CC BY
30
https://doi.org/10.37489/0235-2990-2022-67-11-12-16-21 Оригинальная статья/Original Article
Активность цефидерокола и других новых антибиотиков в отношении экстремально-антибиотикорезистентных штаммов Klebsiella pneumoniae
Е. В. КАРПОВА, *Д. В. ТАПАЛЬСКИЙ
Гомельский государственный медицинский университет, Гомель, Республика Беларусь
Activity of Cefiderocol and Other New Antibiotics Against Extensively Drug-Resistant Klebsiella pneumoniae Strains
ELENA V. KARPOVA, *DMITRY V. TAPALSKI
Gomel State Medical University, Gomel, Belarus
Резюме
Актуальность. Распространение экстремальной антибиотикорезистентности среди грамотрицательных бактерий требует поиска антибактериальных агентов с новыми механизмами активности.
Цель. Оценить чувствительности экстремально-антибиотикорезистентных штаммов K.pneumoniae к цефидеро-колу и новым ингибиторозащищённым р-лактамам, а также определить генетические механизмы антибиоти-корезистентности.
Методы. Отобрано 30 экстремально-антибиотикорезистентных штаммов Kpneumoniae, выделенных в 2016-2021 гг. в 4 регионах Беларуси. Детекция генов карбапенемаз выполнена методом ПЦР в режиме реального времени. Определение минимальных подавляющих концентраций (МПК) цефидерокола и других новых антибиотиков выполнено методом микроразведений с использованием системы Sensititre. Для 2 резистентных и 3 чувствительных к цефидероколу штаммов выполнено высокопроизводительное секвенирование. Сборку геномных последовательностей и их аннотацию выполняли с помощью программного инструмента UGENE v. 37.0. Трансляцию нуклеотидных последовательностей в аминокислотные проводили с помощью пакета CLC Sequence Viewer v. 8.0 (QIAGEN). Оценку аминокислотных замен и их влияние на функциональную активность белков выполняли с помощью ресурса PROVEAN.
Результаты. Продуцентами карбапенемазы KPC являлись 4 штамма, OXA-48 — 17, KPC+OXA-48 — 1, NDM — 7, OXA-48 + NDM — 1. Все продуценты KPC были чувствительны к имипенему/релебактаму и меропенему/вабор-бактаму. Устойчивость к цефтазидиму-авибактаму отмечена у всех продуцентов NDM и ко-продуцента OXA-48 + NDM. Выявлено 9 штаммов, устойчивых к цефидероколу. Устойчивые штаммы являлись продуцентами NDM либо OXA-48 и были выделены от пациентов с инфекцией COVID-19 в стационарах трёх регионов Беларуси. У устойчивых штаммов выявлены функционально значимые несинонимичные замены в генах TonB-зависимых рецепторов катехолатных сидерофоров FepA (F472V, P64S) и Fiu (T92S).
Заключение. Показана высокая микробиологическая эффективность новых ингибиторозащищённых карбапе-немов и цефалоспоринов в отношении продуцентов карбапенемаз определённых типов. Выявлены штаммы с мутационной устойчивостью к цефидероколу—антибиотику, ранее не применявшемуся в Беларуси.
Ключевые слова: Klebsiella pneumoniae; карбапенемазы; цефидерокол; мутации антибиотикорезистентности
Для цитирования: Карпова Е. В., Тапальский Д. В. Активность цефидерокола и других новых антибиотиков в отношении экстремально-антибиотикорезистентных штаммов Klebsiella pneumoniae. Антибиотики и химиотер. 2022; 67: 11-12: 16-21. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2022-67-11-12-16-21.
Abstract
Background. The spread of extensive drug-resistance among gram-negative bacteria calls for the search for antimicrobics with new mechanisms of actions.
The aim was to assess susceptibility of extensively drug-resistant K.pneumoniae strains to cefiderocol and other new inhibitor-protected p-lactams, and to determine genetic mechanisms of antibiotic resistance.
Methods. This study included 30 extensively drug-resistant Kpneumoniae strains collected in 2016-2021 from 4 regions of Belarus. Carbapenemase genes were detected by real-time PCR. Minimum inhibitory concentrations (MICs) for cefiderocol and other new antibiotics were assessed by microdilution method using the Sensititre system. Whole genome sequencing was performed for 2 resistant and 3 cefiderocol-susceptible strains. Genome assemblies and annotation were performed using UGENE v. 37.0 software. Nucleotide sequences were translated using CLC Sequence Viewer v. 8.0 (QIAGEN) package. The PROVEAN software was used to assess amino asides substitutions and their influence on the functional activity of proteins. Results. KPC carbapenemase-producers were 4 strains, OXA-48 — 17, KPC+OXA-48 — 1, NDM — 7, OXA-48 + NDM — 1. All KPC-producers were susceptible to imipenem/relebactam and meropenem/vaborbactam. Resistance to ceftazidime-avi-bactam was noted in all NDM producers and OXA-48+NDM co-producer. The study has identified 9 cefiderocol-resistant
© Коллектив авторов, 2022 © Team of Authors, 2022
"Адрес для корреспонденции: ул. Ланге, 5, г. Гомель, Рес- "Correspondence to: 5 Lange st., Gomel, 246050, Republic of
публика Беларусь, 246050. E-mail: tapalskiy@gsmu.by Belarus. E-mail: tapalskiy@gsmu.by
strains. These were NDM and OXA-48-producers isolated from hospitalized patients with COVID-19 infection from 3 regions of Belarus. Resistant strains had functionally significant nonsynonymous substitutions in the genes of TonB-dependent receptors for catecholate siderophores FepA (F472V, P64S) and Fiu (T92S).
Conclusion. The study has shown high efficacy of new inhibitor-protected carbapenems and cephalosporins against certain types of carbapenemase-producers. Strains with mutational resistance to cefiderocol, an antibiotic not previously used in Belarus, have been identified.
Keywords: Klebsiella pneumoniae; carbapenemases; cefiderocol; antibiotic resistance mutations
For citation: Karpova E.V, Tapalski D.V. Activity of cefiderocol and other new antibiotics against extensively drug-resistant Klebsiella pneumoniae strains. Antibiotiki i Khimioter=Antibiotics and Chemotherapy. 2022; 67: 11-12: 16-21. https://doi.org/ 10.37489/0235-2990-2022-67-11-12-16-21.
Введение
Распространение устойчивости к карбапе-немам у клинически значимых грамотрицатель-ных бактерий представляет собой глобальную угрозу, поскольку существенно ограничивает возможности антибактериальной терапии у пациентов с тяжёлыми инфекциями [1]. Выделенные в Беларуси карбапенемазопродуцирующие штаммы Klebsiella pneumoniae часто имеют со-четанную устойчивость к большинству антибиотиков, включая полимиксины, и характеризуются фенотипами экстремальной (XDR, extensively drug resistance) и даже полной антибиотикорезистент-ности [2]. Широкая распространённость XDR среди энтеробактерий крайне ограничивает спектр антибиотиков, активных против данных микроорганизмов и требует разработки принципиально новых препаратов [3].
Цефтазидим/авибактам (CZA), меропенем/ва-борбактам (MEV), имипенем/релебактам (IMR) и эравациклин (ERV) являются недавно разработанными антибиотиками с активностью против устойчивых к карбапенемам штаммов K.pneu-moniae. CZA активен против продуцентов сери-новых карбапенемаз KPC и OXA-48, в то время как MEV и IMR активны только в отношении KPC-про-дуцирующих штаммов энтеробактерий [4, 5] Ни одна из этих комбинаций не активна против продуцентов металло^-лактамазы NDM [6].
Цефидерокол (CFDC) — новый сидерофор-цефалоспорин, который активно транспортируется в периплазматическое пространство грамотрицательных бактерий вместе с трёхвалентным железом через TonB-зависимые рецепторы и связывается в основном с пеницил-линсвязывающим белком 3 (PBP3), ингибируя синтез клеточной стенки бактерий. Такой уникальный вход в бактериальную клетку получил название «стратегии троянского коня». [7]. Кроме того, CFDC в целом более устойчив к гидролизу ß-лактамазами, включая карбапенемазы и БЛРС [8]. Ожидалось, что избыточность бактериальной TonB-зависимой транспортной системы железа станет препятствием для быстрого развития устойчивости. Однако в последнее время сообщаются данные о возникновении
резистентности к цефидероколу, механизмы которой остаются неясными [9].
Цель исследования — оценить чувствительности XDR-штаммов K.pneumoniae к цефидероколу и новым ингибиторозащищённым ß-лактамам, а также определить генетические механизмы ан-тибиотикорезистентности с использованием метода высокопроизводительного секвенирования.
Материал и методы
В исследование включены SO XDR штаммов K.pneumoniae, выделенных в 201б-2021 гг. от пациентов, госпитализированных в организации здравоохранения Минска, Витебска, Могилева, Гомеля и двух районных центров Гомельской области (Светлогорска и Жлобина). От пациентов, госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии, выделено 2б штаммов (8б,7%). От пациентов с бактериальными ко-инфекциями на фоне инфекции COVID-19 выделено 17 штаммов (Бб,7%).
Детекция генов сериновых карбапенемаз KPC и OXA-48, металло^-лактамаз (МБЛ) NDM, VIM и IMP выполнена методом ПЦР в режиме реального времени с использованием диагностических наборов «АмплиСенс MDR MBL-FL», «ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва).
Определение минимальных подавляющих концентраций (МПК) меропенема, имипенема, цефидерокола, цефтазиди-ма/авибактама, меропенема/ваборбактама имипенема/ре-лебактама, эравациклина выполнено методом последовательных микроразведений в бульоне с использованием диагностической системы Sensititre (Thermo Fisher Scientific, США) на планшетах EUMDROXF в соответствии с инструкциями производителя. Из суточных культур исследуемых микроорганизмов готовили суспензии с оптической плотностью 0,5 МакФарланд. По 10 мкл суспензии переносили в пробирку с 11 мл бульона Мюллера-Хинтон с буфером TES (Thermo Fisher Scientific, США). По 50 мл полученного инокулята вносили в лунки планшета. Планшеты герметизировали адгезивной плёнкой и инкубировали в течении 24 ч при 35°C. Учёт результатов проводили с использованием камеры визуального считывания Thermo V4007, результаты интерпретировали в соответствии с критериями EUCAST v. 12.0 [10]. Контроль качества проводили с использованием штамма Escherichia coliATCC 27853 с известными целевыми значениями МПК тестируемых антибиотиков.
Для Б штаммов K.pneumoniae выполнено высокопроизводительное секвенирование (NGS) в геномном секвенаторе Ion PGM System с использованием микрочипов Ion 314 Chip v2, Ion 318 Chip v2 и набора Ion PGM Hi-Q Sequencing 200 Kit (Thermo Fisher Scientific, США). Заключительный этап пробо-подготовки, а также загрузку микрочипов проводили в соответствии с инструкцией производителя. Первичную обработку данных проводили с помощью программного обеспечения Ion Torrent Suite v. 4.1 (Thermo Fisher Scientific, США). Сборку геномных последовательностей и их аннотацию выполняли
Распределение МПК цефидерокола и новых ингибиторозащищённых в-лактамов для штаммов K.pneu-moniae — продуцентов карбапенемаз различных типов.
MICs distribution of cefiderocol and new inhibitor-protected в-lactams for K.pneumoniae strains producing different types of carbapenemases.
с помощью программного инструмента UGENE v. 37.0 [11]. Определение сиквенс-типов осуществлялось в международной базе данных Института Пастера (<http://bigsdb.pasteur.fr/kleb-siella>). Трансляцию нуклеотидных последовательностей в аминокислотные и последующее их сравнение с референсной последовательностью проводили с помощью программного пакета CLC Sequence Viewer v. 8.0 (QIAGEN). В качестве рефе-ренсного использовали штамм K.pneumoniae ATCC 700603. Оценку аминокислотных замен и их влияние на функциональную активность белков выполняли с помощью веб-ресурса PROVEAN (http://provean.jcvi.org/). Для выявление детерминант антибиотикорезистентности использовали он-лайн-сервисы: ResFinder 4.1 (<https://cge.cbs.dtu.dk/services/Res-Finder/>) и комплексную базу данных для исследования антибиотиков CARD (<https://card.mcmaster.ca/>). Установленный минимальный порог идентичности — 98%, длина выравнивания — не менее 80%.
Результаты
Из 30 исследованных штаммов K.pneumoniae продуцентами карбапенемазы KPC являлись 4 штамма (13,3%), OXA-48 — 17 штаммов (56,7%), NDM — 7 штамма (23,3%), ко-продуцентами KPC+OXA-48 — 1 штамм (3,3%), OXA-48 + NDM (3,3%) — 1 штамм (3,3%). Нечувствительными к меропенему были все штаммы (МПК5о 16 мг/л, МПКЭо>32 мг/л), к имипенему — 27 штаммов (90,0%; МПК50 8 мг/л, МПК9о>16 мг/л). Показана высокая микробиологическая эффективность новых ингибиторозащищённых карбапенемов и цефалоспоринов в отношении штаммов K.pneu-
тотав — продуцентов карбапенемаз определённых типов (меропенема/ваборбактама и имипе-нема/релебактама — в отношении продуцентов карбапенемазы КРС, цефтазидима/авибактама — в отношении продуцентов сериновых карбапенемаз КРС и ОХА-48 (рисунок). Для продуцентов карбапенемазы КРС отмечено снижение МПК карбапенемов в присутствии ингибиторов в 8-128 раз. Все продуценты NDM были устойчивы к цефтазидиму/авибактаму (МПК>16 мг/л).
Устойчивость к эравациклину выявлена у 10 штаммов (33,3%; МПК50 0,5 мг/л и МПК90>1 мг/л).
Выявлено 9 штаммов, устойчивых к цефиде-роколу (МПК 4 мг/л — 3 штамма, 8 мг/л — 5 штаммов, 16 мг/л — 1 штамм). Устойчивые штаммы являлись продуцентами NDM либо ОХА-48 (см. рисунок) и были выделены в 2020-2021 гг. от пациентов с инфекцией СОУГО-19 в стационарах трёх регионов Беларуси.
По результатам высокопроизводительного секвенирования для двух резистентных и трёх чувствительных к цефидероколу штаммов определена принадлежность к сиквенс-типам и выявлены гены резистентности к различным классам антибиотиков (табл. 1).
Устойчивые к цефидероколу штаммы относились к двум различным сиквенс-типам фТ 23 и ST 395), содержали гены карбапенемаз Ь1аОХА-48 (Кривытотав3125) и Ыа-ом (КривытотавБК-171),
Таблица 1. Детерминанты антибиотикорезистентности у чувствительных и резистентных к цефидероколу штаммов K.pneumoniae
Table 1. Determinants of antibiotic resistance in K.pneumoniae strains susceptible and resistant to cefiderocol
Показатель Штамм
МК-07 БК-167 37999 3125 БК-171
Сиквенс-тип ST 11 ST S95 ST S95 ST 2S ST S95
МПК цефидерокола, мг/л 0,12 1 1 8 >1б
Карбапенемаза OXA-48
NDM
KPC
ß-лактамы blaTEM 1в, 104* 1в, 104*
blaCTX-M 15 55 55
blaSHV 11,182 1, SS 107 107
blaOXÄ 1 1
blaLEN7
Аминогликозиды aac№') lb-cr, lb9 lb-Hangzhou, lb-cr lb-cr lb-cr lb-cr
rmtF
aac(S)IIa
Фторхинолоны gyrA
parC
qnr В1, S1 В1 В1 S1 S1
Фосфомицин uhpT
FosA
Хлорамфеникол cat A1, BS, I* A1 A1 BS BS
Тетрациклины tet(A)
Сульфаниламиды sul 1 1
Триметоприм dfrA 1 1
Рифампицин arr 2 2 2, S
Эффлюкс baeR
CRP
H-NS
oqxA
oqxB
Kpn F, E, H H, G, F, E F, E, G F, E, G F, E, G
Дефект поринов ompKS7
OmpA
Примечание. Наличие генетических детерминант отмечено серой заливкой, при наличии генетических вариантов они указаны внутри отмеченных ячеек.
а также гены р-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) различных групп, имели разнообразные системы эффлюкса и дефекты поринов ompK37 и OmpA.
И устойчивые, и чувствительные к цефиде-роколу штаммы имели генетические детерминанты резистентности к большинству не-р-лак-тамных антибиотиков.
В ходе выравнивания последовательности гена CirA исследованных штаммов с референсным штаммом K.pneumoniae ATCC 700603 было выявлено наличие несинонимичных однонуклео-тидных полиморфизмов (SNP), которые не приводили к изменениям в функциональной части полипептида и встречались как у чувствительных к цефидероколу штаммов, так и у резистентных. Замена T172A в гене CirA маркирована системой PROVEAN как функционально значимая, однако она обнаружена только у одного чувствительного штамма с МПК цефидерокола 0,12 мг/л, сведения о её значимости для формирования устойчивости в доступной литературе отсутствовали.
Выявлены функционально значимые замены в гене FepA, присутствовавшие только у резистентных к цефидероколу штаммов (табл. 2). Ген Fiu отличался от референсной последовательности двумя несинонимичными заменами, при этом одна из них (T351A) присутствовала как у чувствительных, так и у резистентных к цефи-дероколу штаммов. Замена T92S присутствовала только у резистентного штамма с МПК цефидерокола 8 мг/л.
Полногеномные последовательности 4 штаммов K.pneumoniae депонированы в базе данных NCBI GenBank: JAHCVF000000000 (K.pneumoniae 3125), JAHCVD000000000 (K.pneumoniae МК-07), JAHEPR000000000 (K.pneumoniae БК-171), JAHCLY000000000 (K.pneumoniae 37999).
Обсуждение
Проведённое исследование демонстрирует высокую микробиологическую эффективность новых ингибиторозащищённых цефалоспоринов
Таблица 2. Минимальные подавляющие концентрации цефидерокола и функционально значимые несинонимичные замены в генах CirA, FepA, Fiu у штаммов K.pneumoniae
Table 2. Minimum inhibitory concentrations for cefiderocol and functionally significant nonsynonymous substitutions in CirA, FepA, Fiu genes in K.pneumoniae strains
Штамм МПК, мг/л CirA FepA Fiu
3125 8 F472V T92S T351A
БК-171 >16 P64S T351A
МК-07 0,12 T172A T351A
37999 1 T351A
БК-167 1 T351A
и карбапенемов в отношении штаммов K.pneumoniae, продуцирующих карбапенемазы определённых типов. Показана активность цефидерокола в отношении экстремально-антибиоти-корезистентных штаммов K.pneumoniae, продуцирующих как сериновые карбапенемазы, так и МБЛ. Похожие результаты были получены в исследовании A. Ito и соавт. [12], в котором це-фидерокол проявлял выраженную активность in vitro в отношении грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих ß-лактамазы расширенного спектра, а также карбапенемазы различных типов. При этом влияние эффлюкс-ных насосов и дефектов пориновых каналов не оказывало значительного влияния на активность цефидерокола. Отсутствие влияния механизмов эффлюкса и дефектов поринов на активность цефидерокола также подтверждается результатами исследований A. Iregui и соавт. [13]. Для штаммов K.pneumoniae, имеющих мутации по-риновых генов ompK35 или ompK36, МПК це-фидерокола были такими же, как и для штаммов без мутаций.
Грамотрицательные бактерии обладают различными белками-рецепторами наружной мембраны для транспорта сидерофоров катехолат-ного типа — TonB-зависимыми рецепторами, такими как CirA, Fiu и FepA [14]. Развитие резистентности к цефидероколу потенциально может быть обусловлено функциональной потерей одного из этих генов. В исследовании Qi Wang и соавт. [15] продемонстрировано наличие стоп-кодонов в функциональной части гена CirA практически у всех резистентных к цефидероколу штаммов E.coli. Однако данный механизм резистентности не являлся единственным, у всех исследуемых штаммов также были обнаружены мутации PBP3 (пенициллин-связывающих белков), которые являются важной мишенью для бета-лактамных антибиотиков, и гены карба-пенемазы blaNDM-5. В настоящем исследовании только 3 из 9 резистентных к цефидероколу штаммов являлись продуцентами МБЛ NDM. В работе S. Klein и соавт. [16] высокий уровень резистентности к цефидероколу (МПК>256 мг/л) у штаммов Enterobacter cloacae был связан с де-
лециями либо инсерционными вставками в гене CirA. В недавнем исследовании C. L. McElheny и соавт. [17] резистентные к цефидероколу NDM-продуцирующие штаммы K.pneumoniae были получены в результате селективного давления антибиотика in vitro, что привело к замене в аминокислотной последовательности в гене CirA, а также сдвигу рамки считывания и раннему стоп-кодону. С другой стороны, в работе A. Ito и соавт. [12] показано, что делеции в гене CirA не оказывали существенного влияния на МПК цефидерокола, в то время как дополнительная делеция в гене Fiu приводила к значительному увеличению МПК. Ранее описанные функционально значимые замены в гене CirA у исследованных нами цефидерокол-резистентных штаммов отсутствовали. Также, в исследовании P. Nordmann и соавт. [18] отмечено отсутствие чёткой закономерности между повышение МПК цефидерокола и мутациями, в частности отсутствовали мутации в генах, связанных с транспортом железа, включая CirA и Fiu.
Заключение
Показана высокая микробиологическая эффективность новых ингибиторозащищённых кар-бапенемов и цефалоспоринов в отношении штаммов K.pneumoniae — продуцентов карбапенемаз определённых типов (меропенема/ваборбактама и имипенема-релебактама — в отношении продуцентов карбапенемазы KPC, цефтазидима/ави-бактама — в отношении продуцентов сериновых карбапенемаз KPC и OXA-48).
Выявлены штаммы с мутационной устойчивостью к цефидероколу — антибиотику, ранее не применявшемуся в Беларуси. Резистентные к це-фидероколу штаммы являлись продуцентами карбапенемаз OXA-48 и NDM и имели функционально значимые несинонимичные замены в генах TonB-зависимых рецепторов катехолатных сидерофоров.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Литература/References
1. Kelly A.M., Mathema B., Larson E.L. Carbapenem-resistant Enterobac-teriaceae in the community: a scoping review. Int J Antimicrob Agents. 2017; 50 (2): 127-134. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2017.03.012.
2. Петровская ТА., Карпова Е.В., Тапальский Д.В., Можаровская Л.В., Баранов О.Ю. Молекулярно-генетические механизмы устойчивости нозокомиальных штаммов Klebsiella pneumoniae к полимиксинам и антибиотикам других групп по данным полногеномного секве-нирования. Вестник ВГМУ. 2021; 20 (5): 34-41. https://doi.org/ 10.22263/2312-4156.2021.5.34 [Petrovskaya T.A., KarpovaE.V., Tapalski D.V., Mozharovskaya L.V., Baranov O.Y. Molecular-genetic mechanisms of resistance of nosocomial Klebsiella pneumoniae strains to polymyxins and antibiotics of other groups according to whole genome sequencing data. Vestnik VSMU. 2021; 20 (5): 34-41. https://doi.org/10.22263/2312-4156.2021.5.34 (in Russian)]
3. Duin D., Doi Y. The global epidemiology of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Virulence. 2017; 8 (4): 460-469. doi: 10.1080/21505594. 2016.1222343.
4. Sousa A., Pérez-Rodríguez M.T., Soto A., Rodríguez L., Pérez-Landeiro A, Martínez-Lamas L. et al. Effectiveness of ceftazidime/avibactam as salvage therapy for treatment of infections due to OXA-48 carbapene-mase-producing Enterobacteriaceae. J Antimicrob Chemother. 2018; 73 (11): 3170-3175. doi: 10.1093/jac/dky295.
5. Bassetti M., Giacobbe D.R., Patel N., Tillotson G., Massey J. Efficacy and safety of Meropenem-Vaborbactam versus best available therapy for the treatment of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections in patients without prior antimicrobial failure: A Post Hoc Analysis. Adv Ther. 2019; 36 (7): 1771-1777. doi: 10.1007/s12325-019-00981-y.
6. Vena A., Castaldo N., Bassetti M. The role of new P-lactamase inhibitors in gram-negative infections. Curr Opin Infect Dis. 2019; 32 (6): 638-646. doi: 10.1097/QC0.0000000000000600.
7. Kohira N., West J., Ito A., Ito-Horiyama T., Nakamura R., Sato T. et al. In vitro antimicrobial activity of a siderophore cephalosporin, S-649266, against Enterobacteriaceae clinical isolates, including carbapenem-re-sistant strains. Antimicrob Agents Chemother. 2016; 60 (2): 729-734. doi: 10.1128/AAC.01695-15.
8. Karlowsky J.A., Hackel MA., Tsuji M., Yamano Y., Echols R., Sahm D.F. In vitro activity of cefiderocol, a siderophore cephalosporin, against gramnegative bacilli isolated by Clinical Laboratories in North America and Europe in 2015-2016: SIDER0-WT-2015. Int J Antimicrob Agents. 2019; 53 (4): 456-466. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2018.11.007.
Информация об авторах
Карпова Елена Васильевна — ассистент кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии УО «Гомельский государственный медицинский университет», Гомель, Беларусь. ORCID: 0000-0002-3952-6187; Scopus Author ID: 57318423400
Тапальский Дмитрий Викторович — д. м. н., доцент, заведующий кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии УО Гомельский государственный медицинский университет», Гомель, Беларусь. ORCID: 0000-0002-94847848; Scopus Author ID: 6506992098
9. Naseer S., Weinstein E.A., Rubin D.B., Suvarna K., Wei X., Higgins K. et al. US Food and Drug Administration (FDA): benefit-risk considerations for Cefiderocol (Fetroja). Clinical Infectious Diseases. 2021; 72 (12): e1103-1111. doi: /10.1093/cid/ciaa1799.
10. European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST). Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 12.0, 2022. https://www.eucast.org/clinical_breakpoints/
11. Okonechnikov K, Golosova O, Fursov M. Unipro UGENE: a unified bio-informatics toolkit. Bioinformatics. 2012; 28 (8): 1166-1167. doi: 10.1093/bioinformatics/bts091.
12. Ito A, Sato T, Ota M, Takemura M, Nishikawa T, Toba S. et al. In vitro antibacterial properties of Cefiderocol, a novel siderophore cephalosporin, against Gram-Negative Bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2018; 62 (1): e01454-17. doi: 10.1128/AAC.01454-17.
13. Iregui A., Khan Z, Landman D, Quale J. Activity of Cefiderocol against Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, and Acinetobacter baumannii Endemic to Medical Centers in New York City. Microbial Drug Resistance. 2020; 26 (7): 722-726. doi: 10.1089/mdr.2019.0298.
14. Леонов В.В., Миронов А.Ю., АнаньинаИ.В., Рубальская Е.Е, Сентюрова Л.Г. Микробные сидерофоры: строение, свойства и функции. Астраханский медицинский журнал. 2016; 11 (4): 24-37. [Leonov V.V., Mironov A.Jyu, Anan'ina I.V., Rubal'skaya E.E, Sentjyurova L.G. Mikrobnye siderofory: stroenie, svojstva i funktsii. Astrakhanskij med-itsinskij zhurnal. 2016; 11 (4): 24-37. (in Russian)]
15. Wang Q., Jin L, Sun S., Yin Y., Wang R., Chen F. et al. Occurrence of high levels of Cefiderocol resistance in Carbapenem-Resistant Escherichia coli before its approval in China: a report from China CRE-Network. Tyne DV, editor. Microbiol Spectr. 2022; e02670-21. doi: 10.1128/spec-trum.02670-21.
16. Klein S, Boutin S., Kocer K, Fiedler M.O., Storzinger D, Weigand M.A. et al. Rapid development of cefiderocol resistance in carbapenem-resistant Enterobacter cloacae during therapy is associated with heterogeneous mutations in the catecholate siderophore receptor cirA. Clin Infect Dis. 2022; 74 (5): 905-908. doi: 10.1093/cid/ciab511.
17. McElheny C.L, Fowler E.L, lovleva A, Shields R.K., Doi Y. In vitro evolution of Cefiderocol resistance in an NDM-Producing Klebsiella pneumoniae due to functional loss of CirA. Goldberg JB, editor. Microbiol Spectr. 2021; 9 (3): e01779-21. doi: 10.1128/Spectrum.01779-21.
18. Nordmann P., Shields R.K., Doi Y., Takemura M., Echols R., Matsunaga Y. et al. Mechanisms of reduced susceptibility to Cefiderocol among Isolates from the CREDIBLE-CR and APEKS-NP Clinical Trials. Microbial Drug Resistance. 2022; 28 (4): 398-407. doi: 10.1089/mdr.2021.0180.
About the authors
Elena V. Karpova — assistant of the Department of Microbiology, Virology and Immunology, Gomel State Medical University, Gomel, Belarus. ORCID: 0000-0002-3952-6187; Scopus Author ID: 57318423400
Dmitry V. Tapalski — D. Sc. in medicine, Head of the Department of Microbiology, Virology and Immunology, Gomel State Medical University, Gomel, Belarus. ORCID: 0000-0002-94847848; Scopus Author ID: 6506992098
