CC BY
58
УДК 616.9:579.842.16]-022.376:615.33-036.8 doi:10.25298/2221-8785-2021-19-3-274-279
МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИЙ АНТИБИОТИКОВ В ОТНОШЕНИИ ИНВАЗИВНЫХ ШТАММОВ
ЦЧ KLEBSIELLA PNEUMONIAE
Е. В. Тимошкова, Д. В. Тапальский, В. Г. Балашова, 3. А. Цейко
Гомельский государственный медицинский университет, Гомель, Беларусь
Введение. Комбинированная антибиотикотерапия - основной способ лечения инфекций, вызванных анти-биотикорезистентными бактериями.
Цель исследования - выявить комбинации антибиотиков с синергидной активностью в отношении инва-зивных экстремально-антибиотикорезистентных штаммов K.pneumoniae, продуцирующих карбапенемазы.
Материал и методы. Для 12 инвазивных штаммов K.pneumoniae, продуцирующих карбапенемазы KPC, OXA-48 и NDM, определены минимальные подавляющие концентрации антибиотиков. Определение чувствительности к комбинациям антибиотиков выполнено модифицированным диско-диффузионным методом.
Результаты. Отмечен эффект потенцирования колистина азтреонамом (58,3% штаммов), азитромици-ном (33,3%), кларитромицином (41,7%), рифампицином (33,3%), доксициклином (50,0%). Показана высокая микробиологическая эффективность цефтазидима/авибактама в отношении всех продуцентов карбапене-маз KPC и OXA-48. Для продуцентов MBL NDM выявлен синергидный эффект комбинации цефтазидима/ авибактама и азтреонама с восстановлением чувствительности.
Выводы. Полученные результаты открывают перспективы для комбинированной терапии инфекций кровотока, вызванных XDR-штаммами K.pneumoniae.
Ключевые слова: Klebsiella pneumoniae, карбапенемазы, азтреонам, авибактам.
Для цитирования: Микробиологическая эффективность комбинаций антибиотиков в отношении инвазивных штаммов Klebsiella pneumoniae / Е. В. Тимошкова, Д. В. Тапальский, В. Г. Балашова, З. А. Цейко // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2021. Т. 19, № 3. С. 274-279. https://doi.org/10.25298/2221-8785-2021-19-3-274-279.
Введение
В современных условиях энтеробакте-рии - наиболее частые возбудители инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. Клиническая значимость K.pneumoniae связана как с широкой распространенностью в госпитальной среде, так и с исключительной способностью быстрого формирования приобретенной резистентности к антибиотикам разных классов (входит в группу наиболее проблемных возбудителей - ESKAPE) [1]. В Беларуси инвазивные штаммы K.pneumoniae обладают ассоциированной устойчивостью к карбапенемам. Резистентность клебсиелл к карбапенемам, как правило, опосредована продукцией карбапенемаз разных типов - сериновых карбапенемаз OXA-48 и KPC, металло-в-лактамазы NDM (MBL NDM) и ассоциирована с устойчивостью к большинству ß-лактамных и не ß-лактамных антибиотиков [2]. По данным международных сетей по надзору за устойчивостью к противомикробным препаратам EARS-Net и CAESAR, уровень резистентности инвазивных штаммов K.pneumoniae к карбапенемам в 2018 г. в Беларуси был самым высоким среди европейских стран и составил 78% нечувствительных штаммов [3, 4].
Распространение в госпитальной среде K.pneumoniae с XDR-фенотипом (XDR -extensively drug resistance) и появление отдельных панрезистентных штаммов значительно затрудняет проведение антибактериальной терапии и требует назначения комбинаций из двух и более антибиотиков. Описаны разные комбинации антибиотиков, in vitro обладающие синер-
гидным действием в отношении карбапенеморе-зистентных энтеробактерий [5].
Цель исследования - выявление комбинаций антибиотиков с синергидной активностью в отношении инвазивных экстремально-антибиоти-корезистентных штаммов K.pneumoniae, продуцирующих карбапенемазы разных типов.
Материал и методы
Из рабочей коллекции микроорганизмов отобраны 12 штаммов K.pneumoniae, выделенных в 2016-2020 гг. из крови госпитализированных пациентов в 5 городах Беларуси (Минск, Гомель, Витебск, Жлобин, Калинковичи). Все штаммы продуцировали карбапенем-гидролизующие ферменты разных типов (карбапенемазу KPC -4 штамма, карбапенемазу OXA-48 - 4 штамма, MBL NDM - 4 штамма) и обладали экстремальной антибиотикорезистентностью. На втором этапе в исследование были дополнительно включены 10 штаммов K.pneumoniae, продуцирующих MBL NDM. Определение минимальных подавляющих концентраций (МПК) пяти антибиотиков (меропенема, колистина, пиперациллина/ тазобактама, цефтолозана/тазобактама, цефта-зидима/авибактама) выполнено методом микроразведений в бульоне Мюллер-Хинтон с использованием диагностической системы Sensititre (Thermo Fisher Scientific, США) на планшетах EURGNCOL в соответствии с инструкцией производителя. Для учета МПК использовали камеру визуального считывания Thermo V4007, результаты интерпретировали в соответствии с критериями EUCAST [6].
Для оценки характера воздействия комбинаций антибиотиков использовали модифицированный диско-диффузионный метод. Из чистых субстанций антибиотиков готовили их базовые растворы с концентрацией 10 мг/мл. В расплавленный и остуженный до 45°С агар Мюллер-Хинтон (МХА) вносили базовый раствор антибиотика для достижения его фармако-кинетической/фармакодинамической (ФК/ФД) концентрации, указанной в EUCAST [6]. Для антибиотиков с отсутствующими в EUCAST сведениями о ФК/ФД концентрациях (азитро-мицин, кларитромицин, рифампицин, ванкоми-цин, клиндамицин, доксициклин) использовали приведенные в EUCAST пограничные концентрации для Staphylococcus aureus. Сведения о вносимых в МХА антибиотиках указаны в таблице 1. В качестве растворителя для приготовления базового раствора рифампицина использовали метанол, для остальных антибиотиков - дистиллированную воду.
Таблица 1. - Антибиотики и их концентрации, используемые для исследования Table 1. - Antibiotics and their concentrations used for study
Полученные среды перемешивали в шейке-ре-инкубаторе 15 минут при 45°С и 200 об/мин, разливали по 20 мл в полистироловые чашки Петри (90 мм). В качестве контроля использовали чашки с МХА без добавления антибиотиков.
Опытные и контрольные чашки инокулиро-вали бактериальными суспензиями (0,5 Мак-Фарланд) исследуемых штаммов и автоматическим диспенсером наносили по 8 дисков с антибиотиками (BD Sensi-Disc Susceptibility Test Discs, Becton Dickinson, США): меропенем - 10 мкг, цефтазидим - 10 мкг, цефепим - 30 мкг, ко-листин - 10 мкг, амикацин - 30 мкг, ципрофлок-сацин - 5 мкг, тигециклин - 15 мкг, ампициллин/ сульбактам - 10 мкг/10 мкг. Дополнительно в центр чашки наносили диск цефтазидим/авибак-там - 10 мкг/4 мкг (Oxoid, Великобритания).
Чашки инкубировали 18 ч при 35°С, измеряли диаметры зон подавления роста вокруг дисков. При уменьшении на 3 мм и более диаметра зоны подавления роста вокруг диска на МХА с
добавлением антибиотика по сравнению с диаметром зоны подавления роста на МХА без антибиотика эффект взаимодействия считали антагонистическим, при увеличении на 3 мм и более - синергидным.
Результаты и обсуждение
Все штаммы были нечувствительны к ме-ропенему (МПК50 >64 мг/л, МПК90 >64 мг/л), пиперациллину/тазобактаму (МПК >64 мг/л для всех штаммов), цефтолозану/тазобактаму (МПК >16 мг/л для всех штаммов). Только 4 штамма (33,3%) сохраняли чувствительность к колисти-ну (МПК50 - 4 мг/л, МПК90 >16 мг/л). Устойчивость к цефтазидиму/авибактаму выявлена только у 4 штаммов - продуцентов MBL NDM (МПК >16 мг/л), все продуценты сериновых карбапене-маз КРС и ОХА-48 сохраняли чувствительность (МПК50 <1 мг/л, МПК90 - 4 мг/л).
Результаты определения сочетанного воздействия антибиотиков представлены в таблице 2. Синергидный эффект меропенема с азтреонамом проявлялся в отношении 5 штаммов (41,7%), 3 из них являлись продуцентами MBL ^М, 2 - карбапенемазы ОХА-48. Антибактериальная активность колистина потенцировалась азтреонамом (синергидный эффект в отношении 58,3% штаммов), азитромицином (33,3%), кларитромицином (41,7%), рифампици-ном (33,3%), доксициклином (50,0%).
Выраженная синергидная активность поли-миксинов с макролидами и рифампицином ранее была выявлена в отношении XDR-штаммов К.рпеитошае, выделенных в разных регионах Беларуси [7]. В исследовании С. R. Мас^к et а1. обнаружено многократное снижение МПК кла-ритромицина и азитромицина в присутствии ФК/ ФД концентрации колистина, а также показана терапевтическая эффективность комбинированной терапии колистином и кларитромицином инфекций, вызванных колистинорезистентными штаммами К.рпеитошае в мышиной модели [8].
Синергидный эффект комбинации тиге-циклина с доксициклином развивался в отношении 50,0% штаммов. Напротив, эффект комбинации тигециклина с азтреонамом был антагонистическим для 83,3% штаммов, что может быть обусловлено несовместимостью бактериостати-ческого (тигециклин) и бактерицидного (азтре-онам) типов воздействия на микробную клетку.
Отмечен синергидный эффект комбинации азтреонам+цефтазидим/авибактам в отношении 83,3% штаммов К.рпеитошае, в том числе в отношении всех штаммов, продуцирующих MBL NDM. В дополнительном эксперименте с включением 10 штаммов К.рпеитошае, продуцирующих MBL NDM, для всех штаммов отмечено значительное (на 19-31 мм) увеличение диаметра зоны подавления роста на МХА с добавлением 8 мг/л азтреонама по сравнению с МХА без добавления антибиотика (рис.). Цефта-зидим/авибактам не активен в отношении MBL NDM-продуцирующих штаммов К.рпеитошае, что подтверждается результатами настоящего исследования. Выявленный синергидный
Антибиотик Обозначение Концентрация в среде, мг/л
1 Эртапенем ЭРТ 0,5 0,5
2 Азтреонам АЗТ 8 8
3 Амикацин АМК 1 1
4 Азитромицин АЗИ 2 2
5 Кларитромицин КЛА 2 2
6 Рифампицин РИФ 0,5 0,5
7 Ванкомицин ВАН 2 2
8 Линезолид ЛИН 2 2
9 Клиндамицин КЛИ 0,5 0,5
10 Доксициклин ДОК 2 2
Рисунок - Синергидное действие комбинации цефтазидим/авибактама и азтреонама на экстремально-антибио-тикорезистентный штамм Klebsiella pneumoniae БК-127 - продуцент металло^-лактамазы NDM. Увеличение диаметра зоны подавления роста вокруг диска с 10 мкг-4 мкг цефтазидимом/авибактамом (в центре чашки)
с 10 мм до 34 мм в присутствии 8 мг/л азтреонама Figure - Synergistic effect of the combination of ceftazidime/avibactam with aztreonam against extensively drug-resistant K.pneumoniae strain BK-127 possessing metallo-ß-lactamase NDM. Increasing the diameter of the growth inhibition zone around the disc with 10 pg-4 pg ceftazidime/avibactam (in the center of the plate) from 10 mm to 34 mm in the presence of 8 mg/L aztreonam
Таблица 2. - Эффекты сочетанного воздействия антибиотиков на экстремально-антибиотикорези-стентные штаммы K.pneumoniae, модифицированный диско-диффузионный метод Table 2. - Effects of the combined influence of antibiotics on extensively drug resistant strains of K. pneumoniae, modified disk-diffusion method
Антибиотик 1 (в составе среды)
н и н и н н н и ин
м е н е § т р m м а н о <и fr Азт н и ц а и и м А ц и м о рот и Ази иц м о fr и ар Кла и ц и я S а ф и Рч и ц и S § н а га ид л о п е н и ц и м rt д н и л К ик я и с к о Ч
Меропенем С* (41,7) С (33,3) С (25,0)
Цефтазидим
<3 M о s Цефепим С (33,3) С (25,0) С (25,0)
ч <j M tf H О Колистин С (58,3) С (33,3) С (41,7) С (33,3) С (50,0)
о со <N Амикацин С (41,7)
e Ципрофлоксацин
я IQ Я н я < Тигециклин А (91,7) С (50,0)
Ампициллин/ сульбактам
Цефтазидим/ авибактам С (83,3) С (25,0)
*Примечание — С — синергидный эффект, А — антагонистический эффект; в скобках указан % штаммов
эффект комбинации азтреонам+ цефтазидим/ авибактам в отношении NDM-продуцирую-щих штаммов К.рпеитошае связан с тем, что азтреонам устойчив к гидролизу MBL NDM, но
инактивируется бета-лактамазами расширенного спектра, сериновыми карбапенемазами и це-фалоспориназами. Указанные ферменты часто встречаются у бактерий, продуцирующих MBL.
Добавление авибактама ингибирует бета-лакта-мазы разных классов и защищает азтреонам от гидролиза [9].
Похожие результаты получены в исследовании M. Falcone et al. Выявлена устойчивость NDM-продуцирующих штаммов ¿.pneumoniae, выделенных при инфекциях кровотока, к цефа-лоспоринам III-IV поколений, карбапенемам, цефтазидиму/авибактаму, меропенему/вабор-бактаму. Все штаммы сохраняли чувствительность к цефтазидиму/авибактаму. Комбинированная терапия цефтазидимом/авибактамом (2,5 г каждые 8 ч) и азтреонамом (2 г каждые 8 ч) снижало 30-дневную летальность с 64,3 до 16,7% [10]. Комбинация азтреонама с авибак-тамом находится в III фазе клинических испытаний и в настоящее время недоступна на фармацевтическом рынке [11].
В российском многоцентровом исследовании «МАРАФОН 2015-2016» комбинация азтреонама с авибактамом была наиболее эффективной в отношении карбапенемазопродуцирующих штаммов энтеробактерий (МПК50 0,25 мг/л, МПК90 0,5 мг/л, резистентные штаммы не выявлены). Вместе с тем резистентность к азтреона-
Литература
1. Pendleton, J. N. Clinical relevance of the ESKAPE pathogens / J. N. Pendleton, S. P. Gorman, B. F. Gilmore // Expert Rev. Anti. Infect. Ther. - 2013. - Vol. 11 (3). -P. 297-308. - doi: 10.1586/eri.13.12.
2. Металло-бета-лактамазы и карбапенемазы экстремально-антибиотикорезистентных энтеробактерий: распространение в Беларуси / Д. В. Тапальский [и др.] // Здравоохранение. - 2017. - № 3. - С. 40-47.
3. Surveillance of antimicrobial resistance in Europe 2018 : Annual report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) [Electronic resource] / European Centre for Disease Prevention and Control. -Stockholm : ECDC, 2019. - 110 p. - doi: 10.2900/22212. -Mode of access: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/ files/documents/surveillance-antimicrobial-resistance-Europe-2018.pdf
4. Central Asian and Eastern European surveillance of antimicrobial resistance : Annual report 2019 [Electronic resource] / World Health Organization, Regional Office for Europe. - Copenhagen : WHO, 2019. - 172 p. -Mode of access: https://www.euro.who.int/__data/assets/ pdf_file/0003/ 418863/53373-WHO-CAESAR-annual-report-2019.pdf
5. Zavascki, A. P. Combination therapy for carbapen-em-resistant Gram-negative bacteria / A. P. Zavascki, J. B. Bulitta, C. B. Landersdorfer // Expert Rev. Anti. Infect. Ther. - 2013. - Vol. 11 (12). - P. 1333-1353. - doi: 10.1586/14787210.2013.845523.
6. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Ver. 11.0, 2021 [Electronic resource] / European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST). - Mode of access: www.eucast.org/clinical_ breakpoints. - Date of access: 28.01.2021.
7. Потенцирование антибактериальной активности колистина в отношении множественно- и экстремально-резистентных клинических изолятов Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa антибиотиками разных групп /
му выявлена у 88,3% штаммов, к цефтазидиму/ авибактаму - у 20,5% штаммов [12].
Заключение
Показана высокая микробиологическая эффективность цефтазидима/авибактама в отношении продуцирующих сериновые карбапенемазы инвазивных штаммов K.pneumoniae, продуценты MBL NDM сохраняли устойчивость. Активность цефтазидима/авибактама потенцировалась добавлением азтреонама в ФК/ФД концентрации, при этом для продуцентов MBL NDM выявлен значительный синергидный эффект с восстановлением чувствительности. Отмечен эффект потенцирования колистина азтреонамом, макролидами, рифампицином и доксициклином. Полученные результаты открывают перспективы для клинического использования альтернативных схем комбинированной терапии инфекций кровотока, вызванных XDR-штаммами K.pneumoniae.
Благодарность. Авторы благодарят ОДО «ХимХром», г. Минск, за предоставленные для исследований диагностические системы SENSITITRE.
Д. В. Тапальский [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2020. - Т. 22, № 2. -С. 128-136. - doi: 10.36488/cmac.2020.2.128-136.
8. Overcoming mcr-1 mediated colistin resistance with colis-tin in combination with other antibiotics / C. R. MacNair [et al.] // Nat. Commun. - 2018. - Vol. 9. - Art. 458. - doi: 10.1038/s41467-018-02875-z.
9. Can ceftazidime-avibactam and aztreonam overcome P-Lactam resistance conferred by metallo-P-lactamases in enterobacteriaceae? / S. Marshal [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2017. - Vol. 61, № 4. - Art. e02243-16. - doi: 10.1128/AAC.02243-16.
10. Clinical features and outcomes of bloodstream infections caused by New Delhi metallo-P-Lactamase-producing Enterobacterales during a regional outbreak / M. Falcone [et al.] // Open Forum Infect. Dis. - 2020. - Vol. 7, № 2. -Art. ofaa011. - doi: 10.1093/ofid/ofaa011.
11. Pharmacokinetics and safety of aztreonam/avibactam for the treatment of complicated intra-abdominal infections in hospitalized adults: results from the rejuvenate study / O. A. Cornely [et al.] ; COMBACTE-CARE consortium/ REJUVENATE Study Group // J. Antimicrob. Chemother. - 2020. - Vol. 75, № 3. - P. 618-627. - doi: 10.1093/jac/ dkz497.
12. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» 2015-2016 / М. В. Сухорукова [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2019. - Т. 21, № 2. - С. 147-159. - doi: 10.36488/cmac.2019.2.147-159.
References
1. Pendleton JN, Gorman SP, Gilmore BF. Clinical relevance of the ESKAPE pathogens. Expert Rev. Anti. Infect. Ther. 2013;11(3):297-308. doi: 10.1586/eri.13.12.
2. Tapalsky DV, Osipov VA, Yevseyenko EO, Saveliyeva AK, Kozlovskaya IV, Kozik AP, Levshina NN, Osipkina OV, Solovey NV, Karpov IA. Metallo-beta-laktamazy i karbapenemazy jekstremalno-antibiotikorezistentnyh
jenterobakterij: rasprostranenie v Belarusi [New deli metallo-beta-lactamase and other carbapenemases among extreme antibiotic-resistant klebsiella pneumoniae: occurrence in Belarus]. Zdravoochranenie [Health Care]. 2017;3:40-47. (Russian).
3. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of antimicrobial resistance in Europe 2018: Annual report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) [Internet]. Stockholm: ECDC; 2019. 110 p. doi: 10.2900/22212. Available from: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/ surveillance-antimicrobial-resistance-Europe-2018.pdf
4. World Health Organization, Regional Office for Europe. Central Asian and Eastern European surveillance of antimicrobial resistance: Annual report 2019 [Internet]. Copenhagen: WHO; 2019. 172 p. Available from: https://www.euro.who.int/_data/assets/pdf_ file/0003/418863/53373-WH0-CAESAR-annual-re-port-2019.pdf
5. Zavascki AP, Bulitta JB, Landersdorfer CB. Combination therapy for carbapenem-resistant Gram-negative bacteria. Expert Rev. Anti. Infect. Ther. 2013;11(12):1333-1353. doi: 10.1586/14787210.2013.845523.
6. European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST). Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Ver. 11.0, 2021 [Internet]. Available from: www.eucast.org/clinical_breakpoints
7. Tapalski DV, Petrovskaya TA, Kozlova AI, Edelstein MV. Potencirovanie antibakterialnoj aktivnosti kolistina v otnoshenii mnozhestvenno- i jekstremalno-rezistentnyh klinicheskih izoljatov Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii i Pseudomonas aeruginosa antibiotikami raznyh grupp [Potentiation of antimicrobial activity of colistin with antibiotics of different groups against multidrug and extensively drugresistant strains of Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa]. Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija [Clinical Microbiology and antimicrobial Chemotherapy]. 2020;22(2):128-136. doi: 10.36488/cmac.2020.2.128136. (Russian).
8. MacNair CR, Stokes JM, Carfrae LA, Fiebig-Comyn AA, Coombes BK, Mulvey MR, Brown ED. Overcoming mcr-1 mediated colistin resistance with colistin in combination with other antibiotics. Nat. Commun. 2018;9(1):458. doi: 10.1038/s41467-018-02875-z.
9. Marshall S, Hujer AM, Rojas LJ, Papp-Wallace KM, Humphries RM, Spellberg B, Hujer KM, Marshall EK, Rudin SD, Perez F, Wilson BM, Wasserman RB, Chikowski L, Paterson DL, Vila AJ, van Duin D, Kreiswirth BN, Chambers HF, Fowler VGJr, Jacobs MR, Pulse ME, Weiss WJ, Bonomo RA. Can ceftazidime-avibactam and aztreonam overcome ß-Lactam resistance conferred by metallo-ß-lactamases in enterobacteriaceae? Antimicrob. Agents Chemother. 2017;61(4):e02243-16. doi: 10.1128/AAC.02243-16.
10. Falcone M, Tiseo G, Antonelli A, Giordano C, Di Pilato V, Bertolucci P, Parisio EM, Leonildi A, Aiezza N, Baccani I, Tagliaferri E, Righi L, Forni S, Sani S, Mechi MT, Pieralli F, Barnini S, Rossolini GM, Menichetti F. Clinical features and outcomes of bloodstream infections caused by New Delhi metallo-ß-lactamase-producing Enterobacterales during a regional outbreak. Open Forum Infect. Dis. 2020;7(2):ofaa011. doi: 10.1093/ofid/ofaa011.
11. Cornely OA, Cisneros JM, Torre-Cisneros J, Rodríguez-Hernández MJ, Tallón-Aguilar L, Calbo E, Horcajada JP, Queckenberg C, Zettelmeyer U, Arenz D, Rosso-Fernández CM, Jiménez-Jorge S, Turner G, Raber S, O'Brien S, Luckey A; COMBACTE-CARE consortium/ REJUVENATE Study Group. Pharmacokinetics and safety of aztreonam/avibactam for the treatment of complicated intra-abdominal infections in hospitalized adults: results from the REJUVENATE study. J. Antimicrob. Chemother. 2020;75(3):618-627. doi: 10.1093/jac/dkz497.
12. Sukhorukova MV, Edelstein MV, Ivanchik NV, Skleenova EYu, Shajdullina ER, Azyzov IS, Shek EA, Kuzmenkov AYu, Dekhnich AV, Kozlov RS, Semyonova NV, Slepakova SA, Shepotajlova NV, Strebkova VV, Rybina NA, Yaranceva NZ, Perevalova EYu, Rozanova SM, Nagovicina SG, Moldovanu MG, Nasybullova ZZ, Arkhipenko MV, Shakhmuradyan RM, Nizhegorodceva IA, Varibrus EV, et al. Antibiotikorezistentnost nozo-komialnyh shtammov Enterobacteriaceae v stacionarah Rossii: rezultaty mnogocentrovogo jepidemiologichesko-go issledovanija „MARAFON" 2015-2016 [Antimicrobial resistance of nosocomial Enterobacterales isolates in Russia: results of multicenter epidemiological study „MARAFON" 2015-2016]. Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija [Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy]. 2019;21(2):147-159. doi: 10.36488/cmac.2019.2.147-159. (Russian).
MICROBIOLOGICAL EFFICIENCY OF ANTIBIOTIC COMBINATIONS
AGAINST INVASIVE KLEBSIELLA PNEUMONIAE STRAINS
E. V. Timoshkova, D. V. Tapalski, V. G. Balashova, Z. A. Tseiko
Gomel State Medical University, Gomel, Belarus
Background. Combined antibiotic therapy is the main treatment for infections caused by antibiotic-resistant bacteria.
The aim of this research was to identify the synergistic activity of antibiotic combinations against invasive extensively drug-resistant K. pneumoniae strains producing carbapenemases.
Material and methods. For 12 invasive KPC-, OXA-48- and NDM-producing K. pneumoniae strains, the minimum inhibiting concentrations of antibiotics were determined. The susceptibility to antibiotic combinations was determined using the modified disk diffusion method.
Results. The effect ofpotentiating the activity of colistin with aztreonam (58.3% of strains), azithromycin (33.3%), clarithromycin (41.7%), rifampicin (33.3%) as well as doxycycline (50%) was noted. High microbiological efficiency of ceftazidime/avibactam against all producers of KPC and OXA-48-carbapenemases was demonstrated. For MBL NDM-producing strains, a synergistic effect of the combination of ceftazidime/avibactam and aztreonam with restoration of susceptibility was revealed.
Conclusion. The obtainedfindings open up perspectives for combination therapy of bloodstream infections caused by XDR-strains of K. pneumoniae.
Keywords: Klebsiella pneumoniae, carbapenemases, aztreonam, avibactam.
For citation: Timoshkova EV, Tapalski DV, Balashova VG, Tseiko ZA. Microbiological efficiency of antibiotic combinations against invasive Klebsiella pneumoniae strains. Journal of the Grodno State Medical University. 2021;19(3):274-279. https://doi.org/10.25298/2221-8785-2021-19-3-274-279.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено в рамках задания «Изучение биологических и молекулярно-генетических механизмов формирования устойчивости к полимиксинам у экстремально-антибиотикорезистентных грамотрицательных бактерий и обоснование комбинированной антибиотикотерапии вызываемых ими инфекций» ГПНИ «Фундаментальные и прикладные науки - медицине», 2016-2020 гг.
Financing. The study was performed as part of the task «Study of biological and molecular-genetic mechanisms of the formation of resistance to polymyxins in extensively drug resistant gram-negative bacteria and the rationale for combined antibiotic therapy of infections caused by them» SPSR «Fundamental and applied sciences for medicine», 2016-2020.
Об авторах/About the authors
Тимошкова Елена Васильевна/Timoshkova Elena, e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0002-3952-6187 *Тапальский Дмитрий Викторович/Tapalski Dmitry, e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0002-9484-7848 Балашова Валентина Григорьевна/Balashova Valentina, e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0003-1741-5555 Цейко Зинаида Анатольевна/Tseiko Zinaida, e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0002-0610-1422 * - автор, ответственный за переписку / corresponding author
Поступила /Received: 01.03.2021
Принята к публикации / Accepted for publication: 20.05.2021
Наумов, И. А. Безопасность жизнедеятельности человека : учебное пособие для студентов учреждений высшего образования по специальностям "Лечебное дело", "Педиатрия", "Медико-диагностическое дело" : допущено Министерством образования Республики Беларусь / И. А. Наумов ; Министерство здравоохранения Республики Беларусь, Учреждение образования "Гродненский государственный медицинский университет", Кафедра общей гигиены и экологии. - Гродно : ГрГМУ, 2020. - on-line : рис., табл. - Библиогр.: с. 368-369. - ISBN 978-985-595-314-3.
В данном издании изложен учебный материал по основным разделам учебной дисциплины «Безопасность жизнедеятельности человека» в соответствии с современными требованиями, которые предъявляются к уровню подготовки студентов медицинских специальностей. Пособие разработано для самостоятельной подготовки студентов к занятиям и зачету по учебной дисциплине.
Пособие предназначено для студентов, обучающихся в медицинских университетах.
БЕЗОПАСНОСТЬ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЧЕЛОВЕКА
Учебное пособие
