CC BY
11
DOI: 10.24412/2226-0757-2023-13007
Клинический опыт
Новые перспективы в коррекции астенического синдрома, связанного с перенесенной коронавирусной инфекцией
В. II. Шишкова, JI.A. Капустина, В.А. Шишков, А.Д. Браславский
Ежегодные вспышки заболеваемости коронавирусной инфекцией сохраняются даже после прекращения мировой пандемии. Независимо от тяжести перенесенной инфекции и преморбидного статуса пациента имеется риск развития постковидного синдрома, который может проявляться длительным сохранением жалоб на резкое снижение физической и/или интеллектуальной работоспособности, выраженную слабость, быструю утомляемость при незначительной нагрузке, нарушения сна, головную боль. Для коррекции проявлений постковидного синдрома используются различные медикаментозные и немедикаментозные средства, однако вопрос повышения эффективности реабилитации пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию, остается актуальным. Целью настоящего анализа явилась оценка эффективности и безопасности применения препарата Когитум у пациентов с астеническим синдромом, связанным с перенесенной коронавирусной инфекцией. В анализ включены данные 40 пациентов, получавших амбулаторно-по-ликлиническую помощь в связи с обращением по поводу жалоб на астенические проявления после перенесенной коронавирусной инфекции. У части пациентов (п = 20) для коррекции состояния использовался препарат Когитум в соответствии с инструкцией по медицинскому применению (750 мг/сут). Для сравнения была подобрана группа пациентов (п = 20) с аналогичными жалобами, у которых препарат Когитум не использовался. Длительность наблюдения за пациентами в обеих группах составила 21 день. До и после окончания наблюдения всем пациентам было проведено нейропсихологическое обследование, включавшее тест слежения (части А и В), таблицы Шульте, субъективную многомерную шкалу оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20), тест Ридера, опросник по уровню жизненного истощения, госпитальную шкалу тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), шкалу общего клинического впечатления (Clinical Global Impression scale, CGI) для динамической оценки тяжести состояния и эффективности терапии. В группе, получавшей Когитум, в сравнении с группой контроля (р < 0,001) уменьшился общий балл по MFI-20 до 28 [27; 30], при этом разница между значениями параметра на 0-й и 21-й дни составила -36 [-41 ; -32] баллов; улучшилось время выполнения теста таблицы Шульте более чем на 5 с; в тесте слежения время выполнения части А сократилось на -21 [-35; 0] с, части В - на -35 [-39; -16] с, при этом у большинства участников результаты перечисленных тестов достигли нормативных значений; уровень стресса снизился почти на 22,5% у мужчин и на 17% у женщин; показатель жизненного истощения уменьшился на 25%; уровень тревоги по шкале HADS снизился на -2,5 [-3,0; -2,0] балла, а депрессии - на -1 [-2; -1] балл, что привело к нормализации этих показателей практически у всех пациентов в группе. У пациентов в группе контроля значимых изменений изученных показателей к концу наблюдения выявлено не было. При оценке по шкале CGI в группе, получавшей Когитум, доля пациентов, у которых клиническое улучшение состояния расценивалось врачами как "значительное" и "выраженное", составила более 90% в сравнении с группой контроля, в которой у 20% пациентов, по мнению врачей, улучшение не наступило, а у 80% оценивалось как "незначительное". В группе, получавшей препарат Когитум, отмечены значимая положительная динамика и регресс большинства симптомов постковидного астенического синдрома в сравнении с группой контроля. Ключевые слова: постковидный синдром, Когитум, аспарагиновая кислота, N-ацетиламиносукцинат, астенический синдром, когнитивные нарушения, тревога, депрессия.
Введение
На протяжении последних 3 лет, с начала пандемии, вызванной вирусом 5АЯ5-Со\/-2, во всем мире продолжаются активные поиски методов и средств не только для эффективной терапии коронавирусной инфекции, но и для
Отдел профилактики когнитивных и психоэмоциональных нарушений ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России, Москва. Вероника Николаевна Шишкова - докт. мед. наук, вед. науч. сотр., рук. отдела.
Людмила Анатольевна Капустина - канд. мед. наук, науч. сотр.; зав. консультативным отделением ГБУЗ "Городская поликлиника № 69" Департамента здравоохранения города Москвы. Всеволод Алексеевич Шишков - стажер. Андрей Дмитриевич Браславский - лаборант-исследователь.
Контактная информация: Шишкова Вероника Николаевна, veronika-1306@mail.ru
проведения реабилитационных мероприятий у пациентов, перенесших инфекционное заболевание, с целью полноценного восстановления [1,2]. Актуальность этой проблемы обусловлена ежегодными вспышками заболеваемости новой коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом 5АЯ5-Со\/-2, продолжающимися и после официального объявления Всемирной организации здравоохранения об окончании пандемии. Самым частым осложнением новой коронавирусной инфекции является развитие постковидного синдрома, который включает разнообразный спектр жалоб и симптомов, нарушающих нормальную жизнедеятельность, влияющих на работоспособность и снижающих качество жизни переболевших в любом возрасте [3].
Известно, что манифестация постковидного синдрома может произойти в первые 3 мес после выздоровления и не зависит от возраста пациента или тяжести перенесенного инфекционного заболевания. Основные симптомы
постковидного синдрома включают выраженную слабость, быструю утомляемость при низкой нагрузке, нарушения сна, головную боль, пациенты также часто отмечают резкое снижение физической и/или интеллектуальной работоспособности [4]. Однако наиболее частой жалобой, иногда впервые возникающей у пациентов молодого и среднего возраста, являются нарушения когнитивного функционирования. Пациенты сообщают об ухудшении памяти, снижении концентрации внимания, отмечают появление выраженной "замедленности и тягучести" мышления, так называемого ощущения "тумана" в голове в сочетании с быстрым истощением и утомлением, раздражительностью, неустойчивостью настроения и повышенной тревожностью [2-5]. Следует подчеркнуть, что особенностью постковид-ных нарушений является отсутствие явной связи с тяжестью перенесенной инфекции или с возрастом пациента, поэтому даже легкая или бессимптомная форма новой ко-ронавирусной инфекции может стать причиной ухудшения самочувствия и значимого снижения качества жизни, в том числе в молодом и среднем возрасте.
В настоящее время основные подходы в реабилитации пациентов с постковидным синдромом, как медикаментозные, так и немедикаментозные, находятся на этапе активного изучения и оценки их эффективности. Заслуживают внимания результаты наблюдений, в которых рассматривалось применение различных немедикаментозных подходов в сочетании с лекарственной терапией или без нее [6-11]. Предлагаемые актуальные принципы применения медикаментозных препаратов в коррекции основных проявлений постковидного синдрома включают патогенетический и симптоматический подходы. Следует особо подчеркнуть важность мер, которые способны помочь быстро достигнуть улучшения текущего состояния, положительно влияя на качество жизни и работоспособность пациентов в любом возрасте.
Учитывая преобладание в клинической картине постковидного синдрома астенических и когнитивных жалоб в сочетании с различными нарушениями настроения, в большинстве случаев первоочередной задачей врача является подбор терапии для максимально возможной коррекции этого спектра нарушений в кратчайшие сроки. Перспективным лекарственным средством в данном направлении может стать препарат Когитум, отвечающий всем современным требованиям эффективности и безопасности применения у широкого круга пациентов с проявлениями астении. Когитум представляет собой раствор калиевой соли Ы-ацетиламиносукцината, синтетического аналога аспара-гиновой (аминоянтарной) кислоты - одной из важнейших аминокислот, входящих в состав большинства белков организма человека [12, 13]. Мировой опыт применения препарата Когитум составляет уже более 50 лет, результаты первых опытов его использования были опубликованы во
Франции в 1960-х годах, а в нашей стране Когитум широко применяется начиная с 1990-х годов [14-16].
Когитум относится к фармакологической группе "общетонизирующие средства", однако описанный подробно механизм его действия на организм человека включает также коррекцию клеточного энергетического обмена [17, 18]. В настоящее время препарат Когитум активно применяется в различных областях медицины: педиатрии, терапии, неврологии, психиатрии, реабилитологии и др. [19]. Известно, что аспарагиновая кислота входит в состав большинства белков организма человека, но особенно высокая ее концентрация отмечается в органах эндокринной системы и в центральной нервной системе (ЦНС), а именно в головном мозге [13, 20, 21]. Аспарагиновая кислота оказывает стимулирующий эффект и способствует нормализации процессов нервной регуляции, обладая нейроме-диаторными свойствами, относится к классу возбуждающих аминокислот и присутствует в высокой концентрации в синаптических пузырьках окончаний аксонов [22]. Было установлено, что аспарагиновая аминокислота играет важную роль в регуляции процессов развития головного мозга, секреции гормонов и стероидогенеза [23-25]. Известно, что аспарагиновая кислота наряду с такими важными аминокислотами, как глицин и глутаминовая кислота, является основным аминокислотным нейромедиатором в ЦНС и стабилизирует процессы нервной регуляции, а также обладает психостимулирующей активностью [26]. В отношении ее специфической роли в ЦНС было установлено, что она является мягким стимулятором ЫМОА-рецепторов (ЫМОА - Ы-метил-О-аспартат), поэтому, соединяясь со специфическим участком связывания ЫМОА-рецепторов, отличным от мест связывания с глутаматом, запускает кратковременный ток ионов кальция внутрь клетки, что дает эффект быстрой активации. Этот механизм активации ЫМОА-рецепторов является более мягким, чем традиционная стимуляция глутаматом, которая запускает значительно более мощный и продолжительный вход ионов кальция, что, в свою очередь, приводит к развитию кальцийопосре-дованной глугаматной эксайтотоксичности и гибели нейронов [27]. Также известно, что препарат Когитум оказывает специфический противоастенический и энергосберегающий эффект, поскольку аспарагиновая кислота участвует в дыхательном цикле в митохондриях нейронов и способна выступать акцептором водородных ионов в цепи синтеза молекул аденозинтрифосфата [18]. Аспарагиновая кислота также участвует в ряде метаболических процессов, в частности регулирует углеводный обмен за счет стимуляции метаболизма сложных углеводов до глюкозы и последующего накопления запасов гликогена [28].
Таким образом, аспарагиновая кислота, являясь заменимой аминокислотой, составляющей структурную основу большинства белковых молекул и других биологически активных веществ в организме человека, выполняет также
нейромедиаторную роль, непосредственно участвует в регуляции процессов высшей нервной деятельности, поэтому необходима человеку в достаточной концентрации для нормального жизнеобеспечения и функционирования, особенно в периоды, связанные с истощением и перенапряжением, в том числе при астеническом синдроме, ассоциированном с перенесенными инфекционными заболеваниями. Принимая во внимание вышеизложенное, можно предположить, что прием препарата Когитум может быть перспективным в отношении коррекции основных проявлений постковидного синдрома, в первую очередь астенического синдрома. Однако в настоящее время нет данных о проведении подобных наблюдений.
Целью настоящей работы явилась оценка эффективности и безопасности применения препарата Когитум у пациентов с астеническим синдромом, связанным с перенесенной коронавирусной инфекцией.
Материал и методы
В анализ включены данные 20 пациентов, получавших медицинскую помощь в амбулаторно-поликлинических учреждениях по месту жительства. Пациенты обратились с жалобами на слабость, повышенную утомляемость, нарушения памяти, концентрации внимания и невозможность сосредоточиться, снижение интеллектуальной работоспособности. Всем пациентам был установлен диагноз постковидного синдрома на основании характерных жалоб и данных анамнеза: перенесенная в последние 6 мес коро-навирусная инфекция, подтвержденная результатом теста с полимеразной цепной реакцией, выпиской из стационара или записью в амбулаторной карте. Все пациенты получали препарат Когитум с целью коррекции астенического синдрома, препарат назначался в соответствии с зарегистрированной инструкцией по медицинскому применению препарата в суточной дозе 750 мг. Также пациенты получали терапию, связанную с имеющимися хроническими заболеваниями.
В качестве сравнения использовались данные 20 пациентов с аналогичными жалобами, которые препарат Когитум не получали, у них проводилась коррекция имеющихся хронических заболеваний.
В анализ не включались данные пациентов, у которых был один или несколько следующих признаков:
• наличие симптомов клинической депрессии на момент обращения (>11 баллов по госпитальной шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS));
• состояния хронического алкоголизма, лекарственной или наркотической зависимости;
• установленные иные психиатрические заболевания;
• терминальные стадии поражения почек и печени;
• беременность, период грудного вскармливания.
У всех пациентов до начала лечения проведены сбор анамнеза и физикальный осмотр, измерение артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений. Кроме
того, осуществлялась оценка нейропсихологического состояния пациентов с помощью следующих шкал и опросников:
• тест на уровень стресса (тест Ридера в адаптации О.С. Копиной);
• опросник по уровню жизненного истощения (Maastricht Vital Exhaustion Questionnaire, MVEQ);
• таблицы Шульте;
• субъективная многомерная шкала оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20);
• тест слежения (Trail Making Test, TMT);
• HADS;
• шкала общего клинического впечатления (Clinical Global Impression scale, CGI) для динамической оценки тяжести состояния и эффективности терапии.
Длительность наблюдения в обеих группах составила 21 день с момента старта терапии.
Для статистической обработки данных применяли программу SPSS 20.0. Количественные данные представлены в виде Me [Q25; Q75], где Me - медиана, Q25 - 25-й процен-тиль, Q75 - 75-й процентиль; номинальные и категориальные данные - в виде n/f, где п - абсолютное число, f - доля (частота). Для оценки достоверности различий количественных данных использовали U-критерий Манна-Уитни (для несвязанных групп) и критерий Вилкоксона (для связанных групп); для сравнения долей (частот) использовали критерий х2 Пирсона или точный критерий Фишера. Различия считали достоверными при уровне р < 0,05.
Результаты и обсуждение
В анализ включены данные 40 пациентов (2 группы по 20 пациентов), получавших медицинскую помощь по поводу астенического синдрома, связанного с перенесенной коронавирусной инфекцией. Клинико-антропометриче-ские характеристики пациентов представлены в табл. 1, исходные результаты нейропсихологического обследования приведены в табл. 2.
Как видно из представленных данных, исходно пациенты обеих групп были сопоставимы по всем клинико-ан-тропометрическим характеристикам, а также по уровню когнитивных и психоэмоциональных нарушений. Кроме того, можно отметить, что большинство участников исследования составили лица молодого возраста, с избыточной массой тела, почти половина участников исследования в обеих группах активно курили (более 10 сигарет в сутки), у 20% была диагностирована артериальная гипертония, у 10% имелся сахарный диабет 2-го типа.
Проведенное исходно нейропсихологическое тестирование продемонстрировало отклонение от референсных показателей в большинстве использованных диагностических методик практически у всех обследованных. Так, обращает на себя внимание исходно высокий суммарный балл, набранный по MFI-20, - более 60 у большинства пациентов в обеих группах (нормальное значение показателя по это-
Таблица 1. Клинико-антропометрические данные пациентов
Параметр Когитум Контроль Р
Количество 20 20 -
пациентов, п
Возраст, годы 39 [32; 45] 41 [37; 43] 0,659*
(Ме [025; 075])
Пол, пД 0,337**
женщины 7/0,350 10/0,500
мужчины 13/0,650 10/0,500
Рост, см 174 [164; 177] 170 [160; 178] 0,512*
(Ме [025; 075])
Масса тела, кг 85 [79; 91] 85 [80; 91] 0,820*
(Ме [025; 075])
Индекс массы 28,4 [26,2; 32,1] 29,5 [26,7; 32,9] 0,495*
тела, кг/м2
(Ме [025; 075])
Систолическое АД, 148 [137; 157] 149 [140; 163] 0,925*
мм рт. ст.
(Ме [025; 075])
Диастолическое 86 [83; 89] 89 [78; 90] 0,883*
АД, мм рт. ст.
(Ме [025; 075])
Холестерин, 4,7 [4,2; 5,3] 5,0 [4,2; 5,8] 0,368*
ммоль/л
(Ме [025; 075])
Сахарный диабет, 1,000***
пД
нет 18/0,900 18/0,900
да 2/0,100 2/0,100
Курение, пД 0,197**
нет 10/0,500 14/0,700
да 10/0,500 6/0,300
Артериальная 1,000***
гипертония, пД
нет 15/0,750 16/0,300
да 5/0,250 4/0,200
* U-критерий Манна-Уитни. ** Критерий х2 Пирсона. *** Точный критерий Фишера.
му опроснику - не более 30 баллов). Также у подавляющего числа обследованных исходно отмечался высокий уровень переутомления и жизненного истощения в сочетании с повышенным уровнем психоэмоционального напряжения и стресса согласно данным теста Ридера и MVEQ, а также повышенный уровень тревоги и депрессии по HADS. При проведении ТМТ было отмечено значимое увеличение времени выполнения обеих частей теста с одновременным снижением скорости выполнения теста таблицы Шульте. Таким образом, при анализе результатов исходного ней-ропсихологического тестирования у всех обследованных был выявлен высокий уровень астении, который сопровождался ухудшением таких параметров когнитивного спектра, как концентрация внимания, управляющие функции, темп нервно-психических процессов, в сочетании с высо-
Таблица 2. Результаты нейропсихологического обследования исходно (Me [Q25; Q75])
Методика Когитум Контроль Р*
MVEQ, баллы 8 [5; 10] 9 [7; 10] 0,659
Тест Ридера, баллы
мужчины 1,86 [1,43; 2,57] 2,57 [2,00; 2,86] 0,208
женщины 2,43 [1,57; 2,78] 2,07 [1,86; 2,86] 0,740
Тест Шульте (эффективность работы), с 47 [43; 58] 51 [44; 58] 0,738
ТМТ с
часть А 59 [39; 76] 59 [41; 78] 0,883
часть В 123 [97; 146] 124 [106; 158] 0,638
MFI-20, баллы 64 [61; 69] 61 [58; 70] 0,277
HADS, баллы
тревога 8 [6; 9] 7 [9; 10] 0,086
депрессия 6 [4; 8] 7 [5; 8] 0,779
* U-критерий Манна-Уитни.
Таблица 3. Результаты нейропсихологического обследования через 21 день(Ме[025; Q75])
Методика Когитум Контроль Р*
MVEQ, баллы 6 [4; 7] 8 [7; 9] 0,002
Тест Ридера, баллы
мужчины 1,29 [1,14; 2,14] 2,36 [2,14; 2,57] 0,015
женщины 1,86 [1,29; 2,36] 1,93 [1,71; 2,71] 0,417
Тест Шульте (эффективность работы), с 43 [38; 51] 49 [41; 53] 0,072
ТМТ, с
часть А 40 [33; 47] 58 [42; 75] 0,003
часть В 93 [65; 127] 112 [104; 149] 0,018
MFI-20, баллы 28 [27; 30] 60 [55; 67] <0,001
HADS, баллы
тревога 5 [4; 6] 8 [7; 10] 0,001
депрессия 4,5 [3; 5] 6 [5; 7] 0,004
* U-критерий Манна-Уитни.
кими значениями показателей переутомления, жизненного истощения, психоэмоционального напряжения и тревожности. Полученные результаты находят подтверждение в ранее опубликованных работах, описывающих различные варианты постковидного синдрома у лиц молодого и среднего возраста, в том числе перенесших новую коро-навирусную инфекцию в легкой и бессимптомной форме [5-9]. Учитывая отсутствие значимых различий в исходных результатах нейропсихологического тестирования, проведенного у пациентов обеих групп, полученные данные предварительного обследования позволили провести дальнейший сравнительный анализ динамических изменений всех изучаемых параметров.
Результаты нейропсихологического обследования в группах через 21 день от момента начала наблюдения
представлены в табл. 3. Оценка выраженности изменений результатов нейропсихологического тестирования в группах через 21 день представлена в табл. 4.
Как видно из представленных в табл. 3 и 4 данных, в группе пациентов, получавших препарат Когитум в суточной дозе 750 мг в течение 21 дня, отмечалась статистически и клинически значимая положительная динамика практически всех основных клинических проявлений пост-ковидного синдрома.
Так, выраженность симптомов астении, которая определялась по МР1-20, к 21 -му дню приема препарата Когитум достигла максимального снижения на -36 [-41; -32] баллов (р < 0,001), что привело к нормализации этого показателя практически у всех участников данной группы, и только на -2 [-3; 0] балла в группе контроля, при сравнении с которой положительные изменения в состоянии пациентов, принимавших Когитум, также были статистически значимыми к концу наблюдения (р < 0,001).
При изучении характеристик концентрации внимания и эффективности работы в тесте таблицы Шульте было выявлено статистически значимое сокращение времени, затраченного на выполнение теста, у пациентов, получавших препарат Когитум в суточной дозе 750 мг в течение 21 дня (-5 [-7; -3] с; р < 0,002), в сравнении с пациентами контрольной группы, у которых не было отмечено изменений этого параметра.
В ТМТ также наблюдалось значимое сокращение времени выполнения обеих частей теста (А и В) у всех обследованных, однако в группе пациентов, получавших Когитум, полученный эффект был в разы выше: в части А результат достиг -21 [-35; 0] с (р < 0,001), а в части В составил -35 [-39; -16] с (р < 0,001) в сравнении с контрольной группой, в которой изменения были не такими значительными (в части А -1 [-4; 1] с, в части В -5,0 [-10,0; 0,5] с). Таким образом, у пациентов, получавших препарат Когитум в течение 21 дня, скорость выполнения частей А и В ТМТ значительно повысилась, как относительно исходного уровня (р < 0,001), так и в сравнении с группой контроля (р < 0,003), что свидетельствует о значимом клиническом улучшении когнитивного функционирования, являясь отражением такого важного параметра, как управляющие функции.
Выявленные исходно у большинства обследованных высокие уровни психоэмоционального напряжения, жизненного истощения и тревожности через 21 день наблюдения претерпели следующие изменения в группах. В группе пациентов, получавших препарат Когитум, уровень жизненного истощения уменьшился на 25% относительно исходного значения (р < 0,001) и в сравнении с группой контроля также достиг достоверных улучшений (р < 0,002), показатель стресса, измеренный в тесте Ридера, снизился почти на 22,5% (р < 0,001) у мужчин и более чем на 17% (р < 0,017) у женщин в сравнении с исходными данными.
Таблица 4. Оценка изменений результатов нейропсихологического обследования к 21-мудню (Ме [Q25; Q75])
Методика Когитум Контроль
А>-21 Ро-21 А)-21 Ро-21
М\/ЕО, баллы -2 [-3; -1,5] <0,001 -1[-1;0] 0,109
Тест Ридера, баллы
мужчины -0,42 [-0,43; -0,28] <0,001 -0,15 [-0,22; 0,00] 0,121
женщины -0,43 [-0,43; -0,29] 0,017 -0,14 [-0,28;-0,14] 0,206
Тест Шульте (эффективность работы), с -5 [-7; -3] 0,002 -1[-3;1] 0,131
ТМТ, с
часть А -21 [-35; 0] <0,001 -1 [-4; 1] 0,031
часть В -35 [-39;-16] <0,001 -5,0 [-10,0; 0,5] 0,002
МП-20, баллы -36 [-41;-32] <0,001 -2 [-3; 0] 0,002
НАОБ, баллы
тревога -2,5 [-3,0; -2,0] <0,001 -0,5 [-1;0] 0,446
депрессия -1[-2;-1] <0,001 0[-1; 1] 0,830
* Критерий Вилкоксона.
Обозначения: Д0_21 - разница между значениями параметра на 0-й и 21-й дни.
Также достоверная положительная динамика в группе пациентов, получавших Когитум, была отмечена и для показателей тревоги и депрессии, измеренных по шкале HADS, по которой в сравнении с исходным показатель тревоги снизился на -2,5 [-3,0; -2,0] балла (р< 0,001), а депрессии на -1 [-2; -1] балл (р < 0,001), что привело к нормализации обоих показателей практически у всех пациентов этой группы в отличие от группы контроля. Следует подчеркнуть, что у пациентов в группе контроля значимых изменений в психоэмоциональном статусе к концу наблюдения выявлено не было.
Таким образом, у пациентов, получавших в течение 21 дня препарат Когитум в суточной дозе 750 мг, были отмечены статистически значимая положительная динамика в улучшении состояния и регресс большинства симптомов постковидного синдрома в сравнении с группой контроля. Полученные результаты также нашли подтверждение в положительной динамике показателей по шкале CGI (рисунок).
Так, к концу наблюдения в группе, получавшей Когитум, было больше пациентов со "значительным" и "выраженным" клиническим улучшением состояния, чем в группе контроля. Кроме того, на момент окончания наблюдения в группе, получавшей Когитум, доля пациентов, у которых клиническое улучшение состояния расценивалось врачами как "значительное" и "выраженное", составила более 90%, в то время как в группе контроля у 20% пациентов, по мнению врачей, улучшение не наступило, а у 80% оценивалось как "незначительное". При анализе переносимости препарата Когитум в суточной дозе 750 мг в течение 21 дня ни
100 г
80
m о
ф
се
о m
S
ф т s
о
60
40
20
(U Ф ф Ф Ф Ф CK
о s о s О s s
X X X X X X X
X eu л <D л <D Ф
eu Э с; eu 1-^ Э с; eu i-^ Э Э
СО X >> X >> X >> î,
Q. c; 5
_Q M M
m X X 1-
со
со ф
Ф ф ф ф
О s о s
X X X X
л ф л ф
с; ф 1- Э S ф 1- Э з
s S
X X
м СО
X X
m ф со
X
□ Когитум □ Контроль
Динамика показателей по шкале CGI в группах.
у одного пациента не было отмечено нежелательных явлений, связанных с его приемом, включая аллергические реакции и любые виды непереносимости.
Необходимо также отметить, что прием препарата Когитум сопровождался значительным улучшением не только самочувствия, но и настроения пациентов, на что повлияли достоверное улучшение показателей когнитивного функционирования и снижение утомляемости. Учитывая тот факт, что включенные в исследование лица в основном были работниками интеллектуальных сфер производства, то результат применения препарата Когитум многие пациенты в конце наблюдения описывали следующими формулировками: "прилив сил, бодрости и творческого настроения", "рост креативности", "увеличение скорости принятия решений", "позитивный рост самооценки".
Обобщая полученные при проведении настоящего анализа данные, следует отметить их сопоставимость с результатами других исследований, в которых Когитум назначался при терапии различных вариантов астенических расстройств на фоне неврологических или психических заболеваний [29-40]. Так, применение препарата Когитум было эффективным в терапии пациентов с астеническим синдромом, сопровождавшимся выраженной утомляемостью и снижением настроения, при этом его терапевтический эффект авторы связали со способностью аспараги-новой кислоты улучшать метаболизм в ЦНС [28, 37]. Еще в одной работе была продемонстрирована эффективность терапии препаратом Когитум у работающих пациентов молодого возраста с начальными формами сосудистых заболеваний головного мозга, что, по мнению исследователей, может способствовать снижению церебровас-
кулярной заболеваемости в дальнейшем [36]. В другом исследовании у пациентов с сосудистыми когнитивными нарушениями препарат Когитум достоверно улучшал состояние когнитивного функционирования [38]. Также в научной литературе представлены данные по эффективному применению препарата Когитум в терапии астенических и астенодепрессивных состояний различного генеза, веге-тососудистой дистонии, синдрома хронической усталости, для ускорения восстановления после тяжелых астенизи-рующих инфекционных заболеваний, втом числе вирусных, для уменьшения выраженности когнитивных нарушений при сосудистых и органических заболеваниях ЦНС, описано его применение в комплексной терапии тревожных, депрессивных состояний и расстройств невротического спектра [39, 40].
Приведенные выше данные о необходимости участия аспарагиновой кислоты в обеспечении нормального функционирования ЦНС, а также в реализации процессов энергообеспечения нейронов могут стать основой для создания терапевтических стратегий, направленных на коррекцию основных проявлений астенического синдрома, связанного с развитием клеточного энергетического дисбаланса, как, например, в постковидном периоде. Принимая во внимание возникновение нарушений в когнитивном и психоэмоциональном статусе у пациентов с основными проявлениями постковидного синдрома, можно предположить, что прием таких важных микронутриентов, как аспарагиновая кислота, участвующая в обеспечении энергокоррекции, нейротрансмиссии и в формировании процессов активации в ЦНС, а также, опосредованно, в регуляции эмоционального состояния, может способствовать более быстрой нормализации самочувствия пациентов.
По результатам проведенного нами анализа клинических данных получено подтверждение эффективности и безопасности применения препарата Когитум у пациентов с астеническим синдромом, связанным с ранее перенесенной коронавирусной инфекцией. Были установлены положительные эффекты в отношении как когнитивного спектра жалоб, так и психоэмоциональных нарушений.
Заключение
Полученные результаты позволяют рекомендовать применение препарата Когитум в суточной дозе 750 мг на протяжении 21 дня с целью улучшения самочувствия и уменьшения выраженности основных симптомов постковидного синдрома у работающих пациентов молодого и среднего возраста.
Список литературы
1. World Health Organization. A clinical case définition of post COVID-19 condition by a Delphi consensus, 6 October 2021. Available from: https://www.who.int/publications/i/item/ WHO-2019-nCoV-Post_COVID-19_condition-Clinical_case_ definition-2021.1 Accessed 2023 Oct 16.
2. Шишкова В.Н., Драницына Б.Г. Постковидные когнитивные нарушения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2022;122(12):45-9.
3. Sudre СН, Murray В, Varsavsky T, Graham MS, Penfold RS, Bow-yer RC, Pujol JC, Klaser K, Antonelli M, Canas LS, Molteni E, Mo-dat M, Jorge Cardoso M, May A, Ganesh S, Davies R, Nguyen LH, Drew DA, Astley CM, Joshi AD, Merino J, Tsereteli N, Fall T, Gomez MF, Duncan EL, Menni C, Williams FMK, Franks PW, Chan AT, Wolf J, Ourselin S, Spector T, Steves CJ. Attributes and predictors of long-COVID. Nature Medicine 2021 Apr;27(4):626-31.
4. Davis HE, Assaf GS, Mccorkell L, Wei H, Low RJ, Re'em Yo, Red-field S, Austin JP, Akrami A. Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact. EClinicalMedicine 2021 Aug;38:101019.
5. Fernández-de-Las-Peñas С, Palacios-Ceña D, Gómez-Mayordomo V, Rodríuez-Jiménez J, Palacios-Ceña M, Velasco-Ar-ribas M, Guijarro С, de-la-Llave-Rincón Al, Fuensalida-Novo S, Elvira-Martínez CM, Cuadrado ML, Arias-Navalón JA, Florencio LL, Ortega-Santiago R, Molina-Trigueros LJ, Sebastián-Viana T, Torres-Macho J, Canto-Diez G, Plaza-Canteli S, Cigarán-Mén-dez M, Ambite-Quesada S, Hernández-Barrera V, Arias-Buría JL, Arendt-Nielsen L. Long-term post-COVID symptoms and associated risk factors in previously hospitalized patients: a multicenter study. The Journal of Infection 2021 Aug;83(2):237-79.
6. Halpin SJ, Mcivor C, Whyatt G, Adams A, Harvey 0, McLean L, Walshaw C, Kemp S, Corrado J, Singh R, Collins T, O'Connor RJ, Sivan M. Postdischarge symptoms and rehabilitation needs in survivors of COVID-19 infection: a cross-sectional evaluation. Journal of Medical Virology 2021 Feb;93(2): 1013-22.
7. Шишкова В.H., Имамгаязова К.Э., Капустина Л.А. Коррекция психоэмоциональных нарушений и краткосрочный прогноз у пациентов с COVID-19. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2022;122(5):63-8.
8. Humphreys H, Kilby L, Kudiersky N, Copeland R. Long COVID and the role of physical activity: a qualitative study. BMJ Open 2021 Mar;11(3):e047632.
9. Шишкова В.H., Шишков В.А., Устарбекова Д.Б., Машковце-ва Е.В., Нарциссов Я.Р. Опыт эффективной коррекции основных проявлений постковидного синдрома. Медицинский совет 2023;10;168-76.
10. Шишкова В.Н. Вопросы коррекции симптомов постковидной астении. Терапия 2022;5:151-6.
11. Верткин А.Л., Шишкова В.Н., Сычева А.С., Кебина А.Л., Носова А.В., Урянская К.А., Газикова Х.М., Завьялов Г.В. Возможности метаболической поддержки при коронавирусной инфекции. Терапия 2020;7:146-155.
12. Министерство здравоохранения и социального развития РФ. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Когитум. Регистрационный номер: П N011377/01. Дата переоформления: 26.01.2021. Доступно по: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=f74d01a9-db38-4f78-87cf-6e831d5fa59f Ссылка активна на 16.10.2023.
13. Rozman M. Aspartic acid side chain effect - experimental and theoretical insight. Journal of the American Society of Mass Spectrometry 2007 Jan; 18( 1 ): 121 -7.
14. Soulairac A. [Examination of posture regulation by statokinesime-try. Its application to the study of vigilance levels in the normal subject before and after treatment with PC 63-14.] Les Cahiers du Collège de Médecine des Hôpitaux de Paris 1966 Nov;7(10):669-72.
15. Lambert M. [Alcoholic disintoxication therapy and psychiatry. The place of PC 63-14 (cogitum).] Journal de Médecine de Lyon 1967 Apr;48(119):691-5.
16. Guyotat J, Jallade S, Marie-Cardine M. [Clinical trial in hospital setting of PC-6314 (cogitum). 30 cases.] Journal de Médecine de Lyon 1968 Oct;49( 150): 1447-57.
17. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: РЛСВ+; 2000:450.
18. Зозуля И.С., Мартынюк В.Ю., Майструк О.А. Нейропротекто-ры, ноотропы, нейрометаболиты в интенсивной терапии поражений нервной системы. Методическое пособие. Киев: Ин-термед; 2005.132 с.
19. Студеникин В.М., Балканская С.В., Шелковский В.И. Препарат на основе ацетиламиноянтарной кислоты: опыт и перспективы применения. Лечащий врач 2007;9:90-2.
20. Katane М, Homma Н. D-aspartate - an important bioactive substance in mammals: a review from an analytical and biological point of view. Journal of Chromatography B. Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences 2011 Nov;879(29):3108-21.
21. Маршалл В.Д. Клиническая биохимия. Пер. с англ. М., СПб.: БИНОМ-Невский Диалект; 1999. 367 с.
22. Errico F, Napolitano F, Nistico R, Centonze D, Usiello A. D-aspar-tate: an atypical amino acid with neuromodulatory activity in mammals. Reviews in the Neurosciences 2009;20(5-6):429-40.
23. Di Fiore MM, Santillo A, Chieffi Baccari G. Current knowledge of D-aspartate in glandular tissues. Amino Acids 2014 Aug;46(8):1805-18.
24. Katane M, Kawata T, Nakayama K, Saitoh Y, Kaneko Y, Matsuda S, Saitoh Y, Miyamoto T, Sekine M, Homma H. Characterization of the enzymatic and structural properties of human D-aspartate oxidase and comparison with those of the rat and mouse enzymes. Biological & Pharmaceutical Bulletin 2015;38(2):298-305.
25. Ota N, Shi T, Sweedler JV. D-aspartate acts as a signaling molecule in nervous and neuroendocrine systems. Amino Acids 2012 Nov;43(5): 1873-86.
26. Студеникин B.M., Балканская С.В., Шелковский В.И. О применении ацетиламиноянтарной кислоты в нейропедиатрии. Вопросы современной педиатрии 2008;7(3):91-4.
27. Fagg GE, Matus A. Selective association of N-methyl aspartate and quisqualate types of L-glutamate receptor with brain postsynaptic densities. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 1984 Nov;81(21):6876-80.
28. Напсо E.B. Фармакология ацетиламиномасляной кислоты. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований 2014;1:115-6.
29. Errico F, Napolitano F, Squillace M, Vitucci D, Blasi G, de Bartolomeis A, Bertolino A, DAniello A, Usiello A. Decreased levels of D-aspartate and NMDA in the prefrontal cortex and striatum of patients with schizophrenia. Journal of Psychiatric Research 2013 Oct;47(10):1432-7.
30. Доровских И.В., Белышева Т.С., Матинян Н.В., Заковряши-на С.Е., Катц К.В. Профилактика и коррекция психогенных и когнитивных нарушений у детей с сосудистыми мальформа-циями при многократном лазерном лечении с анестезиологическим обеспечением. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи 2015;2:17-22.
31. Шишкова В.Н. Взаимосвязь развития метаболических и когнитивных нарушений у пациентов с сахарным диабетом, предиа-бетом и метаболическим синдромом. Неврология и ревматология. Приложение кжурналу Consilium Medicum 2010; 1:36-42.
32. Bouvier С, Masqion A. [Therapeutic effects of PC 63-14 in psychiatric practice.] Lyon Medical 1969 Jun;221(26):1561-4.
33. Казенных T.B. Реабилитация детей, страдающих пароксиз-мальными расстройствами с коморбидными расстройствами психики. Академический журнал Западной Сибири 2014:10:3:61-2.
34. Кирдяшкина М.А. Эффективность коррекции когнитивных нарушений у детей с минимальной церебральной дисфункцией: Автореф. дис.... канд. мед. наук. М., 2001. 22 с.
35. Крапивкин А.И., Киреева И.П., Сухорукое B.C., Харламов Д.А. Нарушения тканевого энергообмена у детей с клиническими проявлениями раннего детского аутизма и эффективность энерготропной терапии. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2012;4-2:80-4.
36. Мансур Т.И., Токарева Л.Г., Мансур Н., Алексеев Г.И., Русанова Е.И. Первичная профилактика начальных форм сосудистых
заболеваний головного мозга у лиц молодого возраста. Современная терапия в психиатрии и неврологии 2012;4:46-7.
нения). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2019;119(7-2):58-66.
37. Дюкова Г.М. Астенический синдром: проблемы диагностики и терапии. Эффективная фармакотерапия 2012;1:40-5.
40. Беккер P.A., Быков Ю.В. Когитум (ацетиламиноянтарная кислота): перспективы применения в неврологии и психиатрии. 2018. Доступно по: https://www.researchgate.net/ publication/329701160_Kogitum_acetilaminoantarnaa_kislota_ perspektivyprimeneniavnevrologiijpsihiatrii Ссылка активна на 16.10.2023. /
38. Шмырев В.И., Васильев A.C., Рудас М.С., Евдокимов А.Г. Ведение пациентов с когнитивными нарушениями сосудистого генеза. Кремлевская медицина. Клинический вестник 2010;2:101-4.
39. Горюнова A.B., Шевченко Ю.С., Горюнов A.B. Когитум в детской неврологии и психиатрии (опыт практического приме-
New Perspectives in Management of Post-COVID Fatigue
I . Y. Shishkova, L.A. Kapustina, V.A. Shishkov, and A.D. Braslavsky
Annual outbursts of coronavirus infection persist even after the end of global pandemic. Regardless of the severity of previous infection and premorbid status of patient, there is a risk of post-COVID syndrome manifesting with a long-term persistence of complaints on abrupt reduction of physical and/or intellectual working capacity, severe weakness, fast fatigue under minimal physical loads, sleep disorder, and headache. Management of post-COVID syndrome manifestations involves various pharmacological and non-pharmacological methods, however, the problem of improving the efficacy of patient rehabilitation after coronavirus infection is still urgent. The aim of this study was to evaluate the efficacy and safety of Cogitum drug in patients with post-COVID fatigue. The analysis included 40 patients treated on the outpatient basis due to the symptoms of fatigue after coronavirus infection. Some patients (n = 20) received Cogitum drug for managing the condition in accordance with basic prescribing information (750 mg/day). The control group with similar complaints (n = 20) did not administer Cogitum. The follow-up duration was 21 days in both groups. Before and after the end of follow-up all patients underwent a neuropsychological evaluation, consisting of trail making test (parts A and B), Schulte tables, Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20), Reeder Stress Inventory, vital exhaustion questionnaire, Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), and Clinical Global Impression scale for dynamic assessment of condition severity and treatment efficacy. In the group receiving Cogitum, compared with the control group (p < 0.001), general MFI-20 score reduced to 28 [27,30], the difference between the parameter values on days 0 and 21 was -36 [-41, -32] points; the time to perform Schulte table test improved by over 5 s; time to perform part A of trail making test reduced by -21 [-35, 0] s, part B - by -35 [-39, -16] s, the majority of subjects reaching normative values in in the results of mentioned tests; the stress level decreased by almost 22.5% in men and 17% in women; vital exhaustion diminished by 25%; anxiety level in HADS scale decreased by-2.5 [-3.0, -2.0] points, depression level decreased by-1 [-2, -1] point, resulting in the normalization of these parameters in almost all patients of the group. No significant changes in studied parameters were seen in the control group by the end of the follow-up period. Clinical Global Impression scale assessment showed that the share of patients treated with Cogitum, whose improvement was evaluated as significant and prominent, was above 90% compared to the control group. In the latter 20% of patients were evaluated by doctors as no improvement and 80% characterized by insignificant improvement. Substantial positive dynamics and alleviation of the majority of symptoms of post-COVID fatigue in Cogitum group compared to the control group.
Key words: post-COVID syndrome, Cogitum, asparagine acid, N-acetylaminosuccinate, fatigue syndrome, cognitive impairments, anxiety, depression.
