Перспективы в лечении астении врачами первичного звена: обзор результатов исследования ТОНУС Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: 10.24412/2226-0757-2022-12411

Перспективы в лечении астении врачами первичного звена: обзор результатов исследования ТОНУС

В.Н. Шишкова, А.И. Мартынов

Лечение основных проявлений астенического синдрома (АС) является актуальной задачей в клинической практике врачей первичного звена. Было спланировано и проведено многоцентровое контролируемое рандомизированное клиническое исследование ТОНУС, целью которого явилась оценка эффективности и безопасности терапии Мил-дронатом у пациентов с АС на фоне различных соматических заболеваний, включая перенесенные инфекционные заболевания. В 2 параллельные ветви исследования ТОНУС было отобрано 4076 пациентов с АС. В ТОНУС-1 были включены пациенты без сопутствующей соматической патологии и рандомизированы в 2 группы - основную, в которой к терапии поливитаминами был добавлен Милдронат 500 мг/сут в течение 14 дней, и контрольную, в которой применяли комплекс витаминов в стандартной суточной дозе. В ТОНУС-2 были включены пациенты с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями, которым в основной группе был назначен Милдронат в дозе 1000 мг/сут в течение 42 дней в дополнение к базовой терапии основного заболевания, а в контрольной - только базовая терапия сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний. В случае выявления связи симптомов астении с перенесенным инфекционным заболеванием пациентам ТОНУС-2 основной и контрольной групп к вышеописанной терапии были добавлены поливитамины. Эффективность терапии оценивалась по шкале оценки астении (MFI-20), таблицам Шульте и шкале общего клинического впечатления (CGI). К окончанию наблюдения во всех группах исследования ТОНУС было отмечено улучшение состояния пациентов по сравнению с 1-м визитом. Однако клинически значимая редукция астенических симптомов, оцененная по шкале MFI-20, была отмечена только в группах пациентов, получавших Милдронат, причем как в ветви ТОНУС-1, так и в ветви ТОНУС-2. В группах контроля достоверное снижение количества баллов по шкале MFI-20 в основном наблюдалось только к 3-му визиту и было почти в 3 раза менее выраженным в сравнении с основными группами. Во всех группах пациентов, получавших Милдронат, было отмечено достоверное улучшение характеристик внимания и работоспособности, определенное по таблицам Шульте, а для пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями, перенесших инфекционное заболевание, было дополнительно выявлено достоверное улучшение показателей психической устойчивости (р < 0,011) и врабатываемости (р < 0,018). В исследовании ТОНУС во всех группах пациентов, получавших Милдронат, отмечена значимая положительная динамика и регресс основных проявлений АС в сравнении с группами контроля. При этом была отмечена низкая частота нежелательных явлений, связанных с приемом препарата Милдронат, не повлекших прекращения терапии; серьезных побочных эффектов ни в одной из групп зафиксировано не было. Ключевые слова: астения, астенический синдром, Милдронат, сердечно-сосудистые заболевания, цереброваску-лярные заболевания, поливитамины.

В настоящее время отмечается высокая распространенность симптомов астенического характера у пациентов врачей первичного звена - терапевтов, неврологов, кардиологов. Основные проявления астенического синдрома (АС) следующие: выраженная слабость, снижение умственной и физической работоспособности, раздражительность, непереносимость яркого света и громких звуков, разнообразные мигрирующие болевые ощущения (головная, мышечная боль), нарушения сна и работы желудочно-кишечного тракта. Данные нарушения часто представляют собой проблему для курации, поскольку

Вероника Николаевна Шишкова - докт. мед. наук, рук. отдела профилактики когнитивных и психоэмоциональных нарушений ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России, Москва. Анатолий Иванович Мартынов - докт. мед. наук, академик РАН, профессор, кафедра госпитальной терапии № 1 лечебного факультета ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России. Контактная информация: Шишкова Вероника Николаевна, [email protected]

выходят за рамки классических симптомов соматических патологий [1, 2]. Также АС является частым спутником многих хронических сердечно-сосудистых (ССЗ) и цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) [3]. Следует принять во внимание продолжающийся период пандемии новой коронавирусной инфекции, которая сопровождается астенией как в остром периоде, так и в периоде реконва-лесценции и является значимой частью клинической картины постковидного синдрома [4-6]. Спектр препаратов, назначаемых для лечения АС, довольно широк, однако существуют препараты с многоплановым действием, благоприятным при большинстве астенических проявлений [6, 7]. Одним из наиболее изученных препаратов является Милдронат, улучшающий энергетический потенциал клетки и защищающий ее от опасных продуктов окислительного стресса, обладающий положительными сосудистыми эффектами, в том числе в отношении центральной нервной системы [8, 9]. Таким образом, учитывая высокую распространенность жалоб астенического спектра у пациентов врачей первичного звена и необходимость подбора эффективной терапии, было спланировано и проведено

многоцентровое контролируемое рандомизированное клиническое исследование ТОНУС. Целью исследования явилась оценка эффективности и безопасности терапии мельдонием у пациентов с АС, в том числе на фоне различных соматических заболеваний, включая перенесенные инфекционные заболевания.

Материал и методы

Исследование проводилось с февраля по июнь 2021 г., более 190 врачей первичного звена в 26 городах Российской Федерации приняли в нем активное участие. Всего в исследование было включено 4076 пациентов, обратившихся в амбулаторно-поликлинические учреждения здравоохранения по месту жительства за консультацией к врачу терапевту, или кардиологу, или неврологу с жалобами на слабость, повышенную утомляемость, нарушение памяти, концентрации внимания и невозможность сосредоточиться, снижение работоспособности, которым был установлен один из вариантов АС (F48.0 "Неврастения", F06.6 "Органическое астеническое расстройство", G93.3 "Синдром утомляемости после перенесенной вирусной болезни", Z73.0 "Состояние истощения жизненных сил", R53 "Недомогание и утомляемость"). Все пациенты были ознакомлены с содержанием исследования, от каждого было получено информированное согласие на участие.

Критерии включения пациентов в исследование:

• мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет включительно;

• показавшие результат по визуальной аналоговой шкале астении (Visual Analogue Scale measuring fatigue, VAS-A) более 5 баллов;

• подписавшие информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения пациентов из исследования:

• наличие симптомов депрессии на момент обращения (более 7 баллов по госпитальной шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS));

• наличие признаков хронического алкоголизма, лекарственной и наркотической зависимости;

• установленные иные психиатрические заболевания;

• терминальные стадии поражения почек и печени;

• ранее установленная гиперчувствительность к мельдо-нию;

• беременность, период кормления ребенка грудью;

• отказ пациента от участия в исследовании;

• участие пациента в других клинических исследованиях в тот же период;

• какое-либо состояние, препятствующее применению препарата Милдронат, в соответствии с противопоказаниями, мерами предосторожности и специальными предупреждениями, указанными в инструкции по медицинскому применению препарата.

Исходно все пациенты проходили клиническое обследование, включавшее анализ жалоб и анамнеза, оценку общего состояния и наличие вредных привычек, измере-

ние артериального давления, частоты сердечных сокращений, роста, массы тела, расчет индекса массы тела (ИМТ). Пациенты с ССЗ или ЦВЗ получали терапию согласно стандартам оказания медицинской помощи по всем имеющимся заболеваниям. Скрининг на депрессию проводили по шкале HADS, скрининг на астению - по VAS-A. Перед рандомизацией в группы пациентам проводилось дополнительное обследование, включавшее применение:

1) шкалы самооценки астении (The Multidimensional Fatigue Inventory scale, MFI-20) с целью оценки тяжести астенических проявлений;

2) таблиц Шульте для оценки работоспособности и внимания с расчетом эффективности работы (ЭР), степени врабатываемости (ВР) и психической устойчивости (ПУ);

3) шкалы общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Scale, CGI) с целью динамической оценки тяжести состояния и выраженности терапевтического эффекта изучаемого препарата.

Все участники исследования были рандомизированы в 2 ветви исследования ТОНУС: в 1-ю ветвь (ТОНУС-1) включали пациентов без ССЗ или ЦВЗ, которым в основной группе к терапии поливитаминами был добавлен Милдронат в суточной дозе 500 мг, а в группе контроля применялись только поливитаминные комплексы, длительность терапии в обеих группах составила 14 дней. Во 2-ю ветвь (ТОНУС-2) были включены пациенты с сопутствующими ССЗ или ЦВЗ, которым в основной группе к базовой терапии основного заболевания был добавлен Милдронат в суточной дозе 1000 мг, а в группе контроля проводилась только базовая терапия ССЗ или ЦВЗ, длительность терапии в обеих группах составила 42 дня. В случае выявления связи симптомов астении с перенесенным инфекционным заболеванием пациентам ТОНУС-2 основной и контрольной групп к вышеописанной терапии были добавлены поливитамины. Для всех пациентов были проведены 3 визита: 1-й визит - включение в исследование, 2-й визит - на 14-й день для пациентов с ССЗ или ЦВЗ (ТОНУС-2) и на 7-й день для пациентов без сопутствующей соматической патологии, 3-й визит -на 42-й день для пациентов с ССЗ или ЦВЗ и на 14-й день для пациентов без сопутствующей соматической патологии. На 2-м и 3-м визитах в обеих ветвях исследования всем пациентам было проведено повторное обследование с применением всех методик 1-го визита. Исследование было выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией, принятой в июне 1964 г. и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия). От каждого пациента было получено информированное согласие.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась при помощи программы SPSS 20.0, R. Переменные представляли в виде Me (Q25; Q75) (Me - медиана, Q25 - 25-й процентиль, Q75 - 75-й процентиль), доли и частоты - в виде Me (95% ДИ) (ДИ - доверительный интервал). Для оценки достоверности различий использовали критерий Манна-Уитни (для несвязанных групп), критерий х2 Пирсона с поправкой на непрерывность, точный

Таблица 1. Клинико-демографические данные в группах

ТОНУС-1 c постинс юкционной астенией

Параметры Основная группа: Милдронат 500 мг/сут (n = 630) Контрольная группа (n = 91) р

Возраст, годы 41 (33; 52) 36 (29; 48) 0,052*

Масса тела, кг 75 (65; 84) 75 (59; 82) 0,151*

Рост, см 170 (164; 176) 170 (165; 178) 0,378*

ИМТ, кг/м2 25,6 (22,9; 28,7) 24,4 (21,4; 27,9) 0,007*

Пол, абс. (%) 0,115**

мужской 246 (39,1) 44 (48,4)

женский 384 (60,9) 47 (51,6)

Образование, абс. (%) 0,097***

без образования 8(1,3) 3(3,3)

среднее 254 (40,3) 43 (47,3)

высшее 368 (58,4) 45 (49,4)

Рабочий стаж, абс. (%) 0,280***

не работает 38 (6,0) 2(2,2)

учащийся 27 (4,3) 5(5,5)

работает 508 (80,6) 79 (86,8)

пенсионер 57 (9,1) 5(5,5)

Шкала VAS-A, баллы 29 (20; 35) 26 (19; 34) 0,057*

Шкала HADS, баллы

депрессия 6 (4; 7) 5 (4; 7) 0,567*

тревога 5 (3; 7) 5 (3; 7) 0,729*

Шкала CGI-s, абс. (%) 0,614***

здоров 25 (4,0) 6(6,6)

пограничное расстройство 107 (17,0) 20 (22,0)

легкое расстройство 228 (36,2) 31 (34,0)

умеренно выраженное расстройство 201 (31,9) 27 (29,7)

выраженное расстройство 60 (9,5) 6(6,6)

тяжелое расстройство 9(1,4) 1 (1,1)

очень тяжелое расстройство 0 (0) 0 (0)

Примечание. Здесь и в табл. 2-4: * - критерий Манна-Уитни; ** - критерий х2 Пирсона с поправкой на непрерывность; *** -точный критерий Фишера. Обозначения здесь и в табл. 2-4: CGI-s (Clinical Global Impression scale - Severity) - оценка тяжести заболевания по шкале общего клинического впечатления.

критерий Фишера. При оценке 95% ДИ для долей и частот использовали метод Уилсона. Различия считались достоверными при уровне р < 0,05.

Результаты и обсуждение

Исходные характеристики пациентов всех групп исследования ТОНУС представлены в табл. 1-4. Для удобства

Таблица 2. Клинико-демографические данные в группах ТОНУС-1 с астенией, не связанной с инфекцией

Параметры Основная группа: Милдронат 500 мг/сут (n = 836) Контрольная группа (n = 171) р

Возраст, годы 44 (34; 50) 39 (30; 47) <0,057*

Масса тела, кг 75 (65; 84) 70 (63; 82) 0,005*

Рост, см 168 (164; 175) 168 (163; 174) 0,263*

ИМТ, кг/м2 25,5 (22,9; 28,7) 24,8 (22,3; 27,5) 0,035*

Пол, абс. (%) 0,354**

мужской 293 (35,1) 53 (31,0)

женский 543 (64,9) 118 (69,6)

Образование, абс. (%) 0,475***

без образования 21(2,5) 5(2,9)

среднее 378 (45,2) 69 (40,4)

высшее 437 (52,3) 97 (56,7)

Рабочий стаж, абс. (%) <0,001***

не работает 46 (5,5) 13 (7,6)

учащийся 23 (2,8) 12 (7,0)

работает 629 (75,2) 134 (78,4)

пенсионер 138 (16,5) 12 (7,0)

Шкала VAS-A, баллы 25 (16; 33) 22 (15; 32) 0,056*

Шкала HADS, баллы

депрессия 6 (4; 7) 5 (3; 7) 0,058*

тревога 6 (4; 7) 5 (3; 7) 0,058*

Шкала CGI-s, абс. (%) 0,052***

здоров 37 (4,4) 18 (10,5)

пограничное расстройство 147 (17,6) 34 (19,9)

легкое расстройство 352 (42,2) 80 (46,8)

умеренно выраженное расстройство 231 (27,6) 33 (19,3)

выраженное расстройство 65 (7,8) 5(2,9)

тяжелое расстройство 2 (0,2) 1 (0,6)

очень тяжелое расстройство 2 (0,2) 0 (0)

Таблица 3. Клинико-демографические данные в группах Таблица 4. Клинико-демографические данные в группах ТОНУС-2 с постинфекционной астенией ТОНУС-2 с астенией, не связанной с инфекцией

Параметры Основная группа: Милдронат 1000 мг/сут (n = 784) Контрольная группа (n = 227) р

Возраст, годы 54 (45; 62) 54 (44; 61) 0,352*

Масса тела, кг 7B (6B; B7) 76 (67; 86) 0,206*

Рост, см 170 (165; 176) 168 (164; 176) 0,594*

ИМТ, кг/м2 26,2 (23,9; 29,4) 26,1 (23,5; 28,7) 0,292*

Пол, абс. (%) 0,B61**

мужской 307 (39,2) 91 (40,1)

женский 477 (60,B) 136 (59,9)

Образование, абс. (%) 0,940***

без образования 1B (2,3) 4(1,8)

среднее 350 (44,6) 103 (45,4)

высшее 416 (53,1) 120 (52,8)

Рабочий стаж, абс. (%) 0,909***

не работает 60 (7,7) 17 (7,5)

учащийся 9(1,2) 2 (0,9)

работает 540 (6B,B) 164 (72,3)

пенсионер 175 (22,3) 44 (19,3)

Шкала VAS-A, баллы 31 (20; 3B) 27 (20; 35) 0,061*

Шкала HADS, баллы

депрессия 6 (4; 7) 6 (4; 7) 0,5BB*

тревога 5 (3; 7) 5 (3; 7) 0,B71*

Шкала CGI-s, абс. (%) <0,055***

здоров 4(0,5) 1 (0,4)

пограничное расстройство 52 (6,6) 35 (15,4)

легкое расстройство 265 (33,B) 73 (32,2)

умеренно выраженное расстройство 309 (39,4) 90 (39,7)

выраженное расстройство 136 (17,4) 28 (12,3)

тяжелое расстройство 1B (2,3) 0 (0)

очень тяжелое расстройство 0 (0) 0 (0)

Параметры Основная группа: Милдронат 1000 мг/сут (n = 1222) Контрольная группа (n = 111) р

Возраст, годы 57 (49; 64) 57 (51; 64) 0,513*

Масса тела, кг 7B (69; BB) 80 (70; 87) 0,361*

Рост, см 16B (164; 175) 170 (165; 176) 0,326*

ИМТ, кг/м2 27,0 (24,5; 30,1) 27,4 (24,8; 29,7) 0,553*

Пол, абс. (%) 0,979**

мужской 4B0 (39,3) 44 (39,6)

женский 742 (60,7) 67 (60,4)

Образование, абс. (%) 0,604***

без образования 22 (1,B) 2(1,8)

среднее 575 (47,1) 47 (42,3)

высшее 625 (51,1) 62 (55,9)

Рабочий стаж, абс. (%) <0,001***

не работает 107 (B,B) 0 (0)

учащийся 11 (0,9) 11 (9,9)

работает 731 (59,B) 66 (59,5)

пенсионер 373 (30,5) 34 (30,6)

Шкала VAS-A, баллы 30 (21; 3B) 30 (22; 38) 0,649*

Шкала HADS, баллы

депрессия 6 (4; 7) 6 (5; 7) 0,39B*

тревога 5 (4; 7) 5 (4; 7) 0,352*

Шкала CGI-s, абс. (%) 0,055***

здоров 10 (0,B) 0 (0)

пограничное расстройство 110 (9,0) 18 (16,2)

легкое расстройство 377 (30,9) 38 (34,2)

умеренно выраженное расстройство 474 (3B,B) 26 (23,4)

выраженное расстройство 219 (17,9) 22 (19,8)

тяжелое расстройство 22 (1,B) 5(4,5)

очень тяжелое расстройство 10 (0,B) 2(1,8)

изучения полученных результатов все пациенты были дополнительно разделены на группы внутри каждой ветви, включавшие такие большие категории АС, как постинфекционная астения и астения, не связанная с инфекцией. Данное деление было обусловлено большим числом пациентов в обеих ветвях исследования ТОНУС, перенесших ин-

фекционное заболевание незадолго до обращения к врачу. Следует отметить, что среди инфекционных заболеваний встречались не только случаи установленной новой коро-навирусной инфекции, но и такие сезонные заболевания, как грипп, острые респираторные инфекции, пневмонии (не связанные с новой коронавирусной инфекцией).

Таблица 5. Результаты динамического наблюдения в группах ТОНУС-1 с постинфекционной астенией

Параметры День Основная группа: Милдронат 500 мг/сут (n = 630) Контрольная группа (n = 91) р*

Шкала MFI-20, баллы 0 65 (56; 73) 62 (49; 73) 0,059

7 47 (40; 56) 56 (44; 63) <0,001

14 32 (25; 40) 48 (33; 58) <0,001

Таблицы Шульте, с

ЭР 0 46,8 (38,2; 57,6) 47,4 (38,0; 58,0) 0,961

14 41,4 (31,0; 51,0) 44,0 (36,2; 54,2) 0,130

ВР 0 1,0 (1,0 1,1) 1,0 (1,0 1,0) 0,072

14 1,0 (1,0 1,1) 1,0 (1,0 ; 1,1) 0,127

ПУ 0 1,0 (0,9 1,0) 1,0 (1,0 1,0) 0,843

14 1,0 (0,9 1,0) 1,0 (0,9 1,0) 0,487

A MFI-20, баллы 7-0 -15 (-24; -8) -5 (-10; -1) <0,001

14-7 -13 (-21; -6) -4 (-10; -1) <0,001

14-0 -30 (-43; -18) -9 (-19; -4) <0,001

A таблицы Шульте, с

ЭР 14-0 -4,5 (-9,8; -1,6) -2,0 (-6,1; -0,3) <0,001

ВР 14-0 0 (0; 0,1) 0(0; 0,1) 0,538

ПУ 14-0 0 (0; 0) 0 (-0,1; 0) 0,575

Примечание. Здесь и в табл. 6-8: * - критерий Манна-Уитни.

Как видно из представленных данных, в ТОНУС-1 группы сравнения с постинфекционной астенией были в целом сопоставимы по всем исходным клинико-антропометриче-ским характеристикам, кроме значения ИМТ, которое, хоть и различалось между группами, но оставалось в пределах значений избыточной массы тела. В группах с астенией, не связанной с инфекцией, были отмечены небольшие различия в значениях массы тела, которые сопровождались и различиями в ИМТ, но также оставались в пределах значений избыточной массы тела. Также в данной группе отмечалось несколько большее число неработающих граждан. В ТОНУС-2 между группами пациентов с постинфекционной астенией не наблюдалось различий в исходных параметрах проведенного обследования. В группах с астенией, не связанной с инфекцией, выявлено различие в числе неработающих лиц на момент обращения к врачам, что, вероятно, могло быть также обусловлено ухудшением самочувствия и снижением работоспособности на фоне АС. Таким образом, исходные характеристики включенных в исследование пациентов, представленные в табл. 1-4, ввиду отсутствия достоверных различий в клинических проявлениях АС (VAS-A, CGI-s, HADS) позволяют проводить дальнейшее динамическое сравнение после проведенного курса терапии.

Таблица 6. Результаты динамического наблюдения в группах ТОНУС-1 с астенией, не связанной с инфекцией

Параметры День Основная группа: Милдронат 500 мг/сут (n = 836) Контрольная группа (n = 171) р*

Шкала MFI-20, баллы 0 63 (56; 72) 59 (50; 69) 0,144

7 49 (41; 56) 51 (40; 62) 0,093

14 35 (26; 44) 46 (30; 59) <0,001

Таблицы Шульте, с

ЭР 0 46,8 (35,4; 63,1) 44,0 (36,0; 57,2) 0,361

14 40,8 (29,4; 53,8) 41,6 (30,0; 55,0) 0,130

ВР 0 1,0 (0,9; 1,1) 1,0(0,9; 1,1) 0,072

14 1,0 (1,0; 1,1) 1,0(1,0; 1,1) 0,128

ПУ 0 1,0 (1,0; 1,1) 1,0 (0,9; 1,0) 0,844

14 1,0 (1,0; 1,0) 1,0 (1,0; 1,1) 0,487

A MFI-20, баллы 7-0 -14 (-22; -7) -6(-14;-1) <0,001

14-7 -11 (-20; -6) -3 (-10; 0) <0,001

14-0 -27 (-39; -17) -11 (-22; -3) <0,001

A таблицы Шульте, с

ЭР 14-0 -4,4 (-11,3; -1,4) -1,4 (-4,0; 0,4) <0,001

ВР 14-0 0 (0; 0,1) 0 (0; 0) 0,229

ПУ 14-0 0 (-0,1; 0) 0 (0; 0) 0,192

Динамическая оценка выраженности основных проявлений АС, проведенная по шкале MFI-20 и таблицам Шуль-те в группах сравнения обеих ветвей исследования ТОНУС, представлена в табл. 5-8. Из полученных данных видно, что за период наблюдения у пациентов ТОНУС-1 в обеих группах с постинфекционной астенией произошло улучшение параметров самочувствия и ЭР (см. табл. 5). Однако в группе пациентов, получавших Милдронат в суточной дозе 500 мг в течение 14 дней, восстановление проходило более интенсивно, о чем также свидетельствуют динамические характеристики улучшения значений внимания и работоспособности по таблицам Шульте. Так, улучшение показателя ЭР в данной группе оказалось в 2 раза выше и составило 4,5 с в сравнении с группой контроля (р < 0,001). Также динамика улучшения состояния по шкале MFI-20 превышала соответствующие показатели в группе контроля более чем 3 раза начиная со 2-го визита (р < 0,001).

В группах пациентов с астенией, не связанной с инфекцией, ТОНУС-1 (см. табл. 6) также отмечено улучшение состояния по шкале MFI-20, достигшее достоверного различия между группами к концу наблюдения (р < 0,001). Следует подчеркнуть, что в группе пациентов, получавших Милдронат в суточной дозе 500 мг, отмечены более высокие темпы восстановления работоспособности в сравнении с группой контроля. Значение улучшения показателя

Таблица 7. Результаты динамического наблюдения в группах ТОНУС-2 с постинфекционной астенией

Параметры День Основная группа: Милдронат 1000 мг/сут (П = 784) Контрольная группа (П = 227) р*

Шкала Мт-20, баллы 0 67 (60; 76) 66 (58; 74) 0,144

14 52 (42; 60) 60 (49; 68) <0,001

42 33 (25; 43) 48 (33; 58) <0,001

Таблицы Шульте, с

ЭР 0 51,6 (39,1; 63,6) 49,0 (37,4; 62,6) 0,340

42 45,0 (34,4; 56,0) 47,9 (36,3; 59,0) 0,092

ВР 0 1,0 (1,0; 1,1) 1,0 (1,0; 1,1) 0,709

42 1,0 (1,0; 1,1) 1,0 (1,0; 1,0) 0,001

ПУ 0 1,0 (1,0; 1,0) 1,0 (0,9; 1,0) 0,132

42 1,0 (1,0; 1,0) 1,0 (1,0; 1,0) 0,025

А МП-20, баллы 14-0 -15 (-23; -6) -5 (-14; -1) <0,001

42-14 -14(-25;-6) -9 (-18; -2) <0,001

42-0 -30 (-43; -18) -17 (-30; -8) <0,001

А таблицы Шульте, с

ЭР 42-0 -4,8 (-10,5; -1,6) -1,4 (-5,3; 0,4) <0,001

ВР 42-0 0(0,0; 0,1) 0 (0; 0) 0,011

ПУ 42-0 0 (-0,1; 0) 0 (0; 0,1) 0,018

Таблица 8. Результаты динамического наблюдения в группах ТОНУС-2 с астенией, не связанной с инфекцией

Параметры День Основная группа: Милдронат 1000 мг/сут (П = 1222) Контрольная группа (П = 111) р*

Шкала Мт-20, баллы 0 67 (60; 76) 66 (58; 75) 0,173

14 51 (42; 58) 57 (43; 63) <0,001

42 34 (27; 42) 44 (37; 60) <0,001

Таблицы Шульте, с

ЭР 0 52,0 (41,2; 66,8) 52,0 (41,6; 67,0) 0,897

42 45,0 (36,0; 57,6) 49,4 (37,4; 68,0) 0,019

ВР 0 1,0 (1,0; 1,1) 1,0 (1,0; 1,1) 0,955

42 1,0 (1,0; 1,1) 1,0 (1,0; 1,1) 0,341

ПУ 0 1,0 (1,0; 1,0) 1,0 (1,0; 1,0) 0,998

42 1,0 (0,9; 1,0) 1,0 (1,0; 1,0) 0,694

А Мт-20, баллы 14-0 -15 (-25; -7) -6 (-14; -1) <0,001

42-14 -15 (-22; -7) -6 (-12; -1) <0,001

42-0 -32 (-44; -21) -14 (-31; -5) <0,001

А таблицы Шульте, с

ЭР 42-0 -5,2 (-11,8; -2,0) -2,0 (-5,7; -0,3) <0,001

ВР 42-0 0 (0; 0,1) 0 (0; 0) 0,114

ПУ 42-0 0 (-0,1; 0) 0 (0; 0) 0,415

ЭР за 14 дней терапии в группе пациентов, получавших Милдронат, составило 4,4 с, а в группе контроля только 1,4 с (р < 0,001). Также и темпы улучшения самочувствия в группе пациентов, получавших Милдронат, по шкале MFI-20 оказались почти в 2,5 раза выше и составили к концу наблюдения -27 (-39; -17) баллов, а в контрольной группе -11 (-11; -3) баллов.

При сравнении динамических характеристик улучшения симптомов АС в двух группах с постинфекционной астенией ТОНУС-2 (см. табл. 7) было установлено, что кроме значимого улучшения, отмеченного по шкале MFI-20, в группе пациентов, получавших Милдронат в дозе 1000 мг/сут в течение 42 дней, скорость выполнения заданий в таблицах Шульте достоверно возросла более чем в 3 раза в сравнении с группой контроля (р < 0,001). Также было отмечено достоверное динамическое улучшение значений показателей ПУ (р < 0,011) и ВР (р < 0,018) в группе терапии Милдронатом в сравнении с группой контроля к концу наблюдения. В группах с астенией, не связанной с инфекцией, ТОНУС-2 (см. табл. 8) также было выявлено почти двукратное различие в темпах улучшения самочувствия, оцененного по шкале MFI-20, для группы пациентов, получавших Милдронат в дозе 1000 мг/сут в течение 42 дней, в сравнении с контрольной группой (р < 0,001). В группе пациентов, получавших Милдронат, динамическое улучшение

показателя ЭР за 42 дня терапии составило 5,2 с, а в группе контроля - 2,0 с (р < 0,001), что свидетельствует о хорошей эффективности терапии.

Следует отметить, что к окончанию наблюдения во всех группах исследования ТОНУС было отмечено улучшение состояния пациентов по сравнению с 1-м визитом. Однако клинически значимая редукция астенических симптомов была отмечена только в группах пациентов, получавших Милдронат, причем как в ТОНУС-1, так и в ТОНУС-2. Также необходимо подчеркнуть, что восстановление в основных группах и в группах контроля проходило разными темпами, о чем свидетельствуют достоверные различия между группами в количестве баллов по шкале MFI-20 начиная уже со 2-го визита (р < 0,001), которые сохранялись до конца наблюдения. В группах контроля достоверное снижение количества баллов наблюдалось в основном только к 3-му визиту и было почти в 3 раза менее выраженным в сравнении с основными группами. Значимость восстановления работоспособности пациентов неоспорима, особенно в случае развития АС. Так, в исследовании ТОНУС во всех группах пациентов, получавших Милдронат, было получено достоверное улучшение характеристик внимания и работоспособности по таблицам Шульте, а для пациентов с ССЗ или ЦВЗ с постинфекционной астенией было дополнительно выявлено достоверное улучшение показателей

(а) 60

50

£ 40

з ? 30

л

X ^ 20

10

0

о ^ о

х X X

х аз л

а> щ ^

й! £

л со

Ш X

со

03 аз си в £ си си си аз аз О)

^ о ^ £ о о о ^

X X X X I X X X X X X

си л ш си л си л аз X аз

□ & ч аз 13" со □ 5. & X си со ч си 1- з- пз X □ д ч аз 13" га X □ а 1 о. л □ Я

X ш

со

а> аз аз аз аз О)

о о о ^

X X X X X X

л аз л аз X аз

ч аз 1- □ ч аз 1- □ Я 1 о. л □

зга X з- аз X 1

ш

со

(В) 60

50

40

а

2 30

га

X £ 20

с!

10

0

(г) 60 г

50

~ 40 8

I 30 га

I 20 сГ

10

аз аз аз аз аз аз >5 £ аз аз аз аз аз аз аз аз аз аз аз аз >2 £ аз аз аз аз аз аз

О 5 о о аз о о о О 5 о о аз о о о

X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X

х аз л аз л аз аз л аз л аз X аз х аз л аз л аз аз л аз л аз X аз

8 Э || л >• ^ г з- со Э X > & £ 3" СО з-& X аз 5 т ^ г з- со Э д ^ г 3" СО Э д аз о. л д аз д >. - 5, л ^ г з- со Э 3" >- & ^ г з- со 3- X аз 2 т ^ s ■г со Э д £ 3" СО Э д аз £ а. л Э д

Ш X X X X Ш Сй X X X X Ш

со со со со со со со со

аз X аз X аз X аз X

■ Милдронат 500 мг/сут Контроль

Рис. 1. Динамика показателей по шкале CGI-I в ТОНУС-1: а, б - постинфекционная астения; в, г - астения, не связанная с инфекцией; а, в - на 7-й день; б, г - на 14-й день.

ПУ (р < 0,011) и ВР (р < 0,018). Это может означать наличие клинически значимых преимуществ терапии Милдронатом для пациентов с уже имеющимися состояниями или заболеваниями, такими как ССЗ и ЦВЗ, ухудшающими нейроди-намические показатели работы центральной нервной системы и перенесшими острое инфекционное заболевание (новую коронавирусную инфекцию, любое респираторное заболевание или пневмонию). Анализ полученных данных свидетельствует о том, что у коморбидных пациентов с АС наблюдаются существенные нарушения параметров темпа психических процессов с явлениями как общего замедления, неустойчивости, так и недостаточности концентрации внимания, что является ключевой проблемой нарушения работоспособности и ежедневного нормального функционирования. Такие пациенты не всегда в состоянии выполнить задания, требующие длительных и устойчивых усилий, и в итоге сочетание нарушения внимания, снижения его устойчивости и распределения приводит к выраженному снижению умственной работоспособности. Таким образом, полученные в исследовании ТОНУС результаты демонстрируют достоверное улучшение характеристик работоспособности и внимания на фоне терапии Милдронатом

у данной категории пациентов. Принимая во внимание, что эффективность работы напрямую связана со скоростью и временем точного выполнения задания, степень ВР означает, насколько быстро испытуемый включается в задание, а ПУ демонстрирует, как долго испытуемый может концентрироваться на конкретной задаче, тем более наглядными становятся положительные эффекты терапии Милдрона-том, полученные в исследовании ТОНУС. Эти результаты, с одной стороны, представляют собой более масштабное подтверждение полученным ранее данным [10-17], говорящим о высокой эффективности Милдроната у пациентов с астенией, а с другой - свидетельствуют об актуальности применения Милдроната в условиях продолжающейся пандемии новой коронавирусной инфекции, которая сопровождается длительным АС, значимо ухудшающим качество жизни пациентов. По результатам проведенного итогового тестирования было отмечено достоверное улучшение всех показателей интеллектуальной работоспособности у коморбидных пациентов с АС, перенесших инфекционное заболевание, уже после одного курса препарата Милдронат в суточной дозе 1000 мг, что дает право рекомендовать

(б) 60

50

40

s

S 2 30

со

s сС 20

10

0

а] а} а> cd аз cd >s н cd аз аз аз аза) os os os — ' ~ — ~ — _ —

о os о

х ш а) з

>. - 5, m

Л 03

н

II

I

со

_0 0J

<0

аз 2

л ш 11

-О Q 11

х аз CD q

a. g

л

Ш

(в) 60

50

£ 40

2

s 2 30

со

s Ct 20

10

0

ш ai азаз аз ш isH аз аз аз аз аз cd os os os s<u os os os

i Q. л Ш

cd

Э

т >

£

_0 ф H

It

X

CO

Л Ф

H

it x

m

<D

аз x CD 2 n

л cd

4

s & (0 ^

Л cd

5 Э 3

cd

3" co X

CO

x ai

ffi Э

S g

Q. X л ^ Ш

(г) 60

50

£ 40

S

s 2 30

со

s 20

10

0

аз аз a) cd аз аз >si- аз аз аз аз аз аз os os os s 2? os os os

x ш

cd g

ci >.

- 5,

л >•

m

л cd

CO

-0 cd

CD 2 m

л a) il

_o cd 11

CO

x cd cd э

Q. k Л

Ш

■ Милдронат 1000 мг/сут Контроль

Рис. 2. Динамика показателей по шкале СС1-1 в ТОНУС-2: а, б - постинфекционная астения; в, г - астения, не связанная с инфекцией; а, в - на 14-й день; б, г - на 42-й день.

данную терапию для широкого применения в клинической практике.

Анализ динамической оценки улучшения по шкале общего клинического впечатления (Clinical Global Impression scale - Improvement, CGI-I) в обеих ветвях исследования ТОНУС представлен на рис. 1 и 2. Как хорошо видно на рис. 1, в группах, получавших Милдронат в дозе 500 мг, в ТОНУС-1 отмечен значимый прирост количества пациентов со "значительным" и "выраженным" улучшением, которое отмечалось уже к 7-му дню терапии, по сравнению с группой контроля (р < 0,001). К окончанию терапии, через 14 дней, доля пациентов, улучшение состояния которых квалифицировалось как "значительное" и "выраженное", составила более 90% в группе пациентов, получавших Милдронат, и менее 41% в контрольной группе (р < 0,001). Аналогичное распределение долей и показателей успешной терапии Милдронатом в дозе 1000 мг/сут на протяжении 42 дней было продемонстрировано в группах ТОНУС-2 (см. рис. 2). Следует отметить, что эффективность терапии Милдронатом, согласно данным шкалы CGI-I, была отмечена для всех категорий пациентов с АС: с постинфекционной

астенией и с астенией, не связанной с инфекцией, как у пациентов с ССЗ или ЦВЗ, так и без таковых.

Оценка индекса эффективности проводимого лечения, определяемая по субшкале CGI-e (Efficacy index), для всех групп исследования ТОНУС показана на рис. 3-6. В ТОНУС-1 в группах Милдроната доля пациентов с индексом эффективности терапии, обозначенным как "явное улучшение и отсутствие побочных эффектов", к 14-му дню терапии составила 75,2% в группе c постинфекционной астенией и 63,3% в группе с астенией, не связанной с инфекцией, что достоверно выше таковых долей в группах контроля (р < 0,05). В ТОНУС-2 на момент окончания исследования у большинства пациентов (67,9 и 69,5%) из групп, получавших Милдронат в дозе 1000 мг/сут, был максимальный индекс эффективности в сравнении с группами контроля (28,6 и 29,7%) для постинфекционной астении и астении, не связанной с инфекцией, соответственно, все изменения носили достоверный характер. При этом необходимо отметить, что в обеих ветвях исследования ТОНУС в группах контроля к окончанию наблюдения были пациенты, у которых не было выявлено улучшения, их доля

(а) 80

70

й?

60

Ь

x т 50

Ё с|> 40

-е-

-его 30

и

ф 20

10

0

I

Явный Умеренный Минимальный Без изменений Эффект лечения

■ Побочных эффектов нет

(б) 70 * 60

& 50 о х

" 40 30 20 А 10 0

Явный Умеренный Минимальный Без изменений Эффект лечения Побочные эффекты не мешают

си

-е--его

£ ш

Рис. 3. Индекс эффективности проводимого лечения в группах с постинфекционной астенией в ТОНУС-1: а - Милдронат 500 мг/сут; б - контроль.

(а) 70р

- 60-

о4

I 50-

| 40 ф

# 30 го

20 10 0

I

(б) 70 г

* 60

Й 50

о

х

~ 40 30

£ ф

-е--его

Й 20

10 0

I I

1

Явный Умеренный Минимальный Без изменений ~ Явный Умеренный Минимальный Без изменений

Эффект лечения Эффект лечения

■ Побочных эффектов нет Побочные эффекты не мешают

Рис. 4. Индекс эффективности проводимого лечения в группах с астенией, не связанной с инфекцией, в ТОНУС-1: а - Милдронат 500 мг/сут; б - контроль.

(а) 80

70

£

I- 60

и

I т 50

5

£ ф 40

-е-

-его 30

у

1 20

10

0

Л

Явный Умеренный Минимальный Без изменений Эффект лечения

■ Побочных эффектов нет

(б) 70 * 60

5 50 о

X

со

| 40

ф

# 30

го

о

ё 20 ч

10 о

I

1

Явный Умеренный Минимальный Без изменений Эффект лечения Побочные эффекты не мешают

Рис. 5. Индекс эффективности проводимого лечения в группах с постинфекционной астенией в ТОНУС-2: а - Милдронат 1000 мг/сут; б - контроль.

(а) 80

70

£

s" 60

U

I m 50

I ш 40

-е-

-его 30

у

1 20

10

0

J

Явный Умеренный Минимальный Без изменений Эффект лечения ■ Побочных эффектов нет

(б) 70 * 60

& 50

ш

-е--его

а

ш

40

30

20

I I I

Явный Умеренный Минимальный Без изменений Эффект лечения Побочные эффекты не мешают ■ Побочные эффекты мешают

Рис. 6. Индекс эффективности проводимого лечения в группах с астенией, не связанной с инфекцией, в ТОНУС-2: а - Милдро-нат 1000 мг/сут; б - контроль.

составляла от 8,8 до 21,6%. Также значительной была доля пациентов в контрольных группах, получивших "минимальный" терапевтический эффект. Следует подчеркнуть, что оценка переносимости терапии в группах в обеих ветвях исследования ТОНУС продемонстрировала низкую частоту нежелательных явлений, связанных с приемом препарата Милдронат в обеих дозах и при всех схемах приема, не повлекших прекращения терапии. Серьезных побочных эффектов ни в одной из групп зафиксировано не было. При проведении оценки переносимости и безопасности терапии препаратом Милдронат в исследовании ТОНУС можно отметить сопоставимость результатов с полученными ранее в других работах [11, 14, 15, 17].

Заключение

Представленные результаты исследования ТОНУС позволяют рекомендовать применение препарата Милдро-нат для лечения АС у широкого круга пациентов, в том числе с ССЗ или ЦВЗ, а также после перенесенной инфекции.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарности врачам-участникам в регионах России, без которых невозможно было бы проведение исследования: Брянск: Курилов Н.А., Садовникова И.М., Лешко-ва А.А., Пурыгина М.А., Гудкова Т.А., Ефремова К.С., Мерку-шева М.В., Плетнева М.А., Пиневич Е.В.; Волгоград: Соколова В.Ю., Чумаков В.Н., Мусаева Салига, Астрелина С.А., Давыдова Я.В., Лукичева Я.Ю., Непокрытова О.А., Ситни-кова А.В.; Вологда: Лялина И.Л., Падерина Т.В., Бойко И.Н., Проворова Е.В., Михайловская В.В.; Воронеж: Жучков Н.А., Полежаев Д.В., Смирнова Г.Н., Крышка А.А., Сафарян О.А., Ким О.Л., Филатова О.С., Аичкина Ю.Г., Мануковская Д.А., Натарова Э.Б., Ануфриева Я.Ф., Жидкова Н.Э.; Екатеринбург: Мартемьянова Е.Г., Гребнева И.Ю., Иванова В.Н., Капралов А.И., Кострова А.И.; Иркутск: Крючкова С.В., Анд-

реева О.К., Глазунова А.Г., Белькова К.Е., Иванова М.В., Во-щинская К.И., Коломеец З.Ю.; Кемерово: Тамилина О.А.; Краснодар: Гошко Е.М., Несмеянова В.С., Чуйкова Е.Е., Перкова Е.М., Пивень О.Н., Агренина К.В., Саркисян У.У.; Красноярск: Гуреев Ф.А., Катанова И.В., Майнагашева Т.А., Самохина Н.Ю., Абрамов К.Б., Михалева Е.А., Хамыт Кызы Айпери, Крайсветняя И.В.; Курск: Братчикова О.О., Жукова И.Н., Шашкова Е.С., Саакян А.Р., Зубкова Е.С., Харди-кова И.В., Перепеленко А.С., Юнеева Е.В.; Липецк: Коло-мыцева С.В., Копылова Ю.Е., Телегей Е.В., Иванова К.В., Кустова Ю.А., Бородина О.Н.; Москва: Карабинская Н.В., Феоктистова М.В., Пак В.В., Матюшевская К.С., Назимов А.В., Шокирова Н.Ю., Сороченко Т.Ф., Печенкина А.В., Мандрыкина М.Ы., Лагуткина Н.А., Старосветская О.А.; Новороссийск: Беспалов Е.И., Журавлев А.М., Иванов Е.В., Веригина М.И., Бухарина А.Л., Курдюмова С.Н., Шемякина А.В.; Новосибирск: Цветкова О.В., Сафонова К.И., Бу-ренкова О.В., Чумакова Н.А., Фокина О.В., Осокина Н.В., Силантьева Н.В., Панфилова О.В., Ламбуцкая В.В., Антонова Е.В., Жаботинская О.А., Колбасенко О.А., Кузнецова Е.А.; Омск: Михайлов А.Г., Петрова М.Ж., Ушакова М.В., Ельцова Е.П., Петренко М.В., Волчанина О.В.; Пенза: Муравьева Ю.С., Филатов Д.О., Костина А.С., Ильченко А.М., Малаева С.Е., Шевченко Е.А., Медведева Т.С.; Ростов-на-Дону: Моренко А.А., Цхяян А.Х., Сумишевская Е.Э., Имамут-динова Н.И., Васищева А.А., Мазрухо М.К., Гаршина Д.М., Мелик-Степанова К.Э., Куричева В.А.; Рязань: Сизова Н.Н., Алимова О.А.; Санкт-Петербург: Новикова Е.Н., Саввина Е.А., Каинбекова И.Г., Волкова М.Г., Соколова Ю.С., Руссу Е.И., Рыбаков А.В., Осинская З.Р., Джанашия В.Н., Сози Ю.Н., Мальцев И.А., Синченко О.Г., Челак В.Н., Рапа-сова М.Н., Шикунова Р.Ю., Светличная М.А., Рожкова С.В., Пагаева Д.Л., Харебова Н.Т., Караева М.Г., Сизова Э.И., Неч-волод Е.В., Гаглоева Т.Д., Сабанова К.Б., Гарифуллин Т.Ю., Тагиева М.А.; Саратов: Новокрещенова Н.В., Крахмале-

ва Н.В., Семенова Е.В., Герасимова Н.С., Мосалева О.А., Воронова И.А., Скоробаева Е.С., Францева О.А., Моисеева А.В.; Симферополь: Малинин В.В., Дрозденко О.В., Немченко И.Г., Хижази И.А.; Ставрополь: Серков Н.С., Больбат Г.К., Колмыкова М.А., Пензова В.В., Наумова И.Г., Козодерова Е.В., Неборская М.А., Соболева В.В.; Тверь: Иванова Н.Н., Угарова Е.А., Бочкарева О.С., Ниязова А.А., Чумак Е.Ю.; Тула: Атяшев А.А., Барабанова Т.Ю., Круков-ская Е.В.; Уфа: Шарафутдинова Л.Р., Васильев Э.Г.; Ярославль: Лобачева Т.В., Акимова Е.Н., Стусь Н.Н., Левченко Е.В., Савинова Е.А.

Список литературы

1. Смулевич А.Б. Астения в общесоматической и психиатрической сети. Психические расстройства в общей медицине 2010;1:3-7.

2. Порошина Е.Г., Немировский В.С. Астения, неврастения, синдром хронической усталости: сходство и различия. Учебно-методическое пособие. Под ред. Симаненкова В.И. СПб.: АSТ345; 2012. 42 с.

3. Шишкова В.Н. Нейропротекция у пациентов с артериальной гипертонией: минимизация неблагоприятного прогноза. Терапевтический архив 2014;86(8):113-8.

4. Мосолов С.Н. Длительные психические нарушения после перенесенной острой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2. Современная терапия психических расстройств 2021;3:2-23.

5. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, Wang B, Xiang H, Cheng Z, Xiong Y, Zhao Y, Li Y, Wang X, Peng Z. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infect-ed pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020 Mar;323(11):1061-9.

6. Шишкова В.Н. Весенний сезон острых респираторных инфекций: что это означает для коморбидного пациента и как к нему подготовиться. Лечебное дело 2019;4:122-8.

7. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Low RJ, Re'em Y, Red-field S, Austin JP, Akrami A. Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact. EClini-calMedicine 2021 Aug;38:101019.

8. Jaudzems K, Kuka J, Gutsaits A, Zinovjevs K, Kalvinsh I, Liepinsh E, Liepinsh E, Dambrova M. Inhibition of carnitine acetyltransferase by mildronate, a regulator of energy metabolism. Journal of Enzyme Inhibition and Medical Chemistry 2009 Dec;24(6):1269-75.

9. Dambrova M, Makrecka-Kuka M, Vilskersts R, Makarova E, Kuka J, Liepinsh E. Pharmacological effects of meldonium: biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity. Pharmacological Research 2016 Nov;113(Pt B):771-80.

10. Шишкова В.Н. Коморбидность и полипрагмазия: фокус на ци-топротекцию. Consilium Medicum 2016;18(12):73-9.

11. Недошивин А.О., Петрова Н.Н., Кутузова А.Е., Перепеч Н.Б. Качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Эффект лечения милдронатом. Терапевтический архив 1999;71(8):10-20.

12. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Беленкова С.В., Полетаева Л.В., Дудченко Т.П. Влияние милдроната в составе комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом типа 2 на углеводный, липидный обмен и показатели оксидативного стресса. Российский кардиологический журнал 2010;15(2):45-51.

13. Dzerve V, Matisone D, Pozdnyakov Y, Oganov R. Mildronate improves the exercise tolerance in patients with stable angina: results of a long term clinical trial. Seminars in Cardiovascular Medicine 2010;16(3):1-8.

14. Шишкова В.Н., Зотова Л.И., Малюкова Н.Г. Возможность повышения эффективности ранней комплексной реабилитации у пациентов с постинсультной афазией. Врач 2018;29(6):39-44.

15. Шишкова В.Н. Новые возможности оценки эффективности вторичной профилактики ишемического инсульта в терапевтической практике. Consilium Medicum 2019;21(2):43-7.

16. Стаценко М.Е., Недогода С.В., Туркина С.В., Тыщенко И.А., Полетаева Л.В., Цома В.В., Ледяева А.А., Чумачок Е.В. Астенические расстройства у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией: возможности коррекции астении мельдонием. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2013;9(1):25-30.

17. Шишкова В.Н., Малюкова Н.Г., Токарева Р.Б., Саютина Е.В., Капустина Л.А., Осыченко М.Е. Оценка эффективности милдроната у пожилых пациентов, перенесших ишемический инсульт. Нервные болезни 2020;2:36-41. >

Perspectives for Asthenia Treatment by Primary Care Physicians: a Review of Data from the TONUS Clinical Trial

V.N. Shishkova and A.I. Martynov

Treatment of the main symptoms of chronic fatigue syndrome (CFS) presents a challenging task in primary care clinical practice. TONUS, a multicenter randomized controlled clinical trial, was designed and conducted. Its aim was to evaluate the efficacy and safety of Mildronate therapy in patients with CFS occurring in various somatic diseases, including post-infectious CFS. 4076 patients with CFS were selected for two parallel subgroups of the TONUS trial. TONUS-1 included patients without any somatic comorbidities who were then randomly assigned to two groups - the main group, in which Mildronate 500 mg daily was added to multivitamin therapy for 14 days, and the control group, where only multivitamin therapy was used in a defined daily dose. TONUS-2 included patients with cardiovascular or cerebrovascular diseases who were treated with Mildronate 1000 mg daily for 42 days in addition to the basic therapy for the underlying medical condition in the main group, and only basic therapy for cardiovascular or cerebrovascular diseases in the control group. If a connection between symptoms of asthenia and previous infectious disease had been established, multivitamins were added to the above-mentioned therapy for TONUS-2 patients of the main and control groups. The efficacy of therapy was evaluated using Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20), Schulte tables, and the Clinical Global Impression (CGI) scale. At the end of the observation period, an improvement in the patients' condition relative to the baseline visit was detected in all groups of the TONUS study. However, a clinically significant reduction in asthenic symptoms measured with the MFI-20 scale was observed only in groups treated with Mildronate, both in the TONUS-1 and in the TONUS-2 subgroups. In the control groups, a significant decrease in the MFI-20 score was mainly observed only at the third visit, and was almost three times lower than in the main groups. In patients treated with Mildronate, we observed a significant improvement in attention and performance evaluated with the Schulte tables, and for patients with cardiovascular or cerebrovascular diseases with a history of an infectious disease, a significant improvement in mental stability (p < 0.011) and workability (p < 0.018) was also noted. In the TONUS trial, in all patient groups treated with Mildronate, a significant positive dynamic and regression of the main manifestations of CFS were observed in comparison with the control groups. At the same time, low incidence of adverse events associated with Mildronate therapy was noted, which did not result in therapy discontinuation. No serious adverse effects were observed in any of the groups.

Key words: asthenia, chronic fatigue syndrome, Mildronate, cardiovascular diseases, cerebrovascular diseases, multivitamins.