CC BY
21
Лекции 10.24412/2226-0757-2023-13011
Современные возможности применения ]Ч-ацетиласпартата (препарата Когитум) в лечении астенического синдрома у детей
С.А. Немкова
Статья посвящена актуальной проблеме современной неврологии - диагностике и лечению астенического синдрома у детей. В обзоре рассмотрены особенности как функциональных астений (постинфекционного генеза, вследствие острой респираторной вирусной инфекции и гриппа, коронавирусной инфекции и др.), так и органических (при черепно-мозговой травме (ЧМТ) и детском церебральном параличе (ДЦП)). Отмечено, что астенический синдром у детей часто сопровождается когнитивными, вегетативными, сенсорными и двигательными нарушениями, что требует комплексного подхода в диагностике и коррекции с применением как фармакологических, так и немедикаментозных методов. Продемонстрирована высокая эффективность Ы-ацетиласпартата (препарата Когитум) в коррекции астенических расстройств, когнитивных и вегетативных дисфункций у детей с заболеваниями нервной системы (ЧМТ, ДЦП, задержки психического и речевого развития, постковидный синдром).
Ключевые слова: астения, постковидный синдром, черепно-мозговая травма, детский церебральный паралич, Ы-ацетиласпартат, Когитум.
Астеническими расстройствами в мире страдают, по разным данным, 15-45% людей [1-3]. "Астения" в переводе с греческого означает "бессилие, усталость". Основной признак астении - снижение психической и физической активности и их повышенная истощаемость [3, 4]. Необходимо различать астению и физиологическую утомляемость, для которой характерны слабая выраженность астенических симптомов, их появление на короткое время (несколько дней) при нагрузках, недосыпании и исчезновение после отдыха [5, 6].
В патогенезе астении ведущая роль отводится снижению активирующих влияний ретикулярной формации (которая особенно уязвима к патологическому действию травматических, инфекционных, дисциркуляторных и других факторов) на кору головного мозга, что приводит к снижению ее функциональной активности [2-4].
Классификация астенических состояний предполагает выделение следующих форм:
1) органическая форма - встречается у 45% пациентов и связана с хроническими соматическими заболеваниями или прогрессирующими патологиями (неврологическими, эндокринными, гематологическими, неопластическими, инфекционными, гепатологическими, аутоиммунными и др.);
2) функциональная форма - встречается у 55% больных и считается обратимым, временным состоянием, возникающим как реакция организма на стресс, переутомление или перенесенное острое заболевание (острую респираторную вирусную инфекцию (ОРВИ), грипп, СО\/Ю-19идр.) [1].
Светлана Александровна Немкова - докт. мед. наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики им. акад. Л.О. Бадаляна педиатрического факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва. Контактная информация: nemkova-sa@yandex.ru
Отдельно выделяют "психическую астению", при которой наряду с функциональными пограничными расстройствами (тревога, депрессия, нарушения сна) выявляют астенический симптомокомплекс [1].
Одним из наиболее часто встречающихся астенических расстройств у детей является неврастения (Р48.0), которая чаще всего характеризуется состоянием так называемой "раздражительной слабости", связанным с истощением нервной системы как реакцией на хронический стресс и переутомление [1, 5, 6]. Психологическими факторами, способствующими развитию неврастении у детей, являются длительные или постоянные конфликты в семье, неправильный (очень жесткий и требовательный) тип воспитания ребенка, противоречие между завышенной самооценкой, большими притязаниями, с одной стороны, и реальностью - с другой, внутриличностный конфликт по типу "хочу, но не могу" или "хочу, но болен" [1, 6]. Социальными факторами, способствующими развитию неврастении у детей, являются нерациональная организация учебного процесса, чрезмерная его интенсификация, несоответствие методик и технологий возрастным и функциональным возможностям детей, жесткость социальных стандартов поведения ученика в школе [1,6].
Постинфекционные астении возникают в результате перенесенного заболевания инфекционного характера (ОРВИ, гриппа, СО\/Ю-19, ангины, гепатита и др.), при этом первые симптомы появляются через 1-2 нед после инфекционной болезни и сохраняются в течение 1-2 мес [7-9]. Клиническими проявлениями постинфекционной астении служат повышенная истощаемость психических и физических функций, ведущими симптомами являются повышенная утомляемость, усталость и слабость, при этом нет возможности полноценно отдохнуть, что приводит к неспособности к длительному умственному и физическому напряжению.
Постинфекционной астении также часто сопутствуют [7-11]:
- эмоциональная неустойчивость, которая, как правило, выражается в частой смене настроения, нетерпеливости, неусидчивости, чувстве тревоги, раздражительности, беспокойства, внутреннего напряжения, неспособности расслабиться;
- вегетативные или функциональные нарушения в виде частых головных болей, потливости, ухудшения аппетита, ощущения перебоев в сердце, одышки;
- когнитивные нарушения в виде снижения памяти и внимания;
- повышенная чувствительность к внешним раздражителям, например, к скрипу двери, шуму телевизора или стиральной машины;
- нарушения сна (дневная сонливость, трудности засыпания ночью, после ночного отдыха нет чувства бодрости).
Данная патологическая симптоматика объясняется тем, что после купирования симптомов основной болезни в организме остаются различные нарушения энергетических и метаболических процессов, которые и провоцируют развитие недомогания. Если астенический синдром оставлен без внимания, то его прогрессирование может стать причиной вторичного инфицирования, что существенно ухудшит работу иммунной системы и состояние больного в целом [10,11].
Астении после ОРВИ и гриппа встречаются у детей особенно часто и определяются в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра как "синдром утомляемости после перенесенной вирусной болезни" (С93.3). Ярким проявлением синдрома постинфекционной астении служит синдром хронической усталости (СХУ) [11-14]. Это патологическое состояние (другое его название - доброкачественный миалгический энцефаломиелит) наиболее часто, по мнению исследователей, развивается после вирусной инфекции и характеризуется длительной усталостью, не устраняющейся даже после продолжительного отдыха [11, 12, 14]. Возникновение СХУ связывают с развитием дисфункции центральных регуляторных центров вегетативной нервной системы, обусловленным угнетением деятельности зоны, отвечающей за тормозные процессы. Согласно инфекционной (вирусной) теории развития СХУ, триггерными факторами могут служить вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирус герпеса 6-го типа, вирус Коксаки, вирус гепатита С, энте-ровирусы и ретровирусы. Дебют СХУ часто бывает связан с предшествующим острым гриппоподобным заболеванием, кроме того, отмечается высокая частота обнаружения у пациентов с СХУ герпесвирусов и признаков их реактивации. Для диагностики СХУ используют критерии Национальной академии медицины США2015 г. [12].
Помимо функциональных астений в практике детского невролога часто встречаются астенические расстройства на фоне органических заболеваний головного мозга (при черепно-мозговой травме (ЧМТ), детском цереб-
ральном параличе (ДЦП), инсульте и др.). Проблема посттравматической астении приобретает в последние годы особую актуальность и социальную значимость, поскольку травмы головы отмечаются ежегодно в РФ более чем у 1 млн. детей и подростков, при этом наряду со снижением смертности в остром периоде (на 72% за последние 15 лет) наблюдается тенденция к уменьшению частоты (в 1,6 раза) и продолжительности госпитализаций, ввиду чего дети возвращаются домой и приступают к учебе уже в остром или раннем восстановительном периоде после ЧМТ, что создает предпосылки для проявлений клинико-неврологических, психологических расстройств и социальной дезадаптации в отдаленном периоде у большинства пациентов [15-20].
Рабочая классификация клинических синдромов, возникших в результате ЧМТ, выделяет следующие ее последствия [21]:
- астенические явления - у 64% больных;
- синдром вегетативной дисфункции - у 58%;
- ликвородинамические нарушения - у 39%;
- церебрально-очаговые расстройства - у 36%;
- психопатологические нарушения - у 27%;
- синдром посттравматической эпилепсии - у 12%.
Таким образом, астенический синдром является ведущим в структуре последствий ЧМТ у детей.
Астенический синдром у детей с последствиями среднетяжелой и тяжелой ЧМТ практически всегда сопровождается когнитивными, вегетативными и двигательными нарушениями [22-24].
Когнитивные расстройства у детей с ЧМТ особенно часто характеризуются нарушениями так называемых управляющих функций (планирование, организация, принятие решений), реализация которых обеспечивается префрон-тальными отделами полушарий головного мозга [24-26].
Еще одним ярким примером астении, развивающейся на органическом фоне, служит астенический синдром при ДЦП, который проявляется преимущественно в виде церебрастении, занимающей одно из ведущих мест в клинической картине, существенно осложняя проведение как диагностических, так и реабилитационных мероприятий [27-29].
Церебрастенический синдром при ДЦП имеет следующие особенности:
1) очень высокая частота встречаемости (до 100%);
2) значительная выраженность органического радикала: снижение работоспособности по органическому типу, истощаемость и трудность переключения внимания, слабость запоминания и удержания в памяти, инертность и замедленность мышления, аффективные расстройства со склонностью к дистимическим нарушениям (с плаксивостью, тревожностью, дисфорией) либо к раздражительной слабости в сочетании с аффективной взрывчатостью;
3) декомпенсация связана с госпитализацией (чрезмерной длительностью курса реабилитации, нерациональными нагрузками, болевым синдромом при реабилитации),
Лешии J _
обострением соматических заболеваний, поступлением в школу-интернат, началом профессиональной деятельности;
4) тесно связан с особенностью двигательного дефекта;
5) сопровождается вегетососудистыми, вестибулярными, гипертензионными расстройствами;
6) сочетается с другими пограничными резидуально-органическими расстройствами (неврозоподобными и психопатоподобными нарушениями);
7) может сопровождаться сенсорными и когнитивными нарушениями (восприятия, памяти, внимания, интеллекта, речи);
8) клинический вариант проявления астении зависит от формы ДЦП.
Для выявления астенического синдрома наиболее часто применяется субъективная многомерная шкала оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20), которая позволяет оценить такие параметры, как общая усталость, физическая утомляемость, умственная утомляемость, редукция мотивации, редукция активности [1, 6]. Для экспресс-диагностики астении могут применяться шкала астенического состояния Л.Д. Малковой, Т.Г. Чертовой (которая разработана на основании MMPI (Minnesota Multiphasic Personality Inventory - Миннесотский многоаспектный личностный опросник) и включает 30 вопросов) и FSS (Fatigue Severity Scale - шкала оценки степени тяжести усталости), включающая 9 вопросов и оценивающая усталость в целом [1].
С целью комплексной клинической оценки сопутствующих астеническому синдрому нарушений у детей применяются шкалы CIBIC Plus (Clinician Interview-Based Impression of Change, plus carer interview - впечатление клинициста об изменениях, основанное на интервью, плюс мнение лица, осуществляющего уход) и GDS (Global Deterioration Scale - шкала общего ухудшения) [4, 24]. В диагностике когнитивных расстройств распространенными являются такие методики, как тест Векслера, тест Бурдона, методика Струпа, MMSE (Mini-Mental State Examination - краткая шкала оценки психического статуса). Также часто используются FAB (Frontal Assessment Battery - батарея тестов для оценки лобной дисфункции) и тест на внимание и скорость обработки слуховой информации PASAT (Paced Auditory Serial Addition Test - слуховой тест последовательного сложения чисел на скорость) [24]. Опросник A.M. Вейна может использоваться для выявления признаков вегетативных нарушений [6, 18]. С целью диагностики нарушений моторики и координаторной сферы применяется методика М.В. Denckla, а также инструментальные методы: компьютерная кинезиодиагностика, компьютерная стабилогра-фия, биомеханическое исследование походки [4,17,18].
Коррекция астенического синдрома у детей предполагает комплексный подход, сочетающий медикаментозные, режимно-оздоровительные и психотерапевтические мероприятия [4, 17,18, 30,31].
Подбор фармакотерапии должен носить дифференцированный характер, с учетом вида астении и сопутствующих расстройств (вегетативных, когнитивных, эмоциональных и двигательных нарушений). К числу ноотропных и метаболических препаратов, применяемых для коррекции астенических расстройств у детей в нашей стране, относятся N-ацетиласпартат (NAA) (Когитум), полипептидные препараты, производные гопантеновой кислоты, деанола ацеглумат, пиритинол, L-карнитин, препараты магния и др.
Одним из ведущих эффективных препаратов, который может применяться в комплексной терапии астенического синдрома, является NAA (Когитум) [30,31].
Действующее вещество препарата Когитум - синтетический аналог 2-й по распространенности в головном мозге молекулы NAA, который является калийной солью ацетиламиносукцината (соль ацетиламиноянтарной кислоты). Препарат часто ошибочно путают с янтарной кислотой, от которой он отличается наличием ацетатной и аминной групп. N-ацетиласпартат является дериватом аспарагиновой кислоты, которая представляет собой эндогенное биоспецифическое соединение, содержащееся преимущественно в центральной нервной системе (ЦНС) [32, 33]. N-ацетиласпартат отличается от аспарагиновой кислоты дополнительной ацетатной группой и синтезируется из аспартата и ацетилкофермента А в митохондриях нейронов и, по-видимому, является ключевым звеном в различных биохимических реакциях метаболизма в ЦНС [33, 34]. Одной из первых была доказана важная роль NAA в регуляции осмотических процессов в мозге и аксоногли-ального сигналинга [32]. В дальнейшем было обнаружено участие NAA в образовании пиримидиновых оснований, метаболизме азотистых веществ и синтезе мочевины, в реакциях переаминирования, трансформации углеводов в глюкозу (с последующим созданием запасов гликогена) [34]. Во время раннего развития ЦНС, в постнатальном периоде, происходит увеличение продукции NAA в нейронах, одновременно повышается экспрессия липогенных ферментов в олигодендроцитах, включая расщепляющий NAA фермент аспартоациклазу [31]. N-ацетиласпартат транспортируется из нейронов в цитоплазму олигодендроцитов, где аспартоациклаза расщепляет ацетатный фрагмент для использования в синтезе жирных кислот и стероидов. Полученные жирные кислоты и стероиды затем используются в качестве строительных блоков для синтеза миелиновых ли-пидов. Когда постнатальная миелинизация завершена, NAA может продолжать участвовать в обмене липидов миелинау взрослых и выполняет другие функции, включая биоэнергетическую роль в нейрональных митохондриях [34-37].
Современные технологии для изучения нейрофизиологических и нейрохимических механизмов мозговой деятельности (функциональная электроэнцефалография (ЭЭГ), магнитно-резонансная томография (МРТ), магнитно-резонансная спектроскопия (MPC), когнитивная спектроскопия), молекулярно-генетические методы ис-
следования позволили выявить новые характеристики NAA и установить его роль в процессах, происходящих на микроструктурном и молекулярном уровнях [37, 38]. Было установлено, что, хотя NAA самостоятельно не принимает непосредственного участия в глутаматергической нейро-нальной передаче, но, являясь прямым предшественником нейромедиатора N-ацетиласпартилглутамата, наиболее концентрированного нейропептида в мозге человека, играет важную роль в процессах нейротрансмиссии [37]. Таким образом, анализ результатов экспериментальных и диагностических исследований, по данным литературы, указывает на важную роль NAA в метаболизме и функциях ЦНС, отмечено его возрастающее значение в диагностике нервных и психических заболеваний с использованием MPC.
N-ацетиласпартат рассматривается как сигнальная молекула в системе взаимодействия нейроны-глия. Считается, что NAA синтезируется в нейронах, а расщепляющий его фермент находится только в олигодендроцитах. Поэтому высвобождение NAA служит сигналом олигодендроцитам для высвобождения аспартоацилазы II. Ацетат и аспартат, образующиеся при реакции распада NAA, не используются в его ресинтезе, что может лежать в основе невозможности быстрой компенсации дефицита NAA при патологических состояниях. N-ацетиласпартат участвует в синтезе липи-дов мозга, может служить источником аспартата, ацильных групп в синтезе миелина. Из нейронов в олигодендроциты он поступает как ключевой метаболит для синтеза миелина [34,36].
Кроме того, NAA восстанавливает нейромедиаторный баланс в ЦНС и работает как нейрональный осмолит, регулируя баланс жидкости мозга, стимулируя производство энергии из глутамата в митохондриях нейронов (в экстренных ситуациях), обеспечивая высокий уровень NAA в гиппокам-пе (что может способствовать улучшению памяти), являясь нейротрансмиттером метаботропных глутаматных рецепторов и прекурсором для синтеза других нейротрансмиттеров (N-ацетиласпартилглутамат, D-аспартат и др.) [31,33].
Появление возможности определять концентрацию NAA методом MPC заметно повысило интерес исследователей к NAA как маркеру поражения ЦНС [33, 38]. Было установлено, что снижение уровня NAA в тканях головного мозга свидетельствует о повреждении нервной ткани или о нарушении функции нейронов [33]. N-ацетиласпартат является маркером целостности нейронов, и любое аксональное поражение приводит к дефициту NAA, так как молекулы NAA являются источником ацетата, "строительным материалом" для синтеза липидов и белков миелина аксональных отростков нейронов при их повреждении. Исследования привели к открытию связи между катаболизмом NAA и метаболизмом липидов миелина, а также к установлению обратимого снижения уровня NAA в мозге при различных повреждениях ЦНС (гипоксия, рассеянный склероз и др.). В нескольких исследованиях с использованием MPC у лиц с ЧМТ было продемонстрировано снижение уровня NAA в зоне повреж-
дения, а также его нормализация по мере клинического улучшения [32-34]. Если первичная травма была не слишком серьезной или не усугублялась дальнейшим метаболическим стрессом, таким как гипоксия или гипоперфузия, функции митохондрий и уровень NAA восстанавливались в течение нескольких недель или месяцев с сохранением популяции нейронов. Если травма более тяжелая, то существует вероятность необратимого физического и метаболического повреждения нейронов, что приводит к значительному снижению популяции нейронов и, следовательно, к отсутствию восстановления NAA по данным MPC [39]. При метаболическом стрессе дефицит ацетилкофермента А может приводить к снижению синтеза NAA и увеличению гидролиза NAA для получения ацетата с целью восстановления миелина [34, 39]. Также было выявлено, что более низкие концентрации NAA в областях мозга, участвующих в восприятии и модуляции боли, коррелируют с большей тяжестью симптомов невропатической боли у пациентов, перенесших ЧМТ [39]. Поэтому основанием для назначения Когитума, к примеру, в ранний период после ЧМТ могут служить результаты MPC, показавшие снижение уровня NAA при ЧМТ, а также установление основного повреждающего механизма при сотрясении головного мозга - нарушения целостности нейрональных аксонов [38,39].
Исходя из современных представлений о свойствах и функциях NAA в ЦНС, можно сделать заключение о терапевтических возможностях препарата Когитум, который не отличается по химическим и терапевтическим свойствам от NAA. В России и странах ближнего зарубежья препарат Когитум, который относят к фармакологической группе "общетонизирующие средства и адаптогены", широко применяется с середины 1990-х годов в неврологии, в том числе детской, а также в педиатрии, психиатрии, реабили-тологии. Полученные к настоящему времени клинические данные свидетельствуют о том, что препарат обладает ноотропным, вегетостабилизирующим, тимолептическим действием, нивелирует психоэмоциональные нарушения, нормализует сон, повышает работоспособность, активируя процесс умственной деятельности, повышая концентрацию, устойчивость и объем внимания, улучшая память. Когитум обладает антиастеническим, антидепрессивным и психостимулирующим свойствами, выступает в качестве корректора нарушений когнитивных функций [40-44].
Также важным является адаптогенное действие Когитума, связанное с повышением устойчивости нервных клеток (путем активизации их метаболизма и увеличения энергетического баланса) к повреждающим воздействиям различной природы [39]. Стимулируя энергетический потенциал организма, Когитум уменьшает астенические проявления, повышает физическую выносливость и когнитивную работоспособность [39-41]. Имеющиеся в литературе наблюдения по применению Когитума при разных заболеваниях показали, что его целесообразно назначать при астенических состояниях различного генеза, после
Лекиии J _
ЧМТ, общих инфекций и нейроинфекций при СХУ, синдроме вегетативной дисфункции, хронической головной боли напряжения, при интенсивных физических или интеллектуальных нагрузках [40-44]. Кроме того, в детской психоневрологии этот препарат успешно применяется при задержках моторного и психоречевого развития, синдроме дефицита внимания и гиперактивности, последствиях перинатального поражения ЦНС и ДЦП [40-44]. Обоснованность применения Когитума объясняется основными патогенетическими механизмами указанных заболеваний, такими как развитие гипоксии, окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции, изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера, развитие гиперкоагуляции, микротромбозов и нарушения микроциркуляции, ци-токинового шторма, интоксикации [33,39].
В ряде исследований изучалось влияние Когитума на астенические расстройства и когнитивные дисфункции при психоневрологической патологии различного генеза у детей на основе применения методов клинического, неврологического, патопсихологического анализа [41-44].
В одном из исследований приведены результаты наблюдения 4 групп детей в возрасте 5-15 лет: в 1-ю группу вошло 12 пациентов с диагнозом "закрытая ЧМТ" (ЗЧМТ), во 2-ю группу - 12 пациентов с диагнозом "задержка психоречевого развития" (ЗПРР), в 3-ю группу - 10 пациентов с диагнозом "гиперкинетическое расстройство", в 4-ю группу - 11 пациентов с диагнозом "шизотипическое расстройство" [41]. Оценивали изменение когнитивных показателей и выраженность астенических расстройств в процессе терапии Когитумом, который назначали по 250 мг 2 раза в день в течение 30 дней. В 1-й группе (ЗЧМТ) при обследовании после окончания лечения наблюдалось улучшение общего соматического состояния. Выраженность симптомов вегетативной дисфункции значительно уменьшилась. В психическом состоянии также была отмечена заметная положительная динамика: выровнялось настроение, снизилась раздражительность, улучшились успеваемость, память, уменьшились головные боли. Средняя выраженность интенсивности головной боли по визуальной аналоговой шкале в начале исследования составила 7,4 балла, в конце исследования - 6,1 балла. У 27% детей головные боли прекратились. Анализ результатов психометрических тестов, проведенных с помощью тестовой компьютерной системы "Психомат", у детей после сотрясения головного мозга при первом обследовании до лечения выявил худшие показатели по сравнению с нормативными. После курса лечения препаратом Когитум было отмечено достоверное улучшение зрительной и слухоречевой памяти, улучшилась способность к сосредоточению, расширились объем и распределение внимания. На основании полученных результатов, по мнению авторов, можно рекомендовать применение Когитума в дозе 250-500 мг 2 раза в сутки в течение 30 дней как непосредственно после сотрясения головного мозга, так и повторными курсами с интервалом в 3-6 мес [41].
У пациентов 2-й группы (ЗПРР) после проведенного курса лечения отмечалось значительное улучшение когнитивных функций (памяти, внимания), активного словаря, включения в процесс обучения, поведения. У больных 3-й группы после курса лечения Когитумом отмечалось его положительное влияние на когнитивную сферу, в том числе на показатели управляющего контроля, концентрацию направленного и распределенного внимания, слухоречевой памяти. Кроме того, наблюдалось значительное уменьшение утомляемости, атакже выраженности ряда сопутствующих нарушений: тиков, головных болей напряжения, нарушений сна. Проведенное комплексное обследование показало эффективность лечения Когитумом в сочетании с базисной терапией нейролептиками у больных 4-й группы (с шизотипическим расстройством вне обострения), при этом наибольшее воздействие препарат оказывал на такие когнитивные функции, как внимание (улучшались концентрация, врабатываемость, распределяемость, устойчивость и переключаемость), слу-хоречевая память - непосредственная (кратковременная) и отсроченная (долговременная), мышление (с улучшением его продуктивности и качества в методиках, требующих предметно-содержательного анализа). Таким образом, в этом исследовании был подтвержден комплексный положительный эффект Когитума в коррекции когнитивных и астенических нарушений различного генеза у детей [41].
Еще в одном исследовании оценивалась эффективность препарата Когитум в терапии астенического синдрома у 24 детей в возрасте 7-12 лет, перенесших бактериальный менингит (1-я группа; п = 14) или сотрясение головного мозга (2-я группа; п = 10) [40]. Все пациенты на протяжении 8 нед получали Когитум по 500 мг/сут. До начала лечения и после его окончания проводилось неврологическое и ней-ропсихологическое (тесты Бурдона, Лурия) обследование, ЭЭГ, МРТ. У 71,4% пациентов 1-й группы и у 40% пациентов 2-й группы имелось перинатальное поражение ЦНС. У 71,4% пациентов 1 -й группы и у 60% пациентов 2-й группы отмечались избыточные физические и умственные нагрузки. Предшествующие невротические расстройства имелись у 35,7% пациентов 1 -й группы и у 70% пациентов 2-й группы. В 1-й группе доминировали жалобы на диффузную головную боль (которая усиливалась при умственной и/или физической нагрузке), снижение настроения, плаксивость, повышенную утомляемость (64,2%), снижение способности к сосредоточению и запоминанию (64,2%), эмоциональная лабильность (57,1%), неустойчивость внимания (57,1%), расстройства сна (35,7%), их сочетание. У пациентов 2-й группы наблюдались нарушение способности к запоминанию (70%), неустойчивость внимания (60%), повышенная утомляемость (60%), головная боль (40%), раздражительность (30%). При изучении когнитивных функций в обеих группах до лечения было выявлено достоверное снижение точности и скорости выполнения пробы Бурдона (р < 0,001); в тесте Лурия наблюдалось достоверное уменьшение количества воспроизводимых слов
и увеличение времени запоминания (р < 0,01) по сравнению с возрастной нормой, что свидетельствовало о выраженной астенизации. Определенные патологические изменения были зарегистрированы и на ЭЭГ: билатерально-синхронные вспышки тета-колебаний - у 35,7% пациентов
1-й группы и у 60,0% пациентов 2-й группы, дезорганизация корковой ритмики - у 35,7 и 40,0% пациентов соответственно, что свидетельствовало о задержке формирования корковой ритмики. Терапевтические мероприятия в обеих группах были комплексными и включали рекомендации по организации образа жизни, медикаментозное и психотерапевтическое лечение, общие мероприятия - ежедневное пребывание на свежем воздухе, достаточный сон, рациональное питание, ограничение эмоциональных нагрузок [40]. Положительные результаты применения Когитума были отмечены к концу 6-й недели у всех пациентов и заключались в улучшении способности к запоминанию учебного материала, концентрации внимания, кратковременной и долговременной памяти, повышении школьной успеваемости в целом; достоверно повысились точность и скорость выполнения пробы Бурдона (р < 0,001), а также теста Лурия (увеличение количества воспроизводимых слов; р < 0,01). На фоне проводимого лечения у 3 пациентов (21 %) 1 -й группы и у 2 пациентов (20%) 2-й группы сохранялись трудности при засыпании. У этих пациентов, а также при сочетании повышенной утомляемости с раздражительностью применялись седативные препараты растительного или комбинированного состава - настойки валерианы, пустырника, экстракт пассифлоры; растительные общеукрепляющие препараты элеутерококка, лимонника, женьшеня, поливитамины. На ЭЭГ после проведенного лечения у 42,8% пациентов 1-й группы и у 40% пациентов
2-й группы был зарегистрирован хорошо сформированный тета-, альфа-, бета-ритм, отчетливые зональные различия, умеренное количество медленных волн (в пределах возрастной нормы), не превышающих по амплитуде основную активность, что свидетельствовало о нормализации показателей возрастной корковой ритмики [40].
Учитывая положительное терапевтическое действие Когитума при астенических расстройствах, обусловленных перенесенными нейроинфекциями, а также роль NAA как метаболита для синтеза миелина в восстановлении межнейронного взаимодействия, представляется важным исследование клинической эффективности этого препарата, способствующего усилению восстановительных процессов в нервной системе и положительно влияющего на когнитивные функции, у пациентов, перенесших инфекцию SARS-CoV-2. Было проведено клиническое исследование, целью которого являлось определение терапевтической эффективности Когитума в амбулаторных условиях у 112 детей, имевших проявления астенического синдрома после различных заболеваний: новой коронави-русной инфекции, артериальных ишемических инсультов и внутримозговых кровоизлияний [42]. Средний возраст
пациентов составил 9,8 года. Дети были разделены на 2 группы: в 1-ю группу вошли пациенты, которые получали Когитум (внутрь, в следующих возрастных дозировках: детям 7-10 лет - 1 ампула утром, подросткам 10-17 лет -2 ампулы утром), во 2-ю группу - пациенты, которым была рекомендована метаболическая (витамины, L-карнитин) и сосудистая (циннаризин) терапия. Пациенты обеих групп по показаниям занимались с психологом, логопедом, проводились физиотерапия, лечебная физкультура, массаж. По результатам проведенного исследования было отмечено уменьшение астенических проявлений у детей в обеих группах, но в большей степени (в 1,5 раза) - в 1-й группе, получавшей Когитум. Наиболее значимым на фоне лечения был эффект в отношении общей астении, редукции активности, физической астении при оценке по модифицированной шкале MFI-20 [42].
Когитум также может быть рекомендован при сочетании астении с болевыми синдромами (головная боль, боль в животе), а также с когнитивными нарушениями после перенесенной вирусной инфекции [40]. От терапии можно ожидать не только антиастенический и прокогнитивный эффекты, но и ускоренную редукцию болевых синдромов, поскольку NAA через N-ацетиласпартилглугамат участвует в регуляции NMDA-рецепторов (ионотропный рецептор глугамата, селективно связывающий Ы-метил-О-аспартат), влияющих на обучение и восприятие боли [34].
В одном из исследований применение препарата Когитум при ДЦП также способствовало успешной коррекции церебрастенического синдрома. Были проанализированы катамнестические данные 84 пациентов в возрасте от 7 до 10 лет [43]. В исследование вошли дети со спастической диплегией, гемипаретической и атонически-астатической формами ДЦП с I-III уровнем двигательных нарушений по системе классификации основных двигательных функций (Gross Motor Function Classification System, GMFCS) и расстройствами речи (дизартрия различной степени тяжести, моторная алалия, общее недоразвитие речи (ОНР) I-III уровня). Пациенты были разделены на 2 группы: основную группу составили 53 ребенка с диагнозом ДЦП и речевыми расстройствами различной степени выраженности, получавшие повторные курсы препарата Когитум продолжительностью 1 мес (в дозе 10 мл/сут), с интервалом между курсами 6 мес. В контрольную группу был включен 31 ребенок с диагнозом ДЦП и речевыми расстройствами различной степени выраженности, получавший только реабилитационные мероприятия (массаж, физиотерапия и занятия с логопедом). После проведенного лечения у пациентов, получавших Когитум, улучшились функциональные возможности речи, повысился активный словарный запас (более чем на 1/3) и увеличилась длина предложений, речь стала более разборчивой. При динамическом контроле ЭЭГ после повторных курсов терапии Когитумом не было обнаружено появления эпилептиформной активности и провокации эпилептических приступов. В основной группе
Лешии J _
у детей со спастической диплегией отмечено уменьшение частоты спастической дизартрии II степени с 53 до 47% за счет увеличения количества стертых форм дизартрии с 11,0 до 18,5% на фоне уменьшения количества детей с ОНР II уровня с 60 до 45% за счет увеличения количества детей с ОНР III уровня с 9,5 до 22,0%. В контрольной группе у пациентов со спастической диплегией было отмечено уменьшение частоты спастической дизартрии II степени с 61 до 54% за счет увеличения количества стертых форм дизартрии с 6,5 до 13%, снижение числа детей с ОНР I уровня за счет увеличения числа детей с ОНР II уровня. У детей с гемипа-ретической формой ДЦП улучшения были менее значимыми, отмечено уменьшение частоты спастической дизартрии II степени с 9,5 до 3,5% за счет увеличения количества стертых форм дизартрии с 5,5 до 9,5% на фоне уменьшения количества детей с ОНР II уровня с 7,5 до 2,0% за счет увеличения количества детей с ОНР III уровня с 7,5 до 11,0%. В контрольной группе отмечено снижение количества детей с ОНР II уровня за счет увеличения количества детей с ОНР III уровня с 6,5 до 9,5%, проявления дизартрии оставались без изменений. Среди детей с атонически-астатической формой ДЦП, относительно более низкой степенью двигательных нарушений (I-II уровень по GMFCS) и преобладанием спастико-атактической формы дизартрии средней степени тяжести и более легкой степени тяжести ОНР на фоне лечения отмечалось снижение выраженности ОНР до III уровня у 2 пациентов (6,5%). Таким образом, улучшение речевого развития и снижение выраженности дизартрии, отмеченные на фоне терапии препаратом Когитум у детей с ДЦП, наиболее наглядно прослеживались в группе пациентов со спастическими диплегиями (II уровень по GMFCS, средняя степень спастической дизартрии и средний уровень ОНР). Хорошая переносимость терапии препаратом Когитум при отсутствии значимых побочных эффектов позволяет рассматривать возможность более широкого использования препарата для лечения речевых расстройств у пациентов детского возраста с ДЦП [43].
Еще в одном исследовании также проводилась оценка эффективности препарата Когитум у 140 детей (108 мальчиков и 32 девочек в возрасте 4-8 лет) с нарушениями речи [44]. На основании проведенных исследований (данные неврологического статуса, ЭЭГ и видео-ЭЭГ-мониторинга с включением сна, ультразвуковой допплерографии сосудов головного мозга и шеи) были диагностированы следующие состояния: 1) задержка речевого развития - у 45 детей (32,1%); 2) задержка речевого развития, гиперактивность с дефицитом внимания - у 21 (15,0%); 3) задержка речевого развития с особенностями формирования эмоционально-волевой сферы - у 48 (34,3%); 4) ЗПРР - у 22 (15,6%); 5) эпилептиформная активность на ЭЭГ, по морфологии соответствующая доброкачественным эпилептиформ-ным паттернам детства, была выявлена во сне у 30 детей (21,4%). В основной группе после обследования и исклю-
чения противопоказаний были рекомендованы занятия с логопедом, дефектологом, психологом и прием Когитума (100%). В качестве группы сравнения были обследованы дети того же возраста, которым по тем или иным причинам не назначалась медикаментозная коррекция, но они посещали занятия с логопедом. Через 6 мес было проведено повторное обследование (неврологический статус, видео-ЭЭГ-мониторинг с изучением сна, ультразвуковая доппле-рография сосудов головного мозга и шеи). В группе детей, принимавших Когитум, была отмечена положительная динамика в виде увеличения словарного запаса и улучшения звукопроизношения, что составило 88% и в 2 раза превышало результаты контрольной группы [44].
Таким образом, результаты проведенных исследований убедительно доказывают высокую эффективность применения препарата Когитум в восстановлении функций ЦНС после нарушений различного генеза у детей, с эффективной коррекцией астенических, когнитивных, речевых и вегетативных расстройств.
Список литературы
1. Чутко Л.С. Неврозы у детей. М.: МЕДпресс-информ; 2016.222 с.
2. Чутко Л.С., Сурушкина С.Ю., Никишена И.С., Яковенко Е.А., Анисимова Т.И., Бондарчук Ю.Л., Сергеев A.B. Астенические расстройства у детей и их дифференцированная терапия. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2014;114(12):99-103.
3. Lytvin L. Asthenic syndrome in children. Baby Health 2012;5(32):7-11.
4. Немкова С.А. Астенические расстройства у детей: современные подходы к диагностике и лечению. М.: Перо; 2022. 56 с.
5. Гиндикин В.Я. Соматогенные и соматоформные расстройства (клиника, дифференциальная диагностика, лечение). Справочник. М.: Триада-Х; 2000. 256 с.
6. Чутко Л.С., Сурушкина С.Ю., Никишена И.С., Яковенко Е.А., Анисимова Т.И. Лечение неврастении у подростков. Русский медицинский журнал 2015;23(3): 122-6.
7. Немкова С.А. Современные подходы к лечению постинфекционной астении у детей и подростков. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2016;95(6):199-204.
8. Немкова С.А. Современные принципы лечения постинфекционных астенических состояний у детей. Русский медицинский журнал 2016;6:368-72.
9. Левченко Н.В., Богомолова И.К., Чаванина С.А. Результаты катамнестического наблюдения за детьми после гриппа A/H1N1/09. Забайкальский медицинский вестник 2014;2:23-7.
10. Буторина Н.Е., Ретюнский К.Ю. Затяжные системные расстройства в детском возрасте. Екатеринбург: Экспресс-дизайн; 2005. 280 с.
11. Farmer A, Fowler Т, Scourfield J, Thapar A. Prevalence of chronic disabling fatigue in children and adolescents. The British Journal of Psychiatry 2004 Jun; 184:477-81.
12. Institute of Medicine; Committee on the Diagnostic Criteria for Myalgie Encephaiomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome; Board on the Health of Select Populations. Beyond myalgic ence-phalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Redefining an illness. Washington, DC: National Academy Press; 2015. 282 p. Available from: https://nap.nationalacademies.org/catalog/19012/beyond-myaigic-encephalomyelitischronic-fatigue-syndrome-redefining-an-illness Accessed 2023 Oct 25.
13. Ладодо K.C. Респираторные вирусные инфекции и поражение нервной системы у детей. М.: Медицина; 1972. 184 с.
14. Арцимович Н.Г. Синдром хронической усталости у детей. Экология и жизнь 2001;2:78-80.
Лешии
15. Федеральная служба государственной статистики (Росстат). Здравоохранение в России 2021. Статистический сборник. М.; 2021.171 с.
16. Орел В. В. Медико-социальные аспекты последствий черепно-мозговой травмы у детей. Медицина и организация здравоохранения 2020;5(2):11-8.
17. Немкова С.А. Современные возможности комплексной диагностики и коррекции последствий черепно-мозговой травмы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2019;119(10):94-102.
18. Немкова С.А. Современные подходы к диагностике и лечению последствий черепно-мозговой травмы у детей и подростков. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2022;122(6):20-9.
19. Артарян А.А., Иова А.С., Гармашов Ю.А., Банин А.В. Черепно-мозговая травма у детей. Клиническое руководство. М.: Анти-дор; 2001.
20. Одинак М.М., Емельянов А.Ю. Классификация и клинические проявления последствий черепно-мозговых травм. Военно-медицинский журнал 1998; 1:46-51.
21. Немкова С.А., Заваденко Н.Н., Маслова О.И., Каркашадзе Г.А. Диагностика и коррекция когнитивных нарушений у детей с последствиями черепно-мозговой травмы. Педиатрическая фармакология 2014; 11 (3):54-60.
22. Немкова С.А. Реабилитация с использованием космических технологий детей с последствиями черепно-мозговой травмы. М.: Медпрактика-М; 2003. 220 с.
23. Немкова С.А., Заваденко Н.Н., Нестеровский Ю.Е. Когнитивные нарушения у детей с последствиями черепно-мозговой травмы. Вопросы практической педиатрии 2015;10(3):48-57.
24. Заваденко Н.Н., Немкова С.А. Нарушения развития и когнитивные дисфункции у детей с неврологическими заболеваниями. Руководство для врачей. М.: МЕДпресс-информ; 2016. 656 с.
25. Molteni Е, Pagani Е, Strazzer S, Arrigoni F, Beretta E, Boffa G, Galbiati S, Filippi M, Rocca MA. Fronto-temporal vulnerability to disconnection in paediatric moderate and severe traumatic brain injury. European Journal of Neurology 2019 Sep;26(9):1183-90.
26. Kirkwood MW. Mild traumatic brain injury in children and adolescents. In: Textbook of traumatic brain injury. Silver JM, McAllister TW, Arciniegas DB, editors. Washington, DC: American Psychiatrie Association Publishing; 2018: 279-308.
27. Немкова С.А. Детский церебральный паралич: современные технологии в комплексной диагностике и реабилитации когнитивных расстройств. М.: Медпрактика-М; 2013.440 с.
28. Немкова С.А., Болдырев В.Г. Комплексная диагностика и лечение когнитивных нарушений при детском церебральном параличе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2022; 122(9-2):51 -61.
29. Калижнюк Э.С. Психические нарушения при детских церебральных параличах. Киев: Вища школа; 1987. 269 с.
30. Левин О.С., Чимагомедова А.Ш. Когнитивные нарушения при черепно-мозговой травме. Современная терапия в психиатрии и неврологии 2019;2:33-43.
31. Баймеева Н.В., Мирошниченко И.И. N-ацетиласпартат - биомаркер психических и неврологических нарушений. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2015;115(8):94-8.
32. Schuff N, Meyerhoff DJ, Mueller S, Chao L, Sacrey DT, Laxer K, Weiner MW. N-acetylaspartate as a marker of neuronal injury in neurodegenerative disease. In: N-acetylaspartate: a unique neuronal molecule in the central nervous system. Moffett JR, Tieman SB, Weinberger DR, Coyle JT, Namboodiri MA, editors. New York, NY: Springer-Verlag; 2006: 241-62.
33. Vagnozzi R, Signoretti S, Cristofori L, Alessandrini F, Floris R, Is-gro E, Ria A, Marziali S, Zoccatelli G, Tavazzi B, Del Bolgia F, Sorge R, Broglio SP, Mcintosh TK, Lazzarino G. Assessment of metabolic brain damage and recovery following mild traumatic brain injury: a multicentre, proton magnetic resonance spectroscopic study in concussed patients. Brain 2010 Nov; 133(11):3232-42.
34. Widerstrom-Noga E, Govind V, Adcock JP, Levin BE, Maudsley AA. Subacute pain after traumatic brain injury is associated with lower insular N-acetylaspartate concentrations. Journal of Neurotrauma 2016 Jul;33(14):1380-9.
35. Путилина M.B. Эндотелий - мишень для новых терапевтических стратегий при сосудистых заболеваниях головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2017;117(10):122-130.
36. Moffett JR, Arun Р, Ariyannur PS, Namboodiri AMA. N-acetylaspar-tate reductions in brain injury: impact on post-injury neuroenerget-ics, lipid synthesis, and protein acetylation. Frontiers in Neuroener-getics 2013 Dec;5:11.
37. Maas Al, Menon DK. Traumatic brain injury: rethinking ideas and approaches. The Lancet. Neurology 2012 Jan;11(1 ):12-3.
38. Ахадов T.A., Семенова H.A., Ахлебинина М.И., Манжур-цев А.В., Божко О.В., Мельников И.А., Ублинский М.В. Магнитно-резонансная томография в прогнозировании исхода тяжелой черепно-мозговой травмы у детей. Детская хирургия 2019;23(6):321-328.
39. Morland С, Nordengen К. N-acetyl-aspartyl-glutamate in brain health and disease. International Journal of Molecular Science 2022 Jan;23(3):1268.
40. Милованова O.A., Астанина С.Ю. Коррекция астеноневроти-ческих расстройств у детей. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2016;116(12):112-3.
41. Горюнова А.В., Шевченко Ю.С., Горюнов А.В. Когитум в детской неврологии и психиатрии (опыт практического применения). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2019;119(7-2):58-66.
42. Щедеркина И.О., Овсянников Д.Ю., Глазырина А.А., Ивин Н.О., Бронина Н.В., Кузнецова А.А., Горев В.В. Астенический синдром у детей и подростков: выбор терапии. Нервные болезни 2021;2:20-8.
43. Трепилец В.М., Быкова О.В., Хачатрян Л.Г. Применение препарата Когитум у детей с детским церебральным параличом и нарушениями речи. Нервные болезни 2021;1:28-33.
44. Бобылова М.Ю. Применение препарата "Когитум" у детей с речевыми нарушениями. Русский журнал детской неврологии 2022;17(2):30-6. J
Modern Perspectives for Application of N-acetylaspartate (Cogitum) in the Treatment of Fatigue in Children
S.A. Nemkova
The article is devoted to the diagnosis and treatment of fatigue syndrome in children, a topical problem of modern neurology. The review examines the features of both functional (post-infectious etiology, due to acute respiratory viral infection, flue, coronavirus infection, and etc.) and organic fatigue (associated with traumatic brain injury (TBI) and cerebral palsy). It has been shown that fatigue in children is often accompanied by cognitive, autonomic, sensory, and motor disorders, which requires a comprehensive approach to the diagnosis and management using both pharmacological and non-pharmacological methods. The high efficiency of N-acetylaspartate (Cogitum) in the management of fatigue disorders, cognitive, and autonomic dysfunctions in children with the diseases of nervous system (TBI, cerebral palsy, mental and speech developmental delays, and long COVID) has been shown.
Keywords: fatigue, long COVID, traumatic brain injury, cerebral palsy, N-acetylaspartate, Cogitum.
Í89
