CC BY
144
Молекулярно - биологические характеристики ALK-позитивной анапластической крупноклеточной лимфомы
CV 4
Е.В. Чернышова, Д.С. Абрамов, Д.М. Коновалов, С.С. Ларин, Н.В. Мякова св
ФГБУ«Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» -J
Минздрава России; Россия, 117997Москва, ул. Саморы Машела, 1 |_
■st
Контакты: Дмитрий Сергеевич Абрамов abramovd_s@bk.ru
ш
ALK-позитивная анапластическая крупноклеточная лимфома представляет гетерогенную группу зрелых Т-клеточных неходж- ^
кинскихлимфом, которая характеризуется экспрессией СD30/Ki-1 и типичной транслокацией с вовлечением гена тирозинкиназы 2
анапластической лимфомы. В последнее время большое внимание уделяют выявлению прогностических факторов течения данно- в
го заболевания. К ним относят клинические, гистологические и молекулярно-генетические особенности, связанные с активацией г_ внутриклеточных сигнальных путей. В данном обзоре рассматриваются механизмы действия киназы анапластической лимфомы
и возможные молекулярные мишени таргетной терапии. о
Ключевые слова: ALK-позитивная анапластическая крупноклеточная лимфома, дети, киназа анапластической лимфомы, про- са
гностические факторы, сигнальные пути, ингибиторы тирозинкиназ о
сч
DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-4-25-31 я
Molecular biological characteristics of ALK-positive anaplastic large cell lymphoma о
E. V. Chernyshova, D.S. Abramov, D.M. Konovalov, S.S. Larin, N. V. Myakova i—
Federal Research Сentre of Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology named after Dmitriy Rogachev; g
1 Samory Mashela St., Moscow 117997, Russia ш
ALK-positive anaplastic large cell lymphoma is a heterogeneous group of mature T-cell non-Hodgkin lymphoma, and is characterized ac
by CD30/Ki-1 expression. Recently, value of various prognostic factors is investigated. These include clinical, histological and molecular e genetic changes associated with different signaling pathways activation. Some features of the mechanism of action of anaplastic lymphoma kinases and targeted therapies possibilities addressed in this review.
Key words: ALK-positive anaplastic large cell lymphoma, children, anaplastic lymphoma kinase, prognostic factors, signaling pathways, tyrosine kinase inhibitors
Введение
ALK-позитивная анапластическая крупноклеточная лимфома (ALK+ АККЛ) представляет гетерогенную группу зрелых Т-клеточных неходжкинских лимфом с экспрессией СВ30/Ю-1. ALK+ АККЛ впервые была выделена в самостоятельную нозологическую форму в конце 80-х годов прошлого столетия, когда в группе СБЗО-позитивных крупноклеточных ана-пластических лимфом была описана повторяющаяся транслокация t(2;5)(p23;q35) с последующей аберрантной экспрессией белка тирозинкиназы, названного впоследствии киназой анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase, ALK) [1]. В структуре детской заболеваемости неходжкинскими лимфомами частота данной патологии составляет около 10—20 %. Заболеванию подвержены дети и молодые люди до 30 лет, однако встречаются случаи дебюта у пациентов старше 60 лет [2, 3].
Клиническое течение ALK+ АККЛ характеризуется поражением лимфатических узлов и экстранодальным
вовлечением кожи, мягких тканей, костей, легких, печени, головного мозга. У большинства пациентов ALK+ АККЛ диагностируют на III—IV стадии с периферической и абдоминальной лимфаденопатией, поражением костного мозга [4].
Для ALK+ АККЛ отмечен благоприятный прогноз. Вместе с тем существует группа пациентов, рефрактерных к проводимой терапии, в 10—20 % случаев возникают рецидивы заболевания. Таким образом, актуальными являются поиск новых молекулярных мишеней для таргетной терапии и выявление маркеров прогноза течения данного заболевания.
Морфологические и клинические факторы прогноза течения ALK-позитивной анапластической крупноклеточной лимфомы
Гистологическая картина ALK+ АККЛ разнообразна и согласно классификации Всемирной организации здравоохранения включает 2 морфологических типа — общий (common type; рис. 1) и редкий (non common
cv
4
CS
CV 4
type; рис. 2), который, в свою очередь, представлен несколькими гистологическими вариантами (по частоте встречаемости): гистиоцитарный, мелкоклеточный, смешанноклеточный (в одной пораженной зоне сочетает несколько вариантов), гигантский (напоминающий лимфому Ходжкина), саркомоподобный [4—6].
Для опухолевых клеток характерна обязательная экспрессия антигенов ALK, CD30, белков цитотокси-ческих гранул TIA-1, гранзимов В и/или перфоринов, в большинстве случаев эпителиального мембранного антигена EMA и вариабельная экспрессия Т-клеточ-ных антигенов CD2, CD3, CD4, СD8, CD5, CD7 [7, 8]. В большинстве случаев при иммуногистохимическом исследовании на клетках опухоли не обнаруживают экспрессию пан-Т-клеточных маркеров [9].
Редкие гистологические варианты ALK+ АККЛ могут быть ассоциированы с худшим прогнозом течения заболевания. Так, в исследовании, охватившем 361 случай ALK+ АККЛ, были выделены 2 группы больных в зависимости от гистологической картины: пациенты с общим морфологическим типом (65 %) и пациенты с редким морфологическим типом опухоли, преимущественно лимфогистиоцитарным и мелкоклеточным вариантами, доля которых составила 32 %. Отмечено, что прогноз для больных с редким морфологическим типом статистически значимо хуже. Кроме того, данный морфологический тип ассоциирован с поражениями кожи и средостения. В группе пациентов с мелкоклеточным гистологическим вариантом (n = 22) соотношение риска рецидива лимфом оказалось в 4,7 раза выше по сравнению с общим морфологическим вариантом. Данное соотношение составляет 1,5 для группы из 9 больных с лимфогистиоцитарным вариантом [10].
^ * -
- <Г -
j " t ? \ *
ЯЕЯМЧНбУтавва*!
¡>*'t * » " V" s
Рис. 1. ЛЬК-позитивная анапластическая крупноклеточная лимфома (общий тип), окраска гематоксилином и эозином, х 60. Клетки опухоли крупного размера, формируют солидные поля, в лимфатическом узле распространяются интрасинусоидально и парафолликулярно. Элементы опухоли содержат обильную цитоплазму, крупное бобовидное или почковидное ядро, встречаются многоядерные клетки с расположением ядер в виде «венка» или «подковы». Клетки имеют высокую митотическую активность, большое количество атипичных фигур митозов
б
fi A f •Vv;-;.
Рис. 2. ЛЬК-позитивная анапластическая крупноклеточная лимфома (редкий тип), окраска гематоксилином и эозином, х 60: а -гистиоци-тарный вариант, представляющий собой полиморфный опухолевый инфильтрат состоящий из разрозненных опухолевых клеток и примеси большого количества гистиоцитов; б — мелкоклеточный вариант, который имеет морфологическую схожесть с другими злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями, клетки опухоли расположены диффузно, размер клетки не превышает размер нормального лимфоцита, нет апоптотической активности, патологические митозы присутствуют
К клиническим факторам, связанным с худшим прогнозом и высоким риском ранних рецидивов опухоли, относят поражение средостения, кожи, висцеральное вовлечение, увеличение концентрации лак-татдегидрогеназы и появление В-симптомов [11—14].
Роль киназы анапластической лимфомы в патогенезе заболевания
В конце 80-х годов прошлого столетия несколькими исследовательскими группами была описана повторяющаяся транслокация t(2;5)(p23;q35) в части СБЗО-позитивных АККЛ [1]. В 1994 г. был детектирован продукт, которым является рекомбинантный белок рецептора тирозинкиназы анапластической лимфомы (ALK) и нуклеофозмина [15]. В дальнейших исследованиях обнаружено более десятка партнеров транслокаций ALK (см. таблицу) [16—25].
Рекомбинантные белки ALK вовлечены в онкоген-ную трансформацию клеток и обнаружены при других онкологических заболеваниях. Аберрантная экспрессия
Транслокации с участием гена ALK[4, 7]
Транслокация Белок-партнер Частота, % Рекомбинантный белок (кДа) Экспрессия белка в клетке Тип опухоли
t(2;5)(p23;q35) NPM (нуклеофозмин) 70-80 NPM-ALK (80) Ядро, ядрышки, цитоплазма ALK+ АККЛ; ALK+ ДКВКЛ
t(1;2)(q25;p23) TPM3 (тропомиозин 3) 12-18 TPM3-ALK (104) Цитоплазма ALK+ АККЛ; МВО
t(2;3)(p23;q21) TRK-fusedgene (TFG) 2 TFG-ALK (113, 97, 85) Цитоплазма ALK+ АККЛ
inv (2)(p23;q35) ATIC 2 ATIC-ALK (96) Цитоплазма ALK+ АККЛ; МВО
t(2;17)(p23;q23) CLTC1 (белок, подобный тяжелым цепям клатрина) 2 CLTC1-ALK (250) Цитоплазматическая гранулярная ALK+ АККЛ; ALK+ ДКВКЛ; МВО
t(2;X)(p23;q11-12) MSN (моезин) < 1 MSN-ALK (125) Клеточная мембрана ALK+ АККЛ
t(2;19)(p23;p13) TPM4 (тропомиозин 4) < 1 TPM4-ALK (95-105) Цитоплазма ALK+ АККЛ; МВО
t(2;17)(p23;q25) ALO17 < 1 ALO17-ALK (-) Цитоплазма ALK+ АККЛ
t(2;2)(p23;q13) orinv(2)(p23;q11—13) RANBP2 (RAN-свя-зывающий белок 2) < 1 RANBP2-ALK (160) Ядрышки МВО
t(2;22)(p23;q11.2) MYH9 (тяжелая цепь немышечного миозина) < 1 MYH9-ALK (220) Цитоплазма ALK+ АККЛ
t(2;11;2)(p23;p15;q31) CARS (цистеинил-тРНК- синтетаза) < 1 CARS-ALK (130) - МВО
ins (3'ALK)(4q22-24) - < 1 - Цитоплазматическая гранулярная ALK+ДКВКЛ
t(2;4)(p23;q21) SEC31L1 (гомолог SEC31) < 1 SEC31L1-ALK (-) Цитоплазма МВО
inv(2)(p21;p23) EML4 6 EML4-ALK (-) - НМКРЛ
Примечание. ALK — anaplastic lymphoma kinase; АККЛ — крупноклеточная анапластическая лимфома; МВО -ДКВКЛ — диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома; НМКРЛ — немелкоклеточный рак легких.
миофибробластные опухоли;
CV 4
CS
CV 4
■
ALK была выявлена и впервые описана G. Delsol и со-авт. в диффузной В-крупноклеточной лимфоме, неопластические клетки которой экспрессируют маркеры плазматических клеток (CD138), СD4, но негативны по большинству В-клеточных маркеров и CD30 [26]. Открытие в 1999 г. рекомбинантных белков TPM3-ALK, TPM4-ALK в клетках миофибробластической опухоли подтвердило предположение о вовлечении транслокаций с участием ALK в развитие данной патологии [27, 28]. Экспрессия ALK определяется в 10 % случаев в клеточном субстрате нейробластом, в клеточных линиях глиобластомы и рабдомиосаркомы [29—31]. Кроме того, в опухолевых клетках рака молочной железы показана экспрессия ALK с более агрессивным течением при детекции плейотропина [32]. Рекомбинантный белок TPM4-ALK детектируется при плоскоклеточном раке пищевода [33]. Наконец, в 6 % случаев немелкоклеточного рака легкого типичны химерные белки EML4-ALK [20].
Киназа анапластической лимфомы, также известная как СD246, относится к суперсемейству инсулиновых
рецепторов. В состав ALK входят внеклеточный лиганд-связывающий домен, содержащий глицин-богатые повторы, LDL и MAM, трансмембранный домен и ци-топлазматический домен, обладающий каталитической активностью. Лигандами ALK служат плейотропин и мидкин, экспрессия которых определяет эмбриональную закладку нервной системы, миграцию нейронов и ангиогененез [34]. Физиологическая роль киназы АККЛ у взрослых до конца не изучена, однако в когорте пациентов, получивших лечение ингибиторами тиро-зинкиназы (кризотиниб), описаны необъяснимые побочные эффекты в виде брадикардии, снижения уровня тестостерона у мужчин, нарушения зрения [35—37].
Олигомеризация киназных доменов рекомбинантных белков имитирует связывание лиганда с тирозин-киназой, являясь спусковым механизмом активации и проведения ключевых сигналов роста и пролиферации клеток. Так, сигнальные пути Ras-ERK необходимы для пролиферации, каскады а JAK3-STAT3 и PI3K-Akt определяют изменения фенотипа и иммортализацию клеток АККЛ [4, 38]. Далее приведены схемы основных
Иммортализация опухолевых клеток и изменение фенотипа
АР-1
Фосфолипаза С DAG/IP3 Ca2+ Протеинкиназа С
Пролиферация
Синтез белков
Иммортализация опухолевых клеток и изменение фенотипа
РВК-АкХ сигнальный путь Яаз-ЕЯК сигнальный путь JAK3-STAT3 сигнальный путь ^^ Транскрипционные факторы
Рис. 3. Общая схема внутриклеточных сигнальных каскадоврекомбинантных белков киназы анапластической лимфомы (АЛК). НФ — нуклеофозмин
внутриклеточных каскадов, участвующих в онкоген-ной трансформации опухолевых клеток.
JAK3-STAT3 сигнальный путь [38]. Иммортализация опухолевых клеток происходит за счет активации белков — преобразователей сигнала и активаторов транскрипции STAT3. STAT-белки фосфорилируются JAK-киназами, после чего димеризуются и двигаются к ядру, чтобы обеспечить транскрипцию антиапоптотиче-ских факторов и регуляторов клеточного цикла: BCL2, BCL2BL1, CEBPB, MCL1, циклинов (рис. 3).
Ras-ERK сигнальный путь [38]. Для запуска Ras-ERK сигнального каскада необходима стыковка нескольких адаптеров (IRS-1, SHC1, SRC) со специфическими тирозиновыми остатками тирозинкиназы ALK, после чего с комплексом молекул взаимодействует SHP2-GRB2, активируя Ras, который, в свою очередь, фосфорилирует транскрипционные факторы ERK1 и ERK2 (см. рис. 3). В результате фосфорилирования ERK1 и ERK2 инактивируется белок р21, увеличивая активность циклинов D3 и A, что в конечном итоге приводит к нерегулируемому клеточному циклу и росту. Кроме того, активация пути Ras-ERK приводит к фосфорилированию мишеней mTOR: рибосомаль-ного белка киназы S6 (p70S6K), S6 рибосомального
белка (S6RP), инактивации связывающего протеина 4Е (EIF4EBP), следствием чего являются рибосомаль-ный биогенез и синтез белков. Имеет место и прямое связывание фосфолипазы С с тирозиновым остатком ALK. Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфати-дилинозитола до 2 молекул, являющихся вторичными мессенджерами: диацилглицерола (DAG) и инозитол-трифосфата (IP3). Инозитолтрифосфат, связываясь с Са2+-каналами эндоплазматического ретикулума, высвобождает из него Са2+, повышая концентрацию иона в цитоплазме. Диацилглицерол в присутствии Са2+ активирует протеинкиназу С (см. рис. 3).
PI3K-Akt сигнальный путь [38]. NPM1-ALK связывает регуляторную субъединицу р85 PI3K, эффектор-ными молекулами которой являются AKT1 и AKT2, которые инактивируют проапоптотический фактор BAD и блокируют молекулы FOXO3 путем фосфорилирования аминокислотных остатков Tyr24, Ser256, Ser319. Мишенями FOXO3 служат гены, транскрибирующие молекулы апоптоза, блокаторов Gl-фазы клеточного цикла и метаболизма (см. рис. 3).
JunB сигнальный путь [39]. Запуск Ras-ERK и PI3K-Akt сигнальных каскадов является пусковым для белков семейства JunB, которые, образуя гомо- и гетеродимеры,
формируют транскрипционный фактор AP-1. Гены, ответственные за синтез белков, регулирующих про-лиферативную активность и апоптоз, служат мишенями фактора AP-1. Активация JunB сигнального пути инициирует экспрессию мембранного антигена CD30 и белка GzB в клеточных культурах ALK+ АККЛ, что указывает на участие GzB в патогенезе этого заболевания (см. рис. 3).
Клиническое значение киназы анапластической лимфомы
ALK являются привлекательной мишенью для применения ингибиторов в силу их широкой распространенности в опухолевых тканях, в то время как экспрессия и функции тирозинкиназ ALK в нормальных тканях ограничены. Наибольший интерес в клинической практике представляет кризотиниб (PF-02341066), фармакологическое действие которого обусловлено связыванием внутриклеточного киназно-го домена [40]. В исследованиях in vitro показано до-зозависимое снижение аутофосфорилирования тиро-зинкиназы ALK. Кризотиниб запускает апоптоз в клеточных линиях, содержащих продукты транслокаций с участием гена ALK, а именно Karpas-299 (NPM-ALK), SU-DHL-1 (NPM-ALK), NCI-H3122 (EML4-ALK) [41]. Применение кризотиниба в клинических испытаниях показало «драматическое» улучшение прогноза у пациентов с ALK+ немелкоклеточным раком легкого. Медиана выживаемости без прогрес-сирования основного заболевания составила 7,7 мес в группе терапии кризотинибом, в то время как в группе пациентов, получающих стандартную химиотерапию, этот показатель был равен 3 мес. Уровень объективного ответа составил 60 и 20 % в группах лечения кризотинибом и стандартной терапии соответственно [42]. Применение кризотиниба при рецидивах ALK+ АККЛ и воспалительных миофибробластических опухолях также показало убедительный эффект.
Несмотря на блестящие результаты клинических испытаний кризотиниба при ALK+ опухолях, у большинства пациентов возникают ранние рецидивы в течение года и развивается нечувствительность к препарату. Выделяют 2 основных механизма
возникновения резистентности к кризотинибу. Наиболее распространенной причиной являются мутации и амплификации гена ALK, что приводит к снижению эффективности ингибирования. Выявление мутаций в киназных доменах F1174 и I1171 в ходе терапии ALK+ АККЛ может являться основанием для применения ингибиторов тирозинкиназ следующих поколений [4]. Запуск альтернативных внутриклеточных каскадов опухолевыми клетками рассматривается в качестве следующего механизма развития резистентности. Активация сигнальных путей STAT3 и EMT в клетках немелкоклеточного рака легкого приводит к ускользанию опухоли от иммунного надзора [43]. Совместная терапия кризотинибом и ингибиторами STAT3 восстанавливает чувствительность резистентных к кризотинибу клеток [44]. Новые ингибиторы сигнальных путей PI3K/AKT/mTOR индуцируют апоп-тоз и аутофагию клеточных линий нейробластом [45].
Заключение
ALK+ АККЛ представляет группу зрелых неходж-кинских Т-клеточных лимфом, опухолевый субстрат которых содержит рекомбинантные белки тирозин-киназ. Драйвером опухолевой трансформации клеток служит аберрантная активация и усиление основных внутриклеточных сигнальных каскадов. Открытие рекомбинантных белков ALK и их роли в патогенезе болезни привело к всплеску интереса к применению ингибиторов тирозинкиназ, в частности кризотиниба и следующих поколений ALK-ингибиторов, в клинической практике. Вместе с тем существует группа пациентов, для которых характерно развитие ранних рецидивов и резистентности к ингибиторам тирозинкиназ. Целесообразным может являться совместное применение кри-зотиниба и других ингибиторов внутриклеточных сигнальных каскадов. Таким образом, дальнейшее изучение механизмов онкогенной трансформации клетки, а также выявление и применение новых ингибиторов транскрипционных факторов, активируемых в сигнальных каскадах ALK, — перспективные направления в фармакологическом поиске новых препаратов.
Финансирование. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 14-35-00105).
CV 4
CS
CV 4
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Stein H., Mason D.Y., Gerdes J. et al. The expression of the Hodgkin's disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue: evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells. Blood 1985;66(4):848-58. PMID: 3876124.
2. Kinney M.C., Higgins R.A.,
Medina E.A. Anaplastic large cell lymphoma: twenty-five years of discovery. Arch Pathol Lab Med 2011;135(1):19-43. DOI: 10.1043/2010-0507-RAR. 1. PMID: 21204709.
3. Wright D., McKeever P., Carter R. Childhood non-Hodgkin lymphomas
in the United Kingdom: findings
from the UK Children's Cancer Study Group.
J Clin Pathol 1997;50(2):128—34.
PMID: 9155693.
4. Boi M., Zucca E., Inghirami G., Bertoni F. Advances in understanding the pathogenesis of systemic anaplastic large cell lymphomas. Br J Haematol
сч
4
CS
«V 4
2015;168(6):771-83.
DOI: 10.1111/bjh.13265. PMID: 25559471.
5. Benharroch D., Meguerian-Bedoyan Z., Lamant L. et al. ALK-positive lymphoma: a single disease with a broad spectrum
of morphology. Blood 1998;91(6):2076-84. PMID: 9490693.
6. Falini B., Bigerna B., Fizzotti M. et al. ALK expression defines a distinct group of T/null lymphomas ('ALK lymphomas") with a wide morphological spectrum.
Am J Pathol 1998;153(3):875-86. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)65629-5. PMID: 9736036.
7. WHO Classification of Tumours
of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. International Agency for Research on Cancer, 2008.
8. Krenacs L., Wellmann A., Sorbara L. et al. Cytotoxic cell antigen expression in anaplastic large cell lymphomas of T- and null-cell type and Hodgkin's disease: evidence for distinct cellular origin. Blood 1997;89(3):980-9. PMID: 9028330.
9. Bonzheim I., Geissinger E., Roth S. et al. Anaplastic large cell lymphomas lack
the expression of T-cell receptor molecules or molecules of proximal T-cell receptor signaling. Blood 2004;104(10):3358-60. DOI: 10.1182/blood-2004-03-1037. PMID: 15297316.
10. Lamant L., McCarthy K., d'Amore E. et al. Prognostic impact of morphologic and phenotypic features of childhood ALKpositive anaplastic large-cell lymphoma: Results of the ALCL99 Study. J Clin Oncol 2011;29(35):4669—76. DOI: 10.1200/Jœ. 2011.36.5411. PMID: 22084369.
11. Brugières L., Deley M.C., Pacquement H. et al. CD30(+) anaplastic large-cell lymphoma in children: analysis of 82 patients enrolled in two consecutive studies
of the French Society of Pediatric Oncology. Blood 1998;92(10):3591-8. PMID: 9808552.
12. Seidemann K., Tiemann M., Schrappe M. et al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphomatype chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma:
a report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 2001;97(12):3699-706. PMID: 11389005.
13. Williams D.M., Hobson R., Imeson J. et al. Anaplastic large cell lymphoma
in childhood: analysis of 72 patients treated on The United Kingdom Children's Cancer Study Group chemotherapy regimens. Br J Haematol 2002;117(4):812-20. PMID: 12060115.
14. Le Deley M.C., Reiter A., Williams D. et al. Prognostic factors in childhood anaplastic large cell lymphoma: results
of a large European intergroup study. Blood 2008;111(3):1560-6. DOI: 10.1182/blood-2007-07-100958. PMID: 17957029.
15. Morris S.W., Kirstein M.N., Valentine M.B. et al. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM,
in non-Hodgkin's lymphoma. Science 1994;263(5151):1281-4. PMID: 8122112.
16. Hernández L., Pinyol M., Hernández S. et al. TRK-fused gene (TFG) is a new partner of ALK in anaplastic large cell lymphoma producing two structurally different TFG-ALK translocations. Blood 1999;94(9): 3265-8. PMID: 10556217.
17. Touriol C., Greenland C., Lamant L. et al. Further demonstration of the diversity
of chromosomal changes involving 2p23 in ALK-positive lymphoma: 2 cases expressing ALK kinase fused to CLTCL (clathrin chain polypeptide-like). Blood 2000;95(10):3204-7. PMID: 10807789.
18. Tort F., Pinyol M., Pulford K. et al. Molecular characterization of a new ALK translocation involving moesin (MSN-ALK) in anaplastic large cell lymphoma. Lab Invest 2001;81(3):419-26. PMID: 11310834.
19. Ma Z., Hill D.A., Collins M.H. et al. Fusion of ALK to the Ran-binding protein 2 (RANBP2) gene in inflammatory myofibroblastic tumor. Genes Chromosomes Cancer 2003;37(1):98-105.
DOI: 10.1002/gcc.10177. PMID: 12661011.
20. Soda M., Choi Y.L., Enomoto M. et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007;448(7153):561-6. DOI: 10.1038/nature05945.
PMID: 17625570.
21. Cools J., Wlodarska I., Somers R. et al. Identification of novel fusion partners of ALK, the anaplastic lymphoma kinase, in anaplastic large-cell lymphoma and inflammatory myofibroblastic tumor. Genes Chromosomes Cancer 2002;34(4):354-62.
DOI: 10.1002/gcc.10033. PMID: 12112524.
22. Lamant L., Dastugue N., Pulford K. et al. A new fusion gene TPM3-ALK in anaplastic large cell lymphoma created by a (1;2)(q25;p23) translocation. Blood 1999;93(9): 3088-95. PMID: 10216106.
23. Takeuchi K., Choi Y.L., Togashi Y. et al. KIF5B-ALK, a novel fusion oncokinase identified by an immunohistochemistry-based diagnostic system for ALK-positive lung cancer. Clin Cancer Res 2009;15(9):3143-9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-3248. PMID: 19383809.
24. Debelenko L.V., Arthur D.C., Pack S.D. et al. Identification of CARS-ALK fusion in primary and metastatic lesions of an inflammatory myofibroblastic tumor. Lab Invest 2003;83(9):1255-65. PMID: 13679433.
25. Panagopoulos I., Nilsson T., Domanski H.A. et al. Fusion of the SEC31L1 and ALK genes in an inflammatory myofibroblastic tumor. Int J Cancer 2006;118(5):1181-6.
DOI: 10.1002/ijc.21490. PMID: 16161041.
26. Delsol G., Lamant L., Mariamé B. et al. A new subtype of large B-cell lymphoma expressing the ALK kinase and lacking the 2; 5 translocation. Blood 1997;89(5):1483-90. PMID: 9057627.
27. Griffin C.A., Hawkins A.L., Dvorak C. et al. Recurrent involvement of 2p23
in inflammatory myofibroblastic tumors. Cancer Res 1999;59(12):2776-80. PMID: 10383129.
28. Lawrence B., Perez-Atayde A., Hibbard M.K. et al. TPM3-ALK and TPM4-ALK oncogenes in inflammatory myofibroblastic tumors. Am J Pathol 2000;157(2):377-84.
DOI: 10.1016/S0002-9440(10)64550-6. PMID: 10934142.
29. Lamant L., Pulford K., Bischof D. et al. Expression of the ALK tyrosine kinase gene in neuroblastoma. Am J Pathol 2000;156(5):1711-21.
DOI: 10.1016/S0002-9440(10)65042-0. PMID: 10793082.
30. Powers C., Aigner A., Stoica G.E. et al. Pleiotrophin signaling through anaplastic lymphoma kinase is rate-limiting for glioblastoma growth. J Biol Chem 2002;277(16):14153-8. DOI: 10.1074/jbc.M112354200.
PMID: 11809760.
31. Pillay K., Govender D., Chetty R. ALK protein expression in rhabdomyosarcomas. Histopathology 2002;41(5):461-7. PMID: 12405914.
32. Perez-Pinera P., Garcia-Suarez O., Menendez-Rodriguez P. et al. The receptor protein tyrosine phosphatase (RPTP) beta/zeta is expressed in different subtypes
of human breast cancer. Biochem Biophys Res Commun 2007;362(1):5-10. DOI: 10.1016/j.bbrc.2007.06.050. PMID: 17706593.
33. Jazii F.R., Najafi Z., Malekzadeh R. et al. Identification of squamous cell carcinoma associated proteins by proteomics and loss of beta tropomyosin expression in esophageal cancer. World J Gastroenterol 2006;12(44):7104-12. PMID: 17131471.
34. Hallberg B., Palmer R.H. Mechanistic insight into ALK receptor tyrosine kinase in human cancer biology. Nat Rev Cancer 2013;13(10):685-700.
DOI: 10.1038/nrc3580. PMID: 24060861.
35. Ou S.H., Bazhenova L., Camidge D.R. et al. Rapid and dramatic radiographic and clinical response to an ALK inhibitor (crizotinib, PF02341066) in an ALK translocation-positive patient with non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2010;5(12):2044-6.
DOI: 10.1097/JTO.0b013e318200f9ff. PMID: 21102269.
36. Weickhardt A.J., Rothman M.S., Salian-Mehta S. et al. Rapid-onset hypogonadism secondary to crizotinib use in men with metastatic nonsmall cell lung cancer. Cancer 2012;118(21):5302-9. DOI: 10.1002/cncr.27450. PMID: 22488744.
37. Kwak E.L., Bang Y.J., Camidge D.R.
et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010;363(18):1693-703. DOI: 10.1056/NEJMoa1006448. PMID: 20979469.
38. Chiarle R., Voena C., Ambrogio C. et al. The anaplastic lymphoma kinase
in the pathogenesis of cancer. Nat Rev Cancer 2008;8(1):11-23. DOI: 10.1038/nrc2291. PMID: 18097461.
39. Pearson J.D., Lee J.K., Bacani J.T. et al. NPM-ALK and the JunB transcription factor regulate the expression of cytotoxic molecules in ALK-positive, anaplastic large cell lymphoma. Int J Clin Exp Pathol 2011;4(2):124-33. PMID: 21326808.
40. George S.K., Vishwamitra D., Manshouri R. et al. The ALK inhibitor ASP3026 eradicates NPM-ALK+ T-cell anaplastic large-cell lymphoma in vitro and in a systemic xenograft lymphoma model. Oncotarget 2014;5(14):5750-63.
DOI: 10.18632/oncotarget.2170. PMID: 25026277.
41. Cui J.J., Tran-Dubé M., Shen H. et al. Structure based drug design of crizotinib (PF-02341066), a potent and selective dual inhibitor of mesenchymal-epithelial transition factor (c-MET) kinase and anaplastic lymphoma kinase (ALK). J Med Chem 2011;54(18):6342-63.
DOI: 10.1021/jm2007613. PMID: 21812414.
42. Guo L., Zhang H., Shao W., Chen B. Crizotinib as a personalized alternative for targeted anaplastic lymphoma kinase rearrangement in previously treated patients with non-small-cell lung cancer. Drug Des Devel Ther 2015;9:5491-7. DOI: 10.2147/DDDT.S91988.
PMID: 26491259.
43. Cuyàs E., Pérez-Sanchez A., Micol V.
et al. STAT3-targeted treatment with silibinin overcomes the acquired resistance
to crizotinib in ALK-rearranged lung cancer. Cell Cycle 2016:1-6. DOI: 10.1080/15384101.2016.1245249. PMID: 27753543.
44. Wang Y., Wang L., Guan S. et al. Novel ALK inhibitor AZD3463 inhibits neuroblastoma growth by overcoming crizotinib resistance and inducing apoptosis. Sci Rep 2016;6:19423.
DOI: 10.1038/srep19423. PMID: 26786851.
45. Moore N.F., Azarova A.M., Bhatnagar N. et al. Molecular rationale for the use of PI3K/ AKT/mTOR pathway inhibitors
in combination with crizotinib in ALK-mutated neuroblastoma. Oncotarget 2014;5(18):8737-49. DOI: 10.18632/oncotarget.2372. PMID: 25228590.
cv
4
CS
cv
4
