CC BY
13
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
DOI: 10.24412/2707-6180-2023-65-145-155 УДК 615.281.9 МРНТИ 76.31.29
НОВЫЕ ПОДХОДЫ К АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ НОВЫХ КЛАССОВ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Ю.В. ЧЕРВИНЕЦ, В. БЕЛЯЕВ, А.Ю. ТИМОНИНА, К.С. СТЕПАНОВА
Тверской государственный медицинский университет, Тверь, Россия
Червинец Ю.В. - https://orcid.org/0000-0001-9209-7839, SPIN: 7367-3140 Беляев В.С. - https://orcid.org/0000-0002-7165-5077, SPIN: 5331-2093
Advanced Approaches to Antibiotic Therapy Using New Classes of Antibacterial Drugs
Yu.VChervinets, V. Belyaev, A.Yu.Timonina, K.S.Stepanova Tver State Medical University, Tver, Russia
Citation/
библиографиялыщ сттеме/ библиографическая ссылка:
Chervinets YuV. Belyaev V. Timonina AYu. Stepanova KS. New Approaches to Antibiotic Therapy Using New Classes of Antibacterial Drugs. West Kazakhstan Medical Journal. 2023;63(3):145-155
Червинец ЮВ, Беляев В, Тимонина АЮ, Степанова КС. БактерияFа ^арсы препараттардын, жан,а кластарын ^олданумен, антибиотикалыщ
терапиянын, жан,а тэстдерк West Kazakhstan Medical Journal. 2023;65(3):145-155
Червинец ЮВ, Беляев В, Тимонина АЮ, Степанова КС. Новые подходы к антибиотикотерапии с применением новых классов антибактериальных препаратов. West Kazakhstan Medical Journal. 2023;65(3):145-155
Purpose: to analyze up-to-date information on the introduction and development of new antibacterial drugs, as well as mechanisms to combat antibiotic resistance. Methods. a systematic review of domestic and foreign literature on the topic of the work was conducted: novel approaches to antibiotic therapy using recently developed classes of antibacterial drugs. The search for publications was carried out in electronic databases: PubMed, Google Search and eLibrary from 2010 to 2023. Results. At the moment, new classes of drugs with a fundamentally new mechanism of action have been developed: zoliflodacin, which has a different binding site to DNA gyrase in contrast to fluoroquinolones, teixobactin, which inhibits peptidoglycan precursors. Antibiotics of already known classes are being improved, for example, eravacycline (a tetracycline drug), delafloxacin - a fluoroquinolone drug that acts better in an acidic environment compared to its predecessors, cefiderocol - cephalosporin with enhanced resistance to hydrolysis by B-lactamases. Various alternative substances with antibacterial activity invitro and invivo (preparations of silver nanoparticles) are being created. Certain hopes are associated with drugs that directly inhibit the mechanisms of development of antibiotic resistance (efflux pump inhibitors). Many groups of drugs with antibacterial activity of invitro-natural origin are described, the basis for which were substances isolated from marine flora and fauna: anthraquinones, polyketides and microketides, etc.
Conclusion: the problem of overcoming the spread of strains resistant to antibacterial drugs is solved in many ways. At the same time, scientists are creating more and more new approaches to solving this problem.
Keywords: antibiotic resistance, new classes of antibiotics, mechanisms for combating antibiotic resistance
БактерияFа карсы препараттардын жаца кластарын колданумен, антибиотикалык терапиянын жаца тэсiлдерi
Ю.В. Червинец, В. Беляев , А.Ю. Тимонина, К.С. Степанова Тверь мемлекетпк медицина университета, Тверь, Ресей
Зерттеудщ максаты жаца бактерияга ;арсы препараттарды енпзу жэне эзiрлеу бойынша езект а;паратты, сондай-а; антибиотикке тeзiмдiлiкпен ^ресу тетштерш талдау болып табылады. Зерттеу эдктерь
жумыс та;ырыбы бойынша отандьщ жэне шетелдж эдебиеттерге ЖYЙелi шолу жасалды: Бактерияга ;арсы препараттардыц жаца кластарын ;олдана отырып антибиотикалы; терапияныц жаца тэсшдерг Жарияланымдарды iздеу 2010 жылдан 2023 жылга дейн PubMed, Google Search жэне eLIBRARY электронды; дерекк;орларында ЖYргiзiлдi. Зерттеу нэтижелерi.
^аирп танда TYбегейлi жаца эсер ету механизмi бар препараттардыц жаца кластары эзiрлендi: фторхинолондардан айырмашылыгы ДН^-гиразамен байланысатын бас;а сайты бар золифлодацин, пептидогликанныц iзашарларын
е
Ю.В. Червинец
e-mail: julia_chervinec@mail.ru
Received/ Kenin mycmi/ Поступииа: 10.07.2023
Acceptedd BacbinbiMfa цабыаданды/ Принята к публикации: 07.07.2373
ISSN 2707-6180 (Print) © 2021 The Authors Published by West Kazakhstan Marat Ospanov Medical University
тежейтш тейксобактин. Антибиотиктердщ ататы белгiлi сыныптары жетiлдiрiлуде, мысалы, эравациклин (тетрациклин кдтарыныц препараты), делафлоксацин - кыш^ыи ортада iзашарлармен салыстырганда жа;сы эсер ететш фторхинолон ;атарыныц препараты, цефидерокол - цефалоспорин В - лактамазалармен гидролизге тeзiмдiлiгi жогарылаган. Бактерияга ;арсы белсендiлiгi invitro жэне шу^о (кYмiс нанобeлшектерiшц препараттары) бар эртYрлi балама заттар жасалады. На;ты Yмiттер антибиотикке тeзiмдшктщ даму механизмдерш тiкелей тежейтiн дэрiлермен байланысты (эффлюкс-соргы ингибиторлары). Табиги INV[TRO бактерияга ;арсы белсендiлiгi бар кептеген препараттар топтары сипатталган, олардыц негiзi тещз флорасы мен фаунасынан бeлiп алынган заттар: антрахинондар,поликетидтер жэне микрокетидтер жэне т. б.
Еорытынды: бактерияга ;арсы препараттарга тeзiмдi штамдардыц таралуын жецу мiндетi кeптеген жолдармен шешiледi. Сонымен бiрге галымдар б^л мэселенi шешудщ жаца тэсшдерш жасауда.
Негiзгi свздер: антибиотиктерге тезтдтк, антибиотиктердщ жаца кластары, антибиотиктерге твзiмдiлiкпен куресу механизмдерi
Новые подходы к антибиотикотерапии с применением новых классов антибактериальных препаратов
Ю.В. Червинец, В. Беляев, А.Ю. Тимонина, К.С. Степанова Тверской государственный медицинский университет, Тверь, Россия
Целью исследования является анализ актуальной информации по внедрению и разработке новых антибактериальных препаратов, а также механизмов борьбы с антибиотикорезистентностью.
Методы исследования. Был проведен систематический обзор отечественной и зарубежной литературы по теме работы: новые подходы к антибиотикотерапии с применением новых классов антибактериальных препаратов. Поиск публикаций проводился в электронных базах данных: PubMed, GoogleSearch и eLIBRARY с 2010 по 2023 год.
Результаты исследования. На данный момент разработаны новые классы препаратов с принципиально новым механизмом действия: золифлодацин, имеющий другой сайт связывания с ДНК-гиразой в отличие от фторхинолонов, тейксобактин, угнетающий предшественники пептидогликана. Совершенствуются антибиотики уже известных классов, например, эравациклин (препарат тетрациклиновго ряда), делафлоксацин - препарат фторхинолонового ряда, действующий лучше в кислой среде в сравнении с предшественниками, цефидерокол - цефалоспорин с усиленной устойчивостью к гидролизу В-лактамазами. Создаются различные альтернативные вещества с антибактериальной активность шуйго и шу^о (препараты наночастиц серебра). Определённые надежды связаны с препаратами, непосредственно ингибирующими механизмы развития антибиотикорезистентности (ингибиторы эффлюкс-помпы). Описано множество групп препаратов с антибактериальной активностью шуйго природного происхождения, основой для которых послужили вещества, выделенные из морской флоры и фауны: антрахиноны, поликетиды и микрокетиды и т.д.
Выводы. Задача преодоления распространения штаммов, резистентных к антибактериальным препаратам, решается множеством путей. При этом учёные создают всё новые и новые подходы к решению данной проблемы. Ключевые слова: резистентность к антибиотикам, новые классы антибиотиков, механизмы борьбы с антибиотикорезистентностью
Актуальность
Приобретение патогенными микроорганизмами резистентности к антибактериальным
препаратам является крайне важной проблемой. Лечение заболеваний, вызванных антибиотико-резистентными бактериями, представляет порой серьёзную сложность. В последние годы всё чаще встречаются резистентные или 2 штаммы различных микроорганизмов, полученные от пациентов с различным иммунным статусом. Многие бактерии
приобретают резистентность настолько быстро, что в течение нескольких лет ведущим эпидемиологическим организациям приходится порой полностью менять свои рекомендации по лечению. Развитие устойчивости шло рука об руку с внедрением новых поколений пенициллинов в клиническую практику. С момента открытия пенициллина было обнаружено более 150 антибиотиков, и у большинства доступных антибиотиков появился обширный профиль устойчивых к нему микроорганизмов.
Глобальная программа ВОЗ по эпиднадзору за устойчивостью гонококковой инфекции к противоми-кробным препаратам ведет наблюдение за тенденциями распространения гонореи с лекарственной устойчивостью [1]. Устойчивость возбудителя гонореи к пенициллинам развивалась очень быстро [Ошибка! Неизвестный аргумент ключа.]. В 1976 году гонококки, продуцирующие бета-лактамазу, были выделены в Англии и США. Через 10 лет после первого применения пенициллина для лечения гонореи распространенность устойчивых к гонококку штаммов достигла своего пика, особенно в Азии. По данным 77 стран, развитие устойчивости возбудителя гонореи к антибиотикам делает лечение более трудным, а иногда и вовсе невозможным. N.gonorrhoeae, устойчивая к цефалоспоринам и фторхинолонам третьего поколения, включена в категорию высокоприоритетных патогенов: существует острая потребность в новых антибиотиках, способных преодолеть такую устойчивость.
Путь приобретения резистентности схож у многих бактерий: частое использование, бесконтрольное и некорректное использование одного вида антибактериального препарата обуславливает быстрый переход патогена в разряд антибиотикорезистентных. Например, уже в 1967 году штаммы 8.рпеитотае (возбудитель типичной пневмонии) также стали устойчивыми к пенициллину. К 1999 году процент случаев, связанных с нахождением устойчивых к антибиотикам пневмококков, утроился по сравнению с 1979 годом, достигнув 14,4% в Южной Африке.
Одной из основных причин внутрибольничных инфекций является кишечная палочка (Е.соИ) [3]. Клиническая угроза, которую представляет Е.соИ, в основном объясняется ее способностью быстро приобретать устойчивость к антибиотикам с помощью множества механизмов. В период с 1950 по 2001 год примерно две трети кишечной палочки, вызывающей заболевания человека, в США были устойчивы к ампициллину, и уровень устойчивости к аминопенициллинам все еще растет.
Изучая инфекции у пациентов, можно увидеть взаимосвязь между использованием препаратов и уровнем устойчивости микроорганизмов. Так, например, высокое потребление триметоприма и сульфаметоксазола сопровождалось высоким уровнем устойчивости к антибиотикам. С учетом сказанного, показатели распространенности MRSA в Польше в 2013 году превышали 25% во многих государствах, являющихся членами ЕС [4].
Исходя из данных по частоте встречаемости штаммов резистентных к антибактериальным препаратам, становится очевидной необходимость разработки, изучения и освещения новых видов антибиотиков.
Целью исследования является анализ актуальной информации по внедрению и разработке новых антибактериальных препаратов, а также механизмов борьбы с антибиотикорезистентностью.
Материалы и методы исследования
Был проведен систематический обзор отечественной и зарубежной литературы по теме работы: новые подходы к антибиотикотерапии с применением новых классов антибактериальных препаратов. Поиск публикаций проводился в электронных базах данных: PubMed, GoogleSearch и eLIBRARYс 2010 по 2023 год.
Результаты и обсуждение
В 2017 году на международном конгрессе IDWEEK-2017, который проводился в Сан-Диего с 4 по 8 октября 2017 г., был представлен ряд новых антибиотиков, многие из которых были одобрены FDA (Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами) и поступили в продажу в качестве антибактериальных препаратов.
Наиболее перспективными оказались следующие антибиотики синтетического происхождения:
• Тейксобактин
• Золифлодацин
• Эравациклин
• Делафлоксацин
• Ваборбактам
• Плазомицин
• Цефидерокл
• Претоманид
Тейксобактин представляет собой депсипептид, состоящий из 11 аминокислот, четверо из которых образуют макролактоновое кольцо. Ингибирует синтез клеточной стенки путем связывания предшественников пептидогликана и тейхоевых кислот и в дальнейшем лизисе клетки. Он воздействует на липидную часть клеточной стенки бактерии, но не на белковые структуры, как это делали его предшественники, разрушающие структуру белка пептидогликана, на что бактерии выработали механизмы защиты, вследствие чего препараты становились бесполезными. Обычные мембранодействующие антибиотики, такие как низин, образуют поры или несут большой гидрофобный фрагмент, которого достаточно, чтобы повредить мембрану как бактерий, так и эукариотических клеток, вызывая токсичность. Эта проблема изящно решена в тейксобактине за счет разрушения мембраны только в том случае, если образуется надмолекулярная структура, если мембрана несет липид II [5].
Тейксобактин обладает активностью против грамположительных микробов, включая ванкоми-цин-устойчивые энтерококки (VRE) и метицил-лин-устойчивый Staphylococcusaureus (MRSA). На мышах он продемонстрировал активность против нескольких устойчивых штаммов бактерий, таких как Streptococcuspneumoniae, Mycobacteriumtuberculosis, Clostridiumdifficile, M.tuberculosis и потенциально может использоваться для лечения туберкулеза. Invitro тейксобактин был высокоэффективен против Bacillusanthracis и C.difficile [6].
Золифлодацин. Формула золифлодацина основана на новом бензизоксазольном каркасе и содержит спироциклический фармакофорпиримидинтриона.
Золифлодацин ингибирует бактериальную топоизоме-разу II типа, связываясь с другим сайтом, отличным от сайта фторхинолонов. ДНК-гираза состоит из двух субъединиц, gyrA (97 кДа) и gyrB (90 кДа); Основной мишенью золифлодацина является субъединица gyrB-гиразы, в отличие от ципрофлоксацина, который вместо этого помещается в основном в карман, присутствующий в субъединице gyrA (связь с Ser83 и Asp87) [7].
Золифлодацин демонстрирует очень низкую частоту резистентности и активен не только против N.gonorrhoeae с множественной лекарственной, он также обладает активностью против S.aureus, Mycoplasmagenitalium, Moraxellacatarrhalis, резистентного к ванкомицину H.influenzae и Enterococcusfaecalis. Тесты invitro не выявили генотоксичности или токсичности золифлодацина для костного мозга в самых высоких проверенных концентрациях. Это говорит о том, что этот антибиотик представляет меньший риск гематологической токсичности по сравнению с некоторыми фторхинолонами четвертого поколения (такими как гемифлоксацин), которые были связаны с подавлением функции костного мозга, анемией и лейкопенией. С 2019 года соединение золифлодацин находится в фазе III для лечения N.gonorrhoeae с множественной лекарственной устойчивостью. Золифлодацин не проявляет феномена перекрестной устойчивости с фтор-хинолонами, представленными в настоящее время на рынке [8].
Эравакцилин сохраняет фармакофорную характеристику тетрациклинов; однако он демонстрирует два уникальных изменения в кольце D в положении C7 (добавление атома фтора) и в C9 (добавление пирро-лидинацетамидной группы). В структуре тигециклина отсутствует фтор, вместо которого имеется третичная аминогруппа. Механизм действия тетрациклинов осуществляется путем обратимого связывания с рибосо-мальной субъединицей 30S, блокируя проникновение молекул комплекса аминоацил-тРНК. Однако по сравнению с традиционными тетрациклинами связь эра-вациклина с рибосомой намного сильнее, поскольку он способен распознавать несколько участков атаки. Соединения, относящиеся к первому и второму поколению, являются бактериостатическими; однако эравациклин также обладает бактерицидной активностью invitro в отношении определенных штаммов A.baumannii, E.coli и K.pneumoniae. Двумя основными механизмами, которые придают устойчивость патогенов к тетрациклинам, на самом деле являются приобретение генов, кодирующих некоторые насосы оттока, и наличие рибосомных защитных белков. Различные типы откачивающих насосов присутствуют у грампо-ложительных и грамотрицательных бактерий; наиболее представленные откачивающие насосы кодируются генами tet(A) и tet(B) у грамотрицательных и tet(K) и tet(L) у грамположительных бактерий [9].
Тетрациклины третьего поколения (также называемые глицилциклинами), к которым относятся тигециклин и новый эравациклин,
позволяют преодолеть основную резистентность к тетрациклинам: откачивающие насосы не распознают эти молекулы, поскольку они имеют заместитель в положении 9 тетрацикла. Это ключевое отличие от предыдущих поколений тетрациклинов. Более того, они также нечувствительны к действию рибосомных защитных белков [9].
Эравациклин продемонстрировал мощную активность invitro, в отношении широкого спектра грамположительных патогенов, включая E.faecalis и E.faecium, устойчивых как к ванкомицину, так и к S.aureus, а также грамотрицательных патогенов, включая устойчивые к карбапенему энтеробактерии. С 2018 года эравациклин в форме для внутривенного введения был одобрен EMA (европейское агентство по лекарственным средствам) и FDA (Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами) как Xerava® во многих странах, включая Соединенные Штаты и некоторые европейские государства, для лечения сложных внутрибрюшных инфекций у взрослых пациентов [11].
Не существует механизма перекрестной устойчивости между эравациклином и другими классами антибактериальных препаратов, таких как фторхино-лоны, пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы. Одновременный прием эравациклина с сильными индукторами этого цитохрома (клотримазол, азитро-мицин, рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, и многие другие) ускоряет метаболизм антибактериального препарата, снижая его концентрацию в плазме [12].
Делафлоксацин отличается от других фторхинолонов отсутствием основной группы в положении С7; как следствие, эта молекула представляет собой слабую кислоту, и при нейтральном рН она представляет собой анион, а амфотерный ион, как большинство антибиотиков, принадлежащих к тому же классу. Он ингибирует два жизненно важных фермента микробной клетки - ДНК-гиразу и топоизомеразу-4, при этом нарушается синтез ДНК, что приводит к гибели бактерий. Выживание бактерий зависит от экспрессии фермента, который придает устойчивость к полиаминам (противовоспалительным соединениям, способствующим регенерации тканей и заживлению ран). Полиамины присутствуют в кислотной среде кожи и токсичны для стафилококка. Следствием этого является то, что требования к новым соединениям заключаются не только в их активности против устойчивых штаммов, но и в их стабильности при кислом рН кожи [13].
Делафлоксацин за счёт своей изменённой структуры, обладает большей активностью в кислой среде кожи, чем фторхинолы прошлых поколений. Эффективен против золотистого стафилококка (включая мети-циллинрезистентные (MRSA), гемолитического стафилококка, групп ангинозных стрептококков (включая Streptococcusanginosus, Streptococcusintermedius, и Streptococcusconstellatus), Streptococcuspyogenes и Enterococcu aecalis, Escherichiacoli, Enterobactercloacae,
Klebsiellapneumoniae, Legionella spp., P.aeruginosa и H.pylori. Исследования invitro подтвердили эффективность делафлоксацина в отношении штаммов бактерий, устойчивых к фторхинолонам: E.coli через 6 часов и S.aureus через 10 часов. Делафлоксацин был разработан Melinta Therapeutics, а затем одобрен FDA в 2017 году для лечения острых бактериальных инфекций кожи и структуры кожи, продается под названием Baxdela®. В исследовании, проведенном CLSI (Институт клинических и лабораторных стандартов) и EUCAST (Европейский комитет по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам) в 2016 году, было обнаружено, что у делафлоксацина самые низкие значения MIC по отношению к MRSA по сравнению с другими антибиотиками, такими как левофлоксацин, цефтаролин, ципрофлоксацин, клин-дамицин, линезолид и оксациллин [14].
Были проведены многочисленные исследования для изучения специфических побочных эффектов, связанных с принадлежностью к классу фторхиноло-нов. В клинических моделях делафлоксацин, по сравнению с моксифлоксацином, не был связан с сердечными нарушениями (такими как удлинение QT) даже в дозах, превышающих терапевтические. Более того, было проведено другое исследование светочувствительности, в котором было обнаружено, что делафлок-сацин не является фототоксичным, несмотря на присутствие атома хлора в С8. Тем не менее, профиль безопасности делафлоксацина будет дополнительно продемонстрирован в ходе широкомасштабного применения [15].
Ваборбактам - это новый ингибитор Р-лакта-маз, циклический фармакофор которого основан на структуре бороновой кислоты. Он усиливает активность только меропенема. Эфир бора позволяет соединению принимать особую конформацию, которая может избирательно ингибировать р-лактамазы по сравнению с сериновыми протеазами млекопитающих. Он препятствует биосинтезу пептидогликанов, прерывая образование бактериальной клеточной стенки посредством ковалентного связывания с PBP (penicillinbindingproteins, пенициллинсвязывающие белки). Выработка карбапенемаз один из механизмов, с помощью которого микроорганизмы развивают резистентность [16]. Существуют также насосы оттока, ферментативные деградации, мутации на уровне по-рина и изменения целевого сайта. В результате варианты лечения инфекций CRE (карбапенем-резистентные энтеробактерии), к сожалению, ограничены. Основной стратегией прекращения гидролиза антибиотиков, принадлежащих к этому классу, является сочетание Р-лактама и ингибитора Р-лактамазы (BLI), такого как клавулановая кислота, тазобактам или сульбактам. Последние способны ингибировать вышеупомянутые ESBL (бактерии, вырабатывающие бета-лактамазу расширенного спектра), однако они не обладают активностью в отношении карбапенемаз. Ваборбактам эффективен против энтеробактерий (включая карба-пенемустойчивую K.pneumoniae).
В последнее время наблюдается непрерывный рост числа инфекций, вызванных грамотрицатель-ными патогенами, особенно устойчивыми к карбапе-нему Enterobacteriaceae, включенными ВОЗ в список важнейших приоритетных патогенов, представляющих надвигающуюся опасность для мирового здравоохранения. Добавление ваборбактама не улучшило эффективность меропенема против Acinetobacter spp. или P.aeruginosa, потому что устойчивость таких видов бактерий к карбапенемам была многофакторной: она была вызвана не только выработкой р-лактамаз, но и зависела от других механизмов (одним из них была экспрессия насосов оттока). В этом рандомизированном исследовании фазы 3 Вабомер® (меропенем+ва-борбактам) назначался в виде монотерапии пациентам с подтвержденными или подозреваемыми инфекциями CRE (карбапенем-резистентные энтеробактерии) и сравнивался с наилучшим доступным лечением, которое состояло в основном из монотерапии или комбинации нескольких антибиотиков (полимиксин В, коли-стин, карбапенемы, аминогликозиды, тигециклин или цефтазидим/авибактам). В ходе исследования ассоциация меропенема и ваборбактама продемонстрировала значительное снижение смертности и улучшение клинической безопасности (снижение побочных эффектов, таких как нефротоксичность) и переносимости, и было показано, что это эффективный терапевтический вариант для лечения HABP/VABP (бактериальной пневмонии, связанной с ИВЛ) и бактериемии от CRE [17].
Плазомицин является производным
сизомицина. Плазомицин относится к группе 2-дезоксистрептаминов в дополнение к амикацину, гентамицину и тобрамицину. Между положениями 4' и 5' существует двойная связь, которая отсутствует в структурах других аминогликозидов, за исключением нетилмицина, ненасыщенного производного гентамицина,обладающего меньшейототоксичностью. Он связывается с 30S субъединицей рибосомы бактерии, что приводит к блокировке рибосом на стартовом кодоне (AUG), в результате отслаивается рибосомный комплекс и белок не полностью синтезируется. Наиболее распространенный механизм антибиотикорезистентности состоит в выработке ферментов (ацетилтрансферазы, фосфорилазы, аденозилтрансферазы), которые инактивируют антибиотик посредством реакций конъюгации за счет амино- и оксидильных функций, что делает его менее похожим на сайты связывания в бактериальной рибосоме. Существуют также модификации рибосом, которые вызывают высокую устойчивость: это метилирование специфических оснований (гуанина) рРНК в субъединице 16S. Ферментативная устойчивостькаминогликозидам оченьраспространена у видов Enterobacteriaceae. Плазомицин, особенно у бактерий семейства Enterobacteriaceae, блокирует большую часть модифицирующих аминогликозиды ферментов, инактивирующих аминогликозидные антибиотики. Это связано с инновационной
химической структурой плазомицина по сравнению с другими аминогликозидами. Но, исследования invitro показывают, что устойчивость к плазомицину может возникать в результате метилирования 16S-субъединицы рибосомы [18].
Плазомицин является антибиотиком широкого спектра действия, обладающим активностью против многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая энтеробактерии (карбапенемрези-стентные бактерии), которые являются патогенами, продуцирующими бета-лактамазу, и штаммы E.coli, не чувствительные к аминогликозиду гентамицину. Пла-зомицин продемонстрировал многообещающую эффективность и безопасность в результатах фазы II при лечении инфекций мочевыводящих путей, что позволило начать два исследования фазы III. Первое - это клиническое исследование EPIC (оценка плазомици-на при инфекциях мочеполовой системы), в котором плазомицин вводили внутривенно взрослым пациентам, госпитализированным с осложнённой инфекцией мочевыводящих путей или острым пиелонефритом, оба из которых вызваны Enterobacteriaceae. Второе -это CARE (борьба с устойчивостью к антибиотикам Enterobacteriaceae) рандомизированное исследование, оценивающее эффективность и безопасность комбинированной терапии на основе плазомицина по сравнению с комбинированной терапией на основе ко-листина для лечения пациентов с инвазивными инфекциями, связанными с CRE (карбапенем-резистентные энтеробактерии), такими как вентиляторно-ассоции-рованная пневмония (VAP), госпитальная пневмония (HAP) и cUTI. В обоих исследованиях плазомицин оказался хорошо переносимым. Однако у пациента, участвовавшего в исследовании EPIC, была обнаружена обратимая ототоксичность (следовательно, может оказывать негативное действие на плод). Разработанный компанией Achaogen, плазомицин был одобрен FDA в Соединенных Штатах в 2018 году под названием Zemdri® в качестве альтернативы для лечения c UTI и пиелонефрита, вызванных Enterobacteriaceae spp. (включая E.coli, K.pneumoniae, Proteusmirabilis и Enterobactercloacae). В Европе плазомицин еще не получил разрешения на продажу [19].
Цефидерокол. Структура цефидерокола аналогична структуре цефепима, цефалоспорина четвертого поколения: оба имеют пирролидиновую группу, связанную с цепью в C3, что приводит к образованию четвертичного аммония. Карбоновая кислота в боковой цепи C7 улучшает проницаемость цефидероко-ла во внешней мембране. Оксимные и диметильные группы, с другой стороны, повышают устойчивость к гидролизу Р-лактамазами. Механизм действия це-фидерокла идентичен пенициллинам: блокирование синтеза бактериальной стенки. Он транспортируется внутри бактериальной клетки с помощью систем транспорта железа, расположенных на внешней мембране грамотрицательных клеток. Комплекс желе-зо-сидерофор-антибиотик связывается с переносчиком железа за пределами бактериальной мембраны, и
оно активно транспортируется внутрь бактериальной клетки, минуя защитные системы патогена. После прохождения комплекса через внешнюю мембрану це-фидерокол диссоциирует и, как и другие ß-лактамные антибиотики, ингибирует PBPs, что приводит к гибели бактерии, которая больше не может синтезировать клеточную стенку. Фактически, цефидерокол также сохраняет эффективность в случаях усиления эфлюкс механизма, что является одним из вариантов устойчивости патогенов к карбапенемазам [20].
Цефидерокол обладает абсолютно уникальным антибактериальным спектром против широкого спектра клинически значимых грамотрицательных штаммов, включая не только патогенные микроорганизмы, принадлежащие к семейству Enterobacteriaceae (Klebsiella spp., Shigellaflexneri, Salmonella spp., Vibrio spp. и Yersinia spp.), но и против таких видов бактерий, как Acinetobacter spp., Pseudomonas spp. и Burkholderia spp. Он также обладает активностью против патогенов, таких как Haemophilus spp., которые вызывают инфекции дыхательных путей. Более того, этот антибиотик проявляет мощную активность invitro с низкими значениями МИК в отношении нескольких грамотрица-тельных штаммов с множественной лекарственной устойчивостью и штаммов-продуцентов ß-лактамаз (включая ESBL, серин и металло-карбапенемазу). Основным аргументом в пользу цефидерокола является структурная стабильность в отношении широкого спектра сериновых и металло^-лактамаз, таких как оксациллинкарбапенемаза и металло^-лактамаза. В отличие от предыдущих сидерофорных цефалоспори-нов, очень хорошая активность цефидерокола invitro поддерживается клинической эффективностью invivo. Цефидерокол был одобрен в качестве инъекционного препарата и, кроме того, является первым цефалоспо-рином, способным лечить инфекции A.baumannii. В 2019 году FDA объявило о своем одобрении под торговой маркой Fetroja® для лечения взрослых пациентов с инфекцией мочеполовой системы, вызванные чувствительными грамотрицательными микроорганизмами, которые имеют ограниченные возможности лечения или не имеют альтернативы. В 2020 году были добавлены показания для лечения HABP и VABP, вызванных следующими бактериями: A.baumannii, E.coli, Enterobactercloacae, K.pneumoniae, P.aeruginosa и Serratiamarcescens. После этого цефидерокол также был одобрен EMA (Европейское агентство лекарственных средств) в апреле 2020 года [21].
Результаты безопасности и эффективности пилотного исследования у пациентов с UTI показали, что у 72,6% прекратились симптомы и произошло уничтожение бактерий через семь дней после лечения по сравнению с 54,6% у пациентов, которые получали альтернативный антибиотик [22].
Претоманид является бициклический нитроими-дазолом. Механизм его действия достаточно сложный. Микобактерии могут жить как в аэробных условиях, так и в анаэробных условиях. В аэробных условиях препарат ингибирует превращение гидроксимиколо-
вой кислоты в кетомиколат (т.е. миколовые кислоты, которые вместе с арабиногалаттанами и липоарабино-маннанами составляют стенку микобактерий) с последующим накоплением гидроксимиколовой кислоты и истощением кетомиколатов. Кроме того, претоманид также блокирует клеточные дыхательные процессы микобактерий в анаэробной среде за счет выделения оксида азота, который убивает M.tuberculosis. Таким образом, претоманид эффективен как в отношении репликации, так и в отношении латентных клеток M.tuberculosis, аэробно и анаэробно. Поэтому механизм действия полностью инновационный [23].
В августе 2019 года FDA одобрило претома-нид (Dovprela®, PA-824 в клинической разработке), первый противотуберкулезный бициклический ни-троимидазо-оксазин, успешно разработанный и зарегистрированный TB Alliance, некоммерческой организацией, основанной в Южной Африке в 2000 году. В 2020 году препарат также получил одобрение от EMA в комбинированном режиме с бедаквилином и лине-золидом, который можно принимать всего 6 месяцев для лечения туберкулеза с МЛУ (множественной лекарственной устойчивостью) у взрослых и туберкулеза, которые не реагировали на другие обычные антибиотики. Этот режим был эффективен в 89% случаев, зарегистрированных в ходе клинического исследования, в котором оценивалось использование одних и тех же антибиотиков при МЛУ-формах туберкулеза. Кроме того, он также включен в новую схему лечения BPaMZ, состоящую из бедахина, претоманида, мок-сифлоксацина и пиразинамида [24].
Океаны являются уникальным источником новых биоактивных натуральных продуктов. В среде обитания, в которой микробы составляют > 98% биомассы, многие организмы вырабатывают вторичные метаболиты антибактериального действия для обеспечения выживания вида. За счёт этой способности их можно использовать для разработки новых антибиотиков и преодоления лекарственной устойчивости. Их уникальные химические структуры и явная антибактериальная активность, вероятно, подразумевают загадочные и новые способы действия. Таким образом, они представляют собой перспективное лечение инфекций, вызываемых грамотрицательными бактериями, такими как P.aeruginosa, которые стали одним из наиболее опасных патогенов для здоровья человека без эффективных методов лечения. Выделены наиболее эффективные, перспективные, интересные антибиотики, которые были получены из различных обитателей океанов [25].
Антибиотики природного происхождения (из обитателей океанов):
• Антрахиноны: майамицин, баквалактоны 1-3, изобензофуранил и фуропиранил 1-2;
• Макроциклические поликетиды и микроке-тиды: гидроксифуранил-бензоатсидерофорного типа;
• Алкалоиды: денигрины A-C, фасзаплизин, кати-онные амфипатические барбитураты;
• Пептиды: эпинецидин-1, сфистин;
• Полиэфиры: эктейнамицин, наночастицы биогенного серебра.
Майамицин-антибиотик ангуциклинового типа, относится к ароматическому поликетиду, который был получен из Streptomyces sp., выделенного из морской губки Halichondriapanacea путем изменения условий культивирования. Майамицин, гликозилированный специальным аминосахаром через С-гликозидную связь, проявлял не только хорошую антибактериальную активность в отношении P.aeruginosa, но и цито-токсичность в наномолярном диапазоне в отношении восьми линий раковых клеток человека [26].
Баквалактоны 1-3, принадлежащие к семейству макроциклических лактонов из 24 членов, были получены из Bacillusamyloliquefaciens, симбионта приливно-отливных красных водорослей Hypneavalentiae. Баквалактоны 1-3 проявляли бактерицидную активность в отношении условно-патогенных микроорганизмов, вызывающих внутрибольничные инфекции, например, метицил-линрезистентного золотистого стафилококка (MRSA), ванкомицинрезистентного Enterococcusfaecalis, штаммов Pseudomonasaeruginosa и Klebsiellapneumonia с множественной лекарственной устойчивостью [27].
25-членные макролиды изобензофуранил и фуропиранил 1-2, были выделены из морского B.amyloliquefaciens и проявили впечатляющую антимикробную активность против P.аeruginosa. Их биоактивность invitro была объяснена с помощью исследований физико-химических параметров и молекулярной стыковки: изобензофуранил имеет высокую топологическую площадь полярной поверхности, максимальное количество взаимодействий водородных связей и наилучший показатель сходства с лекарством, что позволяет предположить, что это перспективный ведущий антибиотик. Изо-бензофуранил проявлял бактерицидную активность широкого спектра действия в отношении метицил-линрезистентного золотистого стафилококка, ван-комицинрезистентного Enterococcusfaecalis и лекарственно-устойчивых штаммов Pseudomonasaeruginosa и Klebsiellapneumoniae [28].
Макроциклические поликетиды и микрокетиды, гидроксифуранил-бензоатсидерофорного типа, обладающие перспективной антибактериальной активностью.
Два новых гидроксифуранил-бензоатасидеро-форного типа, состоящих из 12-членных макроцикли-ческих поликетидов, были выделены из водоросли Shewanella и продемонстрировали широкую антибактериальную активность в отношении множества клинических патогенов, включая MRSA (Метициллинре-зистентный золотистый стафилококк) и P.aeruginosa. Чтобы подтвердить их антимикробную активность invitro в отношении MRSA, производили исследования по стыковке кремния с пенициллинсвязывающим белком 2a (PBP2a) транспептидазой. Исследования показали, что оба соединения могут занимать алло-
стерический сайт PBP2a [29].
Алкалоиды, денигрины A-C, фасзаплизин, катион-ные амфипатические барбитураты, invitro проявляющие значительную антибактериальную активность.
Денигрины A-C были выделены из морской губки Dendrillanigra. Денигрины B-C проявляли высокую антимикробную активность против P.aeruginosa, в то время как соединение денигрин A, лишенный п-гидроксифенильной группы в положении С-2, имел меньшую антимикробную активность против P.Aeruginosa [30].
Фасзаплизин - бисиндольный алкалоид с множественной биологической активностью, первоначально был обнаружен у морской губки Fascaplysinopsisbergquist. Была разработана и синтезирована серия бромированных фасзаплизинов, и одно из полученных соединений проявило мощную и избирательную ингибирующую активность в отношении P^i^inosa. Фасцаплизин эффективно индуцирует апоптоз раковых клеток, обладает разнообразной биологической активностью, такой как антибактериальная, противоопухолевая, антиплазмодиевая и т.д. К сожалению, плоская структура фасцаплизина может быть встроена в ДНК, и такое взаимодействие также ограничивает дальнейшее применение фасцаплизина, требуя его структурной модификации [31].
Была разработана серия катионных амфи-патических барбитуратов из предшественника, обнаруженного у морской арктической мшанки Tegellacf.spitzbergensis и австралийской асцидии Eusynstyelalatericius. Среди синтезированных производных одно соединение с барбитуратным кольцом продемонстрировало многообещающую антимикробную активность в отношении чувствительных к антибиотикам патогенов и 30 мультирезистентных клинических изолятов, включая P.aeruginosa. Он также был эффективен у мышей, инфицированных клиническими изолятами Escherichiacoli и Klebsiellapneumoniae [32].
Среди пептидов перспективную активность проявляют эпинецидин-1, сфистин.
Эпинецидин-1 представляет собой пептид из 20 аминокислот, вырабатываемый оранжево-пятнистым морским окунем Epinepheluscoioides и играющий важную роль в защите рыбы от грамположительных и грамотрицательных бактерий. Синтезированный пептид Epi-1 обладает разнообразной фармакологической активностью, включая антимикробные, имму-номодулирующие, противоопухолевые и ранозажив-ляющие свойства. Кроме того, было обнаружено, что он способен оказывать ингибирующее действие на P.аeruginosa. Затем была оценена его антибактериальная эффективность на моделях мышиной инфекции, индуцированной P.aeruginosa. Эпинецидин-1 увеличил выживаемость инфицированных мышей и уменьшил бактериальную нагрузку во всех исследованных органах без системных токсических эффектов. Кроме того, он смог снизить уровень провоспалительных цитокинов на уровне белка и мРНК. Все результаты
показали, что этот пептид является многообещающим соединением в качестве антибиотика следующего поколения для лечения МЛУ-инфекций [33].
Сфистин - пептид из 38 аминокислот на основе гистона H2A, выделенного из парамамозаина грязевого краба Scylla, проявлял широкую антимикробную активность без очевидной цитотоксичности. Его усеченный фрагмент Sph12-38 обладает более сильным антибактериальным эффектом. Как исходный пептид, так и его фрагмент проявляли активность против P.аeruginosa. А также они в сочетании с азитромици-ном или рифампицином invitro проявляли значительный синергический эффект против Rаeruginosa. Эффективность пептида Sph12-38 invivo в комбинации с рифампицином или азитромицином оценивали на модели раны мыши, инфицированной P.aeruginosa. По сравнению с группой, получавшей физиологический раствор с фосфатным буфером, пептид в комбинации с рифампицином или азитромицином приводил к полному выздоровлению в течение пяти-семи или четырех-пяти дней, в то время как сам по себе пептид или антибиотик не могли сократить время заживления [34].
Эктейнамицин, полиэфирный антибиотик, полученный из морской Actinomadura sp. проявил мощную антибактериальную активность против Clostridiumdifficileinvitro и invivo, при эксперименте на мышей и в введении антибиотика через зонд. Также он проявлял ингибирующую активность по отношению к P.aeruginosa. Было обнаружено, что эктейна-мицин действует как ионофорный антибиотик через нарушение регуляции транспорта калия [35].
Одной из самых серьезных проблем для здоровья является глобальный рост вспышек инфекционных заболеваний и смертности, связанных с бактериями с множественной лекарственной устойчивостью. Устойчивость к антибиотикам вынуждает людей использовать более вредные, дорогостоящие и низкоэффективные препараты [38]. Это приводит к тому, что исследователи переходят к новым альтернативам, чтобы противостоять этой тревожной ситуации. Ниже рассмотрены несколько нетрадиционных методов борьбы с антибиотикорезистентностью.
Альтернативные методы борьбы с антибиоти-корезистентностью
• Использование наночастиц биогенного серебра
Известно, что продукты натурального происхождения продемонстрировали потенциал в борьбе с самыми страшными заболеваниями и, следовательно, служат эффективным источником биологически активных соединений, которые могут быть использованы в качестве антибактериальных средств. Данные соединения способны восстанавливать ионы металлов и покрывать наночастицы с образованием биогенных наночастиц (NPS), имеющих антибактериальную активность. В некоторых исследованиях рассматривалось использование экстракта терминалимантали для синтеза наночастиц серебра (TM-AgNPs) и оценка их антибактериальной активности [37].
Получают биогенные TM-AgNPs с помощью восстановления нитрата серебра с использованием водных и метанольных экстрактов терминалииман-тали. Они имеют анизотропную форму и диаметр от 1183 нм. Антибактериальную активность терми-налиимантали и TM-AgNPs оценивали в отношении восьми штаммов бактерий с использованием анализа микроразведений бульона. В течение 8 часов оценивали кинетику ингибирования роста биоактивных TM-AgNPs на чувствительных штаммах. Их бактерицидный эффект был особенно высок в отношении Streptoccocuspneumoniae и НаеторЫ1ш1пАиешае. Биогенные TM-AgNPs потенциально могут быть использованы в качестве альтернативы обычным проти-вомикробным средствам. Ведутся дальнейшие исследования по изучению их антимикробного механизма [38].
• Использование ингибиторов эффлюксной помпы
Насосы оттока, присутствующие в цитоплазматической мембране бактерий, избирательно откачивают химические соединения против градиента концентрации. Это один из основных процессов, обеспечивающих устойчивость к антибиотикам. Когда речь идет о бактериях с множественной лекарственной устойчивостью, разработка ингибиторов
эффлюксной помпы (ЭПИ) обязательна, так как они являются основными факторами, определяющими лекарственную устойчивость [39].
Классификация ЭПИ по механизму действия:
1. ЭПИ, которые работают путем отделения энергии от откачивающих насосов.
2. ЭПИ, которые непосредственно связывают и инги-бируют откачивающие насосы.
ЭПИ обещают значительную эффективность в борьбе с устойчивостью к антибиотикам, в первую очередь, помогая антибиотикам в их способе действия или ослабляя бактерии до того, как антибиотики начнут действовать. На данный момент необходимы дополнительные исследования безопасности данных соединений [40].
Некоторые примеры ЭПИ представлены в таблице
1.
• Использование пептидных нуклеиновых кислот как специфичных противомикробных препаратов
Была разработана терапия узкого спектра действия, в которой в качестве бактерицидных агентов используются пептидные нуклеиновые кислоты (PNAS). PNAS представляют собой группу соединений, которые взаимодействуют с комплементарными им нуклеиновыми кислотами сильнее, чем природные нуклеиновые кислоты, и имеют модифицированный сахаро-фосфатный остов, в котором сахарные и фосфатные связи заменены повторяющимися ^(2-ами-ноэтил) глициновыми звеньями, которые соединены с помощью метиленкарбонильных линкеров. Они действуют как программируемая имитация ДНК, которая может быть введена в бактериальные клетки для специфического подавления генов с помощью таких механизмов, как остановка транскрипции, образование Р-петли, ингибирование репликации, остановка трансляции и т.д. [41].
Одним из основных ограничений использования PNAS в качестве противомикробных агентов является их доставка в бактериальные клетки из-за их низкой растворимости в воде и высокой молекулярной массы. Это ограничение в основном преодолевается путем модификации олигонуклеотидного остова для повышения гидрофильности или путем интеграции с молекулами, которые могут проникать в клетки и действовать как транспортеры [42].
• Использование индолпропионовой кислоты
Индолпропионовая кислота ИПК вырабатывается
кишечной микрофлорой человека, в отличие от большинства антибиотиков, вырабатываемых почвенными микробами, имеющих большой объем, плохо поддающихся химической обработке и нарушающих процессы макромолекулярного синтеза, она представляет собой небольшую, химически послушную молекулу, нацеленную на биосинтез аминокислот. ИПК активна в отношении широкого спектра микобактерий, включая устойчивую к лекарственным средствам микобактерию туберкулеза и нетуберкулезные микобактерии [43].
Известно, что метаболит, вырабатываемый микро-
Таблица 1. Характеристика ингибиторов эффлюксной помпы
№
ЭПИ
Источник
Механизм действия
EA-371a, EA-371d
Резерпин
Кверцетин
Streptomyces MF-EA-371-NS1
Раувольфия змеиная
Камелия китайская
МЛУ-помпа MexAB-OprM Pseudomonasaeruginosa (P. aeruginosa)
_PAM1032_
NorA, TetK, MepA, Bmr золотистого стафилококка, Bacillussubtilis, Streptococcuspneumoniae.
Ингибирует транспорт талинолола в клеточной линии Caco-2 посредством ингибирования P-gp в семействе МЛУ.
Ингибирующая концентрация
0,625 мг / л вызвали четырехкратное снижение МИК левофлоксацина
13,2 ± 1,02 мкм и 10 ± 3 мкм соответственно
Наблюдаемые значения ^50 составляют 97 и 41 мкм талинолола в отсутствие и в присутствии кверцетина
4 Кумарины Анжелика Гигас Ингибирует P-gp, MRP-2 и BCRP, действуя в качестве субстрата в S. Aureus 2-5 мкм
1
2
3
биотой, обнаруживается в сыворотке как здоровых, так и больных туберкулезом людей, а также в некоторых животных моделях [44].
Заключение
В настоящее время проблема антибиотикорези-стентности может преодолеваться несколькими путями. В первую очередь, эта борьба находит своё отражение в создании принципиально новых антибактериальных препаратов или совершенствовании уже существующих классов с целью улучшения их эффективности. Уже одобрены для применения такие перспективные препараты как претоманид, плазомицин и ваборбактам. Поиск новых соединений происходит достаточно активно и заставляет учёных обращаться к исследованию объектов окружающей среды морских растений и организмов. Так, обитатели морей и
океанов стали источником сразу нескольких классов соединений: антрахиноны, алкалоиды, полиэфиры и т.д., являющихся достаточно перспективными с точки зрения лечения многих инфекций, устойчивых к другим антибиотикам. Это подтверждается результатами испытаний invitro. Создаются препараты, точечно угнетающие определённые механизмы развития антибиотикорезистентности. Например, ингибиторы эффлюксной помпы - крайне распространённого пути приобретения резистентности. Также разрабатываются альтернативные препараты на основе наночастиц серебра, проявляющие выраженную антибактериальную активность. Таким образом, существует достаточно широкий спектр мер по преодолению глобальной антибиотикорезистентности, заключающихся в разработке новых препаратов и совершенствовании уже существующих групп антибиотиков.
Список литературы:
1. С сайта ВОЗ: https://www.who.int/ru/news/item/07-07-2017-antibiotic-resistant-gonorrhoea-on-the-rise-new-drugs-needed
S saita VOZ: https://www.who.int/ru/news/item/07-07-2017-antibiotic-resistant-gonorrhoea-on-the-rise-new-drugs-needed
2. Lobanovska M, Pilla G. Penicillin's Discovery and Antibiotic Resistance: Lessons for the Future? Yale J Biol Med. 2017 Mar 29;90(1):135-145. PMID: 28356901; PMCID: PMC5369031.
3. Wojkowska-Mach J, Godman B, Glassman A, et al. Antibiotic consumption and antimicrobial resistance in Poland; findings and implications. Antimicrob Resist Infect Control. 2018;15(7):136. doi: 10.1186/s13756-018-0428-8. PMID: 30473786; PMCID: PMC6238284
4. Jain P, Bepari AK, Sen PK, et al. High prevalence of multiple antibiotic resistance in clinical E. coli isolates from Bangladesh and prediction of molecular resistance determinants using WGS of an XDR isolate. Sci Rep. 2021;24(11):228-59. doi: 10.1038/s41598-021-02251-w. PMID: 34819576; PMCID: PMC8613203
5. Burlyaeva VV. TEIXOBACTIN, THE FIRST OF A NEW CLASS OF ANTIBIOTICS DISCOVERED USING ICHIP TECHNOLOGY. International Student Scientific Bulletin. 2019;5(2). (In Russ).
6. Sandle T Teixobactin: A New Class of Antibiotic. SOJ Microbiol Infect Dis. 2015;3(1): 1-2. DOI: http://dx.doi.org/10.15226/ sojmid/3/1/00128
7. Jacobsson S, Golparian D, Oxelbark J, Alirol E, Franceschi F, Gustafsson TN, Brown D, Louie A, Drusano G, Unemo M. Pharmacodynamic Evaluation of Dosing, Bacterial Kill, and Resistance Suppression for Zoliflodacin Against Neisseria gonorrhoeae in a Dynamic Hollow Fiber Infection Model. Front Pharmacol. 2021 May 21;12:682-135. doi: 10.3389/fphar.2021.682135. PMID: 34093206; PMCID: PMC8175963
8. Bradford PA, Miller AA, O'Donnel lJ, Muller JP. Zoliflodacin: oral spiropyrimidintrione antibiotic for the treatment of neisseria gonorrhea, including multidrug-resistant isolates. ACS Infect Dis. 2020 June 12;6(6): 1332-1345. doi: 10.1021/acsinfecdis.0c00021. Epub 2020 May 12. PMID: 32329999
9. Horcajada JP, Torre-Cisneros J, Peña C, Fariñas MC. Future alternatives for the treatment of infections caused by enterobacteria producing carbapenemase: what is under development? EnfermInfecc Microbiol Clin. 2014 December 32; 4:56-60. doi: 10.1016/S0213-005X(14)70175-2. PMID: 25542053. (ERAVACCILIN)
10. Chopra I. Glycylcyclines: third-generation tetracycline antibiotics. Curr Opin Pharmacol. 2001 Oct;1(5):464-9. doi: 10.1016/s1471-4892(01)00081-9. PMID: 11764771
11. Ding L, Yang Y, Zheng C, Sun G, Han R, Guo Y, Yin D, Wu S, Zhu D, Hu F. Activities of Eravacycline, Tedizolid, Norvancomycin, Nemonoxacin, Ceftaroline, and Comparators against 1,871 Staphylococcus and 1,068 Enterococcus Species Isolates from China: Updated
Report of the CHINET Study 2019. MicrobiolSpectr. 2022 Dec 21;10(6):e0171522. doi: 10.1128/spectrum.01715-22. Epub 2022 Nov 3. PMID: 36326536; PMCID: PMC9769667
12. Li P, Wei Y, Li G, Cheng H, Xu Z, Yu Z, Deng Q, Shi Y. Comparison of antimicrobial efficacy of eravacycline andtigecycline against clinical isolates of Streptococcus agalactiae in China: In vitro activity, heteroresistance, and cross-resistance. MicrobPathog. 2020 Dec;149:104502. doi: 10.1016/j.micpath.2020.104502. Epub 2020 Sep 15. PMID: 32947016
13. Livertox: clinical information and research data on drug-induced liver damage [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases; Delafloxacin. 2012 March 10. 2020. User ID: 31644214.
14. Scott LJ. Delafloxacin: a review of acute bacterial infections of the skin and skin structures. Medicines. 2020 August; 80(12):1247-1258. doi: 10.1007 /s40265-020-01358-0. Error in the section: Medicines. 2020 September; 80(14):1507. PMID: 32666425; PMCID: PMC7497496
15. Dawe RS, Ferguson J, Ibbotson S, Lawrence L, Paulson S, Duffy E, Cammarata S. Lack of phototoxicity potential with delafloxacin in healthy male and female subjects: comparison to lomefloxacin. Photochem PhotobiolSci. 2018 Jun 13;17(6):773-780. doi: 10.1039/ c8pp00019k. PMID: 29721574
16. Ackley R, Roshdy D, Meredith J, Minor S, Anderson We, Capraro GA, Polk S. Meropenem-Vaborbactam versus ceftazidim-avibactam for the treatment of carbapenem-resistant enterobacteriaceae infections. Chemotherapy of antimicrobial agents. 2020 April 21;64(5):02313-19. doi: 10.1128/ AAC.02313-19. PMID: 32094128; PMCID: PMC7179589
17. Wunderink RG, Giamarellos-Bourboulis EJ, Rahav G, Mathers AJ, Bassetti M, Vazquez J, Cornely OA, Solomkin J, Bhowmick T, Bishara J, Daikos GL, Felton T, Furst MJL, Kwak EJ, Menichetti F, Oren I, Alexander EL, Griffith D, Lomovskaya O, Loutit J, Zhang S, Dudley MN, Kaye KS. Effect and Safety of Meropenem-Vaborbactam versus Best-Available Therapy in Patients with Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections: The TANGO II Randomized Clinical Trial. Infect Dis Ther. 2018 Dec;7(4):439-455. doi: 10.1007/s40121-018-0214-1. 2018 Oct 1. PMID: 30270406; PMCID: PMC6249182
18. Amanda L Hurst, Kari A. Neemann, Archana Chatterjee, Chapter 55.New antibiotics. Viral, Parasitic, Bacterial, and Fungal Infections. Academic Press. 2023:675-698. ISBN 9780323857307. https://doi. org/10.1016/B978-0-323-85730-7.00036-9
19. Livertox: clinical information and research data on drug-induced liver damage [Internet]. Bethesda (MD). National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. 2012; April 12: 2019. PMID 31643858.
20. Zhanel GG, Golden AR, Zelenitsky S, Wiebe K, Lawrence CK, Adam
HJ, Idowu T, Domalaon R, Schweizer F, Zhanel MA, Lagace-Wiens PRS, Walkty AJ, Noreddin A, Lynch lii JP, Karlowsky JA. Cefiderocol: A Siderophore Cephalosporin with Activity Against Carbapenem-Resistant and Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacilli. Drugs.
2019 Feb;79(3):271-289. doi: 10.1007/s40265-019-1055-2. PMID: 30712199
21. Since the beginning of the year. Cefiderocol: an overview of serious gram-negative bacterial infections. Medicines. 2021 September; 81(13):1559-1571. doi: 10.1007 /s40265-021-01580-4. Epub 2021 August 24. Error B: Medications. December 2021;81(18):2167. PMID: 34427896; PMCID: PMC8383240
22. McCreary EK, Hale EL, Tamma PD. New views on antimicrobial agents: Cefiderocol. Chemotherapy of antimicrobial agents. 2021;July16,;65(8):e0217120. doi: 10.1128/AAC.02171-20. Epub 2021 July 16. PMID: 34031052; PMCID: PMC8373209
23. Gils T, Linen L, de Jong BK, Van Deun A, Dekru T. Pretomanid for the treatment of tuberculosis: a systematic review. Clinical microbiological infection. 2022 January; 28(1):31-42. doi: 10.1016 /j.cmi.2021.08.007. Epub 2021 August 14. PMID: 34400340
24. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 456199. Pretomanid. 2023 June29: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Pretomanid
25. Romano G, Almeida M, Varela Coelho A, Cutignano A, Gongalves LG, Hansen E, Khnykin D, Mass T, Ramsak A, Rocha MS, Silva TH, Sugni M, Ballarin L, Geneviere AM. Biomaterials and Bioactive Natural Products from Marine Invertebrates: From Basic Research to Innovative Applications. MarDrugs. 2022 Mar 22;20(4):219. doi: 10.3390/md20040219. PMID: 35447892; PMCID: PMC9027906
26. Schneemann I, Kajahn I, Ohlendorf B, Zinecker H, Erhard A, Nagel K, Wiese J, Imhoff JF. Mayamycin, a cytotoxic polyketide from a strain of Streptomyces isolated from the sea sponge Halichondriapanicea. J Nat Prod. 2010 July 23;73(7):1309-12. doi: 10.1021/np100135b. PMID: 20545334
27. Chakraborty K, Kizhakkekalam VK, Joy M, Chakraborty RD. Rejection of traditional antibiotic treatment: can macrocyclic lactones from a heterotrophe associated with seaweed? Microbiol Biotechnol application. 2020 August; 104(16):7117-7130. doi: 10.1007 / s00253-020-10658-0. Epub 2020 July 3. PMID: 32621124. (BAKVALACTONS)
28. Kizhakkekalam VK, Chakraborty K, Joy M. Oxygen-saturated polyketide complex of macrolides of the elansolide type from marine heterotrophic bacillus as promising antimicrobial agents against pathogens with multidrug resistance. Antimicrobial Agents Int J.
2020 Mar; 55(3):105892. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105892. Epub 2020 January 8. PMID: 31926284. (ISOBENZOFURANYL)
29. Li H, Maimaitim M. Zhou W, Li H., Wang P, Liu W, Sheberle TF, Liu Z, Wang Sai. Discovery of natural products from the marine environment as promising antibiotics against. Pseudomonas aeruginosa. 2022 March 4; 20(3):192. doi: 10.3390/md20030192. PMID:35323491; PMCID: PMC8954164. (hydroxyfuranyl benzoate of siderophoric type)
30. Murali Krishna Kumar M, Devilal Naik J, Satyavati K, Ramana H, Raghuvir Varma P, PurnaNagasri K, Smita D, Venkata Rao D. Denigrators A-C: new antituberculous 3,4-diarylpyrrole alkaloids from Dendrillanigra. National Edition. 2014; 28(12):888-94. doi: 10.1080/14786419.2014.891112. Epub 2014 March 21. PMID: 24650250. (Denigrins)
31. Wang S, Wang S, Li X, Hou Yi, Cao X, Hua X, Li D. Lead fasciaplysin of marine origin: pharmacological activity, general synthesis and structural modification. Preparations of March. 2023;21(4):226. doi: 10.3390/md21040226. PMID: 37103365; PMCID: PMC10142289
32. Paulsen MH, Engqvist M, Ausbacher D, Andersen T, Langer M.K, Haug T, Morello GR, Liikanen LE, Blenke HM, Isaksson J, Yuskevits E, Bayer A, Strem MB. Amphipathic barbiturates as analogues of antimicrobial peptides and eusinstielamides from natural products of the sea, with activity against multi-resistant clinical isolates. J
Med Chem. 2021 August 12;64 (15):11395-11417. doi: 10.1021/ acs.jmedchem.1c00734. Epub 2021 July 27. PMID: 34314189
33. Chi Pi, Man M, Lau Es, Tan LT, On YV, Li VL, Pushparaja P, Chan KG, Li LH, Guo BH. Epinecidin-1, antimicrobial peptide obtained from sea bass (Epinepheluscoioides): pharmacological activity and application. Anterior microbiola. 2019 November 20;10:2631. doi: 10.3389/fmicb.2019.02631. PMID: 31824449; PMCID: PMC6879556
34. Li H, Maimaitim M, Zhou W, Li H, Wang P, Liu W, Sheberle TF, Liu Z, Wang Sai. Discovery of natural products from the marine environment as promising antibiotics against Pseudomonas aeruginosa. Preparations. Mar. 2022 March4; 20(3):192. doi: 10.3390/md20030192. PMID: 35323491; PMCID: PMC8954164. (Sfistin)
35. Vaiche TP, Alvarenga RR, Piotrowski JS, Duster MN, Warrak SR, Cornilescu G, De Wolfe TJ, Howe I, Brown DR, Ellis GA, Simpkins SV, Nelson J, Myers KL, Steele J, Mori H, Safdar N., Markley JL, Raisky SR, Bugni C. Chemical genomics, elucidation of the structure and in Vivo studies of anticlostridialecteinamycin of marine origin. ACS Chem Biol. 2017 September 15; 12(9):2287-2295. doi: 10.1021/ acschembio.7b00388. Epub 2017, July 26. PMID: 28708379; PMCID: PMC5697710. (Ecteynamycin)
36. UttpalAnand, M. Karpena, Monica Kowalska-Guralska, P. Garcia-Perez, KumariSunita, Elsa Bontempi, Abhijit Day, Miguel A. Prieto, YaroslavProchkov, Jesus Simal-Gandara. Safer plant-based nanoparticles for combating bacterial resistance to antibiotics: a comprehensive review of their potential applications, recent achievements and Prospects for the Future. Science of the Total Environment. 2022;(821):153472, ISSN 0048-9697, https://doi. org/10.1016/j.scitotenv. 2022.153472
37. Parashar S, Sharma MK, Garg C, Garg M. Green Synthesized Silver Nanoparticles as Silver Lining in Antimicrobial Resistance: A Review. CurrDrugDeliv. 2022;19(2):170-181. doi: 10.2174/15672018186662 10331123022. PMID: 33797368
38. Majumuo MS, Sibuyi NR, Tincho MB, Mbeku M, Boyom FF, Meyer M. Increased antibacterial activity of biogenic silver nanoparticles synthesized from mantaliterminalia extracts. International Nanomedicine. 2019 November 19; 14:9031-9046. doi: 10.2147/ IJN.S223447. PMID: 31819417; PMCID: PMC6875292
39. Konwar AN, Hazarika SN, Bharadwaj P. et al. New unconventional approaches to the fight against antibiotic resistance. CurrMicrobiol. 2022;79(330) https://doi.org/10.1007/s00284-022-03029-7
40. AlMatar M, Albarri O, Makky EA, Köksal F. Efflux pump inhibitors: new updates. PharmacolRep. 2021 Feb; 73(1):1-16. doi: 10.1007/ s43440-020-00160-9. Epub 2020 Sep 18. PMID: 32946075
41. Narenji H, Gholizadeh P, Aghazadeh M, Rezaee MA, Asgharzadeh M, Kafil HS. Peptide nucleic acids (PNAs): currently potential bactericidal agents. Biomed Pharmacother. 2017 Sep; 93:580588. doi: 10.1016/j.biopha.2017.06.092. Epub 2017 Jul 4. PMID: 28686972
42. Lee HT, Kim SK, Yoon JW. Antisense peptide nucleic acids as a potential anti-infective agent. J Microbiol. 2019 Jun; 57(6):423-430. doi: 10.1007/s12275-019-8635-4. Epub 2019 May 27. PMID: 31054136
43. Negatu DA, Gengenbacher M, Dartoa V, Dick T. Indolpropionic acid, an unusual antibiotic produced by the intestinal microbiota, with anti-inflammatory and antioxidant properties. Frontal microbiol. 2020 October 27; 11:575586. doi: 10.3389/fmicb.2020.575586. PMID: 33193190; PMCID: PMC7652848
44. Jiang H, Chen C, Gao J. Extensive Summary of the Important Roles of Indole Propionic Acid, a Gut Microbial Metabolite in Host Health and Disease. Extensive Summary of the Important Roles of Indole Propionic Acid, a Gut Microbial Metabolite in Host Health and Disease. Nutrients 2022 Dec 28;15(1):151. doi: 10.3390/ nu15010151. PMID: 36615808; PMCID: PMC9824871
