитела в отношении NTRK-позитивных опухолей. Характер окрашивания зависит от гена-партнера, наиболее часто встречается цитоплазматическое окрашивание. Ядерная экспрессия описана при формировании химерного транскрипта ETV6-NTRK3, в то время как в случае с формированием транскрипта LMNA-NTRK1 была продемонстрирована перинуклеарная экспрессия. При слиянии NTRK с партнерами тропомиозина характерной является мембранная экспрессия Trk [13].
Стоит отметить, что чувствительность антитела pan-Trk не одинакова для всех типов транслокаций, к примеру в наиболее крупном исследовании Z. Gatalica и et al. было показано, что чувствительность метода для транслокаций с вовлечением генов NTRK1 и NTRK2 составила 88 % и 89 % соответственно, при этом в отношении гена NTRK3 только в 6/11 (54 %) NTRK-позитивных опухолях определялась экспрессия белка. Недавнее исследование Y Hung et al. подтвердило высокую чувствительность, но не высокую специфичность клона pan-Trk при ИГХ-исследовании для идентификации NTRK3--позитивной ИФС [13, 14].
Кроме того, одним из ограничений в использовании метода ИГХ является физиологическая экспрессия Trk. Было показано, что при NTRK-не-гативных опухолях отмечалась экспрессия белка в опухолях с нейрональной и гладкомышечной диф-ференцировкой клеток, к примеру при гастроинте-стинальных стромальных опухолях, лейомиосаркоме, нейробластоме, глиобластоме, примитивной миксо-идной мезенхимальной опухоли младенцев, фиброзной гамартоме [15—17].
Таким образом, метод ИГХ с использованием клона EPR17341 может служить в качестве скрининга для выявления транслокаций генов NTRK, в частности NTRK1 и NTRK2, однако для выявления всех NTRK-позитивных случаев необходима оценка статуса гена с использованием других методов диагностики.
Использование FISH-зондов также является хорошо известным и широко используемым методом для определения транслокаций с участием генов NTRK. Простота и точность диагностики достигается использованием 3 специфичных зондов, направленных на диагностику точки разрыва генов NTRK1, 2, 3, при этом нет необходимости точно знать партнер-
ский ген, участвующий в образовании химерного транскрипта. Одним из наиболее часто используемых коммерческих зондов является ETV6 — break apart зонд, который показал эффективность в подтверждении ETV6-NTRK3-перестройки при секреторной карциноме и ИФС. Метод детекции FISH обладает хорошей чувствительностью и специфичностью и часто используется в качестве «золотого стандарта» для оценки наличия хромосомных нарушений, тем не менее могут встречаться ложнонегативные результаты у небольшого процента пациентов, что может быть связано со сложными хромосомными перестройками в опухоли или нетипичными точками разрыва генов [12, 13].
Методика ОТ-ПЦР обеспечивает альтернативный подход в обнаружении химерных транскриптов с заранее известным участком последовательности, комплементарным праймеру. Данный метод требует знания обоих партнерских генов и точек их разрыва, кроме того, большое количество генов-партнеров, вариабильность точек разрыва и вовлечения экзонов, а также необходимость наличия достаточного количества РНК в парафиновых блоках ограничивают эффективность данной методики [13].
NGS представляет собой точный метод для обнаружения транслокаций генов NTRK с высокой чувствительностью и специфичностью. Технология метода основана на секвенировании ДНК или РНК. Одним из явных преимуществ тестирования NGS на основе ДНК является его способность одновременно оценивать мутации, амплификации, делеции, микро-сателлитную нестабильность, а также транслокации генов. Однако следует учитывать, что не все платформы достоверно идентифицируют все варианты транслокаций NTRK, особенно с генами NTRK2 и NTRK3 [12, 13].
Преимущество NGS на основе РНК заключается в том, что секвенирование сфокусировано на зрелой мРНК и не затрагивает интроны. Недостатком метода является высокая зависимость от качества РНК, которое часто бывает неудовлетворительным при работе с тканью, полученной из парафиновых блоков [12, 13].
Ингибиторы тропомиозин-рецепторной киназы
Достижения в развитии новых методов диагностики позволили перейти на персонализированный подход в лечении онкологических заболеваний, на основе молекулярно-генетического профиля опухолей, индентификации молекулярных мишеней и разработки селективных ингибиторов активных белков. Исследование опухолевой ткани на наличие перестроек генов NTRK при любых солидных опухолях — единственный способ определить когорту пациентов, которым показано лечение игибиторами Trk.
В настоящее время уже существуют ингибиторы Trk, показавшие высокую терапевтическую эффективность, одним из которых является энтректиниб (entrectinib) — селективный ингибитор рецепторных
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2019 III
тирозинкиназ Trk A/B/C, ROS1, ALK. В июне 2019 г. энтректиниб был впервые одобрен в Японии для терапии рефрактерных и метастатических форм солидных опухолей с наличием перестройки NTRK, включая первичные опухоли ЦНС у детей и взрослых. Одним из преимуществ данного агента является его способность проникать через гематоэнцефалический барьер, тем самым были показаны исключительные результаты противоопухолевой активности у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности [18].
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило препарат энтректиниб в августе 2019 г. для лечения взрослых и детей. Данное решение основано на результатах интегрированного анализа, включающего данные лечения 51 пациента с ROSl-положительным немелкоклеточ-ным раком легкого и 54 больных с местно-распростра-ненными или метастатическими солидными опухолями с перестройками генов NTRK (10 типов опухолей, более 19 гистологических типов) из исследований фазы II STARTRK-2, фазы I STARTRK-1 и фазы I ALKA-372-0011.
Решение также принято на основе результатов исследования фазы I/II STARTRK-NG, которое включало детей и молодых взрослых. Исследования проводились более чем в 150 центрах, в них были включены пациенты из 15 стран. Оценка безопасности проводилась в рамках интегрированного анализа данных по 355 участникам из этих 4 исследований [18—20].
В рамках вышеуказанных исследований изучалось применение препарата энтректиниб при нескольких типах солидных опухолей, среди которых рак молочной железы, холангиокарцинома, колоректальный, гинекологический, нейроэндокринный рак, рак легкого, рак слюнной железы, рак поджелудочной железы, саркома и рак щитовидной железы. При ROSl-по-ложительном метастатическом немелкоклеточном раке легкого в результате лечения энтректинибом объем опухоли уменьшился у 78 % пациентов (n = 51), длительность ответа составляла от 1,8 до 36,8+ мес (n = 40 из 51). Кроме того, применение энтректини-ба привело к уменьшению объема опухоли более чем у половины больных с местно-распространенными или метастатическими солидными опухолями с перестройками генов NTRK (частота объективного ответа — 57 %; n = 54), объективный ответ наблюдался при
10 различных типах опухолей (длительность ответа от 2,8 до 26,0+ мес; n = 31 из 54) [19]. Объективный ответ на терапию энтректинибом наблюдался также у пациентов с наличием метастазов в ЦНС на момент начала исследования [19, 20].
Эффективность энтректиниба у детей была продемонстрирована в I/Ib фазе исследования STARTRK-NG (NCT02650401). В группе пациентов с опухолями ЦНС (опухоли high-grade с наличием транслокации; n = 5) общий коэффициент ответа на терапию составил 100 %, включая 1 полный ответ (ETV6-NTRK3), 3 подтвержденных частичных ответа (TPR-NTRK1, EEF1G-ROS1, EML1-NTRK2) и 1 неподтвержденный частичный ответ (GOPC-ROS1) [21]. В группе пациентов с NTRK-позитивными экстракраниальными солидными опухолями (n = 6) частичный ответ был достигнут в 83 % случаев — 5/6 (TFG1-ROS1, EML4-NTRK3, ETV6-NTRK3, KIF5B-ALK, ETV6-NTRK3) и полный ответ у 17 % - 1/6 (DCTN1-ALK). У 1 больного с нейробластомой с наличием активирующей мутации ALK (F1174L) был достигнут полный ответ. У пациентов с отсутствием перестроек в таргетных генах ответа на терапию получено не было [21, 22].
В фазе Ib исследования медиана продолжительности терапии до достижения ответа составила 57 дней, при этом рекомендуемая безопасная доза препарата энтректиниб составила 550 мг/м2 [21-23].
Наиболее частыми нежелательными явлениями (> 10 %) при лечении энтректинибом были: расстройство вкуса (41 %), усталость (28 %), головокружение (25 %), запоры (24 %), тошнота (21 %), диарея (23 %), увеличение веса (19 %), парестезии (19 %), повышение креатинина в крови (15 %), миалгия (15 %), периферические отеки (14 %), рвота (14 %), анемия (12 %), артралгия (12 %) и повышение аспартатаминотранс-феразы (11 %) [23].
Выводы
Таким образом, терапия энтректинибом продемонстрировала свою эффективность, однако требуется дальнейшее исследование на больших группах пациентов. В перспективе терапия энтректинибом может стать альтернативой химиотерапии у первичных пациентов с нерезектабельными/распространен-ными формами ЗНО при условии наличия транслокации гена NTRK.
<л
ш
03
S» 03
«в а» S3
ев
оз
Е
га
09
Е
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2019 III
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
<л
09
Sk
03 ^
09 S3 ее
03
E
ra
09
E
1. Penault-Llorca F., Rudzinski E.R., Sepulveda A.R. Testing algorithm for identification of patients with TRK fusion cancer. J Clin Pathol 2019;72(7):460-7. doi: 10.1136/jclinpath-2018-205679.
2. Amatu A., Sartore-Bianchi A., Siena S. NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types. ESMO Open 2016;1(2):e000023. doi: 10.1136/esmoopen-2015-000023.
3. Pulciani S., Santos E., Lauver A.V., Long L.K., Aaronson S.A., Barbacid M. Oncogenes in solid human tumours. Nature 1982;300(5892):539-42. doi: 10.1038/300539a0.
4. Weier H.U., Rhein A.P., Shadravan F., Collins C., Polikoff D. Rapid physical mapping of the human trk protooncogene (NTRK1) to human chromosome 1q21-q22 by P1 clone selection, fluorescence in situ hybridization (fish), and computer-assisted microscopy. Genomics 1995;26:390-3. doi: 10.1016/0888-7543(95)80226-c.
5. Nakagawara A., Liu X. G., Ikegaki N., White P.S., Yamashiro D.J., Nycum L.M., Biegel J.A., Brodeur G.M. Cloning and chromosomal localization of the human TRK-B tyrosine kinase receptor gene (NTRK2). Genomics 1995;25:538-46.
doi: 10.1016/0888-7543(95)80055-q.
6. Yeo G.S., Connie Hung C.C., Rochford J., Keogh J., Gray J., Sivaramakrishnan S., O'Rahilly S., Farooqi I.S. A de novo mutation affecting human TrkB associated with severe obesity and developmental delay. Nat Neurosci 2004;7:1187-9.
doi: 10.1038/nn1336.
7. Cocco E., Scaltriti M., Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and Trk inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol 2018;15:731-47.
doi: 10.1038/s41571-018-0113-0.
8. Vaishnavi A., Le A.T., Doebele R.C. TRKing down an old oncogene in a new era of targeted therapy. Cancer Discov 2015;5(1):25-34. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0765.
9. Stransky N., Cerami E., Schalm S., Kim J.L., Lengauer C.
The landscape of kinase fusions in cancer. Nat Commun 2014;5:4846. doi: 10.1038/ncomms5846.
10. Chetty R. Neurotrophic tropomyosin or tyrosine receptor kinase (NTRK) genes. J Clin Pathol 2019;72(3):187-90.
doi: 10.1136/jclinpath-2018-205672.
11. Hsiao S.J., Zehir A., Sireci A.N., Aisner D.L. Detection of Tumor NTRK Gene Fusions to Identify Patients Who May Benefit from Tyrosine Kinase (TRK) Inhibitor Therapy. J Mol Diagn 2019;21(4):553-71. doi: 10.1016/j.jmoldx.2019.03.008.
12. Solomon J.P., Hechtman J.F. Detection of NTRK Fusions: Merits and Limitations of Current Diagnostic Platforms. Cancer Res 2019;79(13):3163-8. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0372.
13. Gatalica Z., Xiu J., Swensen J., Vranic S. Molecular characterization of cancers with NTRK gene fusions. Mod Pathol 2019;32(1): 147-53. doi: 10.1038/s41379-018-0118-3.
14. Hung Y.P., Fletcher C.D.M., Hornick J.L. Evaluation of pan-TRK immunohistochemistry in infantile fibrosarcoma, lipofibromatosis-like neural tumour and histological mimics. Histopathology 2018;73(4):634-44. doi: 10.1111/his.13666.
15. Chiang S., Cotzia P., Hyman D.M., Drilon A., Tap W.D., Zhang L., Hechtman J.F., Frosina D., Jungbluth A.A., Murali R., Park K.J., Soslow R.A., Oliva E., Iafrate A.J., Benayed R., Ladanyi M., Antonescu C.R. NTRK Fusions Define a Novel Uterine Sarcoma Subtype With Features of Fibrosarcoma. Am J Surg Pathol 2018;42(6):791-8. doi: 10.1097/PAS.0000000000001055.
16. Hechtman J.F., Benayed R., Hyman D.M., Drilon A., Zehir A., Frosina D., Arcila M.E., Dogan S., Klimstra D.S., Ladanyi M., Jungbluth A.A. Pan-Trk Immunohistochemistry Is an Efficient and Reliable Screen for the Detection of NTRK Fusions. Am J Surg Pathol 2017;41(11):1547-51. doi: 10.1097/PAS.0000000000000911.
17. Roche. Japan becomes the first country to approve
Roche's personalized medicine Rozlytrek [media release]. 2019. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-06-18.htm.
18. Drilon A., Siena S., Ou S.I., Patel M., Ahn M.J., Lee J., Bauer T.M., Farago A.F., Wheler J.J., Liu S.V., Doebele R., Giannetta L., Cerea G., Marrapese G., Schirru M., Amatu A., Bencardino K., Palmeri L., Sartore-Bianchi A., Vanzulli A., Cresta S., Damian S., Duca M., Ardini E., Li G., Christiansen J., Kowalski K., Johnson A.D., Patel R., Luo D., Chow-Maneval E., Hornby Z., Multani P.S., Shaw A.T.,
De Braud F.G. Safety and Antitumor Activity of the Multitargeted Pan-TRK, ROS1, and ALK Inhibitor Entrectinib: Combined Results from Two Phase I Trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1). Cancer Discov 2017;7(4):400-9. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-1237.
19. Doebele R.C., Drilon A., Paz-Ares L., Siena S., Shaw A.T., Farago A.F., Blakely C.M., Seto T., Cho B.C., Tosi D., Besse B., Chawla S.P., Bazhenova L., Krauss J.C., Chae Y.K., Barve M., Garrido-Laguna I., Liu S.V., Conkling P., John T., Fakih M., Sigal D., Loong H.H., Buchschacher G.L. Jr., Garrido P., Nieva J., Steuer C., Overbeck T.R., Bowles D.W., Fox E., Riehl T., Chow-Maneval E., Simmons B.,
Cui N., Johnson A., Eng S., Wilson T.R., Demetri G.D.; trial investigators. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol 2019;pii:S1470-2045(19)30691-6. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30691-6.
20. Robinson G.W., Gajjar A.J., Gauvain K.M., Basu E.M., Macy M.E., Maese L.D., Sabnis A.J., Foster J.H., Shusterman S., Yoon J., Weiss B.D., Abdelbaki M., Farid-Kapadia M., Meneses-Lorente G., Cardenas A., Hutchinson K., Bergthold G., Maneval E.C., Fox E., Desai A.V. Phase 1/1b trial to assess the activity of entrectinib in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors including central nervous system (CNS) tumors. J Clin Oncol 2019;37(15 Suppl.):abstr. 10009. doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.10009.
21. Desai A.V., Brodeur G.M., Foster J., Berg S.L., Basu E.M., Shusterman S., Sabnis A.J., Macy M., Yoon J., Gauvain K., Esquibel V., Maneval E.C., Multani P.S., Fox E. Phase 1 study of entrectinib (RXDX-101), a TRK, ROS1, and ALK inhibitor, in children, adolescents, and young adults with recurrent or refractory solid tumors. J Clin Oncol 2018;36(15 Suppl.):abstr. 10536.
doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.10536.
22. Al-Salama Z.T., Keam S.J. Entrectinib: First Global Approval. Drugs 2019;79(13):1477-83. doi: 10.1007/s40265-019-01177-y.
23. Doebele R., Ahn M., Siena S., Drilon A., Krebs M., Lin C., De Braud F., John T., Tan D., Seto T., Dziadziuszko R., Arkenau H., Barlesi F., Rolfo C., Wolf J., Chow-Maneval E., Multani P., Cui N., Riehl T., Cho B.C. Efficacy and safety of entrectinib in locally advanced or metastatic ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2018;13(10 Suppl.):S321-S322;abstr. OA02.01 and presentation. doi: https://doi.org/10.1016/jjtho.2018.08.239.
Статья поступила в редакцию: 11.11.2019. Принята в печать: 20.12.2019. Article was received by the editorial staff: 11.11.2019. Accepted for publication: 20.12.2019.
