CC BY
99
42 l9|2017l РШШШМ
МЕНЕДЖМЕНТ
Г.Н. ГИЛЬДЕЕВА, к.ф.н., А.В. БЕЛОСТОЦКИЙ, д.м.н.
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России 10.21518/1561-5936-2017-9-42-45
Новые перспективы применения
СРАВНИТЕЛЬНОГО ТЕСТА КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ В РОССИИ
В настоящее время в России зарегистрировано более 18 тыс. лекарственных препаратов различных производителей, при этом номенклатура лекарственных средств включает в себя не более 2 тыс. наименований действующих веществ. Это свидетельствует о том, что подавляющую часть фармацевтического рынка России составляют воспроизведенные лекарственные препараты. Для предварительной оценки относительной биодоступности генери-ков в настоящее время проводятся испытания in vitro, в том числе широко известный тест «Растворение» [1—3]. Этот тест является как технологическим, так и биофармацевтическим методом определения качества лекарственных препаратов, отражающим скорость высвобождения фармацевтической субстанции из лекарственной формы и переход ее в раствор, что в некоторой степени имитирует поведение лекарства в условиях желудочно-кишечного тракта человека [4]. Цель сравнительного теста кинетики растворения (СТКР) заключается в подтверждении эквивалентности исследуемого препарата препарату сравнения (как правило, референтному) по профилю кинетики растворения фармацевтической субстанции в условиях, близких к физиологическим условиям желудочно-кишечного тракта [5].
• ВВЕДЕНИЕ
Безопасность и эффективность ЛП напрямую зависят от его качества. Это подтверждает взаимосвязь растворения и биодоступности (БД). БД действующего вещества после приема внутрь твердой лекарственной формы зависит от распадаемости лекарственной формы, высвобождения действующего вещества из лекарственного препарата, его растворения (солюбилизации) в физиологических условиях, проникновения через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (всасывание субстанции).
В настоящее время FDA, ВОЗ и ЕМА в качестве одного из инструментов замены исследования биодоступности какого-либо вещества на тест in vitro приняли предложенную G.L. Amidon c соавт. в 1995 г. [6] биофармацевтическую классификационную систему (БКС) активных фармацевтических субстанций (АФС). БКС — это система научной классификации АФС по их важнейшим биофармацевтическим свойствам: растворимости в водных растворах и степени проницаемости через биомембраны, т. е. абсорбции в ЖКТ. В соответ-
Ключевые слова:
лекарственные препараты, биодоступность, растворение, биофармацевтическая классификационная система, активные фармацевтические субстанции, биовейвер
ствии с этими свойствами все АФС разделены на четыре класса [7]:
I — высокая растворимость, высокая проницаемость;
II — низкая растворимость, высокая проницаемость;
III — высокая растворимость, низкая проницаемость;
IV — низкая растворимость, низкая проницаемость.
БКС преследует несколько целей: идентификацию стадий, лимитирующих скорость абсорбции, для биофармацевтиче-ски проблемных соединений, а также определение класса ФС в лекарственной форме (ЛФ) с немедленным высвобождением, для которой биоэквивалентность может быть оценена in vitro [8]. Для определения факторов, ограничивающих всасывание АФС в организме, выделены три основных параметра: время растворения, эффективная кишечная проницаемость и абсорбируемая доза [9]. Вопросы возможности замены исследований биоэквивалентности на срав-
Keywords: medicinal products,
dissolution, biopharmaceutical classification sys-
tem, active pharmaceutical substance, biowaiver.
A
t present, in Russia more than 18 thousand drugs of different manufacturers are registered, the range of medicines includes more than 2 thousand names of active substances. This suggests that the bulk of the Russian pharmaceutical market is composed of generic products. Generic drugs are currently being tested in vitro including the well-known test of the Dissolution [1—3] for preliminary evaluation of relative bioavailability. This test is both technological and biopharmaceutical method of determining the quality of drugs, reflecting the rate of release of the drug substance from the dosage form and its transition into the solution, which to some extent mimics the behavior of drugs in the conditions of the gastrointestinal tract [4]. The purpose of a comparative test of dissolution kinetics (SDR) is to confirm the equivalence of the test drug to the comparison drug (usually the reference drug) by the profile of the dissolution kinetics of dissolution of the pharmaceutical substance in the conditions close to the physiological conditions of the gastrointestinal tract [5].
G. N. GILDEEVA, PhD in physics, A.V. BELOSTOTSKIY, MD, Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health. NEW PERSPECTIVES FOR THE COMPARATIVE TEST OF DISSOLUTION KINETICS IN RUSSIA.
нительные исследования кинетики растворения лекарственных средств стали предметом изучения специалистов в области биофармации сразу после разработки БКС. За последние 15 лет БКС прошла путь от теоретической гипотезы до важнейшего и незаменимого инструмента оценки взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств — процедуры «биовей-вер» (biowaiver).
Биовейвер — это процедура, в соответствии с которой определение взаимозаменяемости и регистрация воспроизведенных лекарственных средств проводятся на основании оценки их биофармацевтических свойств (по БКС) и эквивалентности in vitro (изучения сравнительной кинетики растворения) либо другими методами in vitro как альтернатива исследованиям биоэквивалентности in vivo. Данная процедура нормируется большинством регулятор-ных органов в руководствах по определению биоэквивалентности и изучению кинетики растворения, ее преимущества определяются в первую очередь более низкой стоимостью по сравнению с исследованиями биоэквивалентности (БЭ), меньшей длительностью, отсутствием этических проблем, отсутствием рисков для субъектов исследования.
• СТКР НА ЭТАПАХ «ЖИЗНЕННОГО ЦИКЛА» ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ЗА РУБЕЖОМ
Возможность замены исследования БЭ на СТКР зависит от определенных условий. Это должен быть препарат системного действия в твердой ЛФ с немедленным высвобождением. АФС должна обладать широким терапевтическим индексом, относиться к I, II или III классу по БКС. Вспомогательные вещества, входящие в состав исследуемых ЛП, не должны влиять на проницаемость АФС при проведении испытаний. Учитываются и свойства ЛП. В зависимости от скорости высвобождения АФС из ЛП последние делятся на быстрорастворимые и медленнорастворимые (по FDA [10]) или на очень быстрорастворимые, быстрорастворимые и остальные (по ВОЗ [11]). ЛП считается очень быстрорастворимым, если не менее
85% активной субстанции переходит в среду растворения за 15 мин при испытании на лопастной мешалке (ЛМ) (75 об/мин) или вращающейся корзинке (ВК) (100 об/мин) в каждом из буферных растворов с рН 6,8; 4,5 и 1,2, объемом 900 мл. ЛП считается быстрорастворимым, если в этих же условиях не менее 85% ФС переходит в среду растворения уже за 30 мин. Рекомендательные документы ВОЗ, FDA, ЕМА содержат ряд одинаковых положений, а именно: гармонизированные монографии по растворению; использование одинаковых аппаратов (ВК и/или ЛМ); допустимость процедуры «биовейвер» для ЛП с АФС I класса; особые требования к АФС с узким терапевтическим индексом; расчет коэффициента подобия как критерия подобия профилей растворения; совпадение одной среды растворения; тестирование 12 единиц ЛП. В то же время в документах имеются некоторые различия. Так, в соответствии с научным руководством FDA, для того чтобы ЛП был зарегистрирован по процедуре «биовейвер», он должен отвечать следующим требованиям: содержать АФС только I класса; быть «быстрорастворимым», не абсорбироваться в ротовой полости [12]. В настоящее время документ находится на пересмотре для включения ФС III класса. Требования ВОЗ мягче, чем требования FDA, и допускают регистрацию ЛП, содержащих АФС не только I, но и других классов по БКС. Если ЛП содержит АФС I класса, он должен быть быстро— или очень быстрорастворимым, как и препарат сравнения. В то же время очень быстрое растворение не обязательно гарантирует биоэквивалентность ЛП, авторы считают, что требование «быстрое растворение» и подобие профилей растворения являются достаточным критерием.
Если ЛП содержит АФС II класса, то субстанция должна обладать слабокислыми свойствами, иметь высокую растворимость только при значении рН, равном 6,8; ЛП должен быть быстрорастворимым, а профиль его растворения должен быть подобен профилю растворения препарата сравнения в трех средах [13]. Если ЛП содержит АФС III класса, то он должен быть очень быстрораствори-
мым; профиль его растворения должен быть подобен профилю растворения препарата сравнения в трех средах; отношение риск/польза должно быть дополнительно подтверждено с точки зрения степени, места и механизма абсорбции. Для ЛП с АФС IV класса необходимо определять биоэквивалентность только in vivo [14]. В 2010 г. EMA утвердило документ, регламентирующий проведение процедуры «биовейвер» и допускающий ее для ЛП с АФС I и III класса БКС. Среды растворения аналогичны указанным в документе ВОЗ. Составы буферов должны соответствовать Европейской Фармакопее. Дополнительно можно проводить исследования при значении рН, при котором субстанция имеет минимальную растворимость. Необходимо подтверждение неизменности гранулометрического состава и полиморфного состояния субстанций исследуемого ЛП и препарата сравнения [15]. Документы по процедуре «биовейвер» в Японии предназначены для генериков. Основное их отличие в том, что БКС не признается, т. к. считается, что причинами бионеэквивалентности перораль-ных ЛП являются не разные проницаемость и растворимость ФС, а различия в ЛФ и/или производственных процессах. Процедура «биовейвер» может применяться для АФС любого класса, разрешена для ЛП с модифицированным высвобождением [15].
В странах ЕС и в США БКС является базовой предпосылкой для проведения СТКР [16, 17]. СТКР проводится в следующих целях:
+ при государственной регистрации воспроизведенного лекарственного препарата: для подтверждения сопоставимости профиля растворения воспроизведенного лекарственного препарата и препарата сравнения. Биовей-вер применим для ЛП с широким терапевтическим индексом, относящимся к I, II или III классу по БКС. ф при государственной регистрации дополнительных дозировок воспроизведенного лекарственного препарата, не изученных в исследовании биоэквивалентности in vivo, в качестве замены такого исследования на испытание in vitro; + при изменении состава вспомогательных веществ (в случае изменения
МЕНЕДЖМЕНТ
44 19|20171 PfMEDUUM
до 5% проводится тест «Растворение» по НД; в случае изменения 5—10% — СТКР лекарственного препарата, подвергшегося изменению, с лекарственным препаратом до такого изменения; в случае изменения более 10% — исследование БЭ).
+ при изменении технологии производства, оборудования: для подтверждения сопоставимости профиля растворения лекарственного препарата, подвергшегося изменению, с лекарственным препаратом до такого изменения.
• РЕГУЛЯТОРНЫЕ АСПЕКТЫ И ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ СРАВНИТЕЛЬНОГО ТЕСТА КИНЕТИКИ РАСТВОРЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ПРОЦЕДУРЫ «БИОВЕЙВЕР» В РОССИИ
В Российской Федерации существует ряд документов, регулирующих проведение СТКР. Самым новым из них является «Руководство по экспертизе лекарственных средств», подготовленное сотрудниками ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России [18]. Данный документ описывает требования, предъявляемые к проведению СТКР, обработке его результатов и структуре отчетов. Существуют также методические указания «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств» (Приложение 4) 2008 г. [19] и документ Росзд-равнадзора «Методические рекомендации для разработчиков и производителей лекарственных средств по оценке эквивалентности in vitro дженеричес-ких лекарственных средств согласно процедуре «биовейвер»» [20]. На данную область исследований также распространяется действие нового документа, разработанного в 2015 г., «Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств Евразийского экономического союза» (проект) [21].
Главной национальной программой в области фармации на сегодняшний день является «Стратегия развития фармацевтической промышленности РФ на период до 2020 года», цель которой — переход на инновационную модель развития российской фармацевтической промышленности. Боль-
шое значение в данной программе придается разработке новых оригинальных ЛП и выпуску воспроизведенных лекарственных средств отечественного производства. Согласно законодательству Российской Федерации для подтверждения эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных препаратов необходимо осуществление либо сравнительных клинических, либо сравнительных фармакокинетических исследований (исследований биоэквивалентности), проводимых на здоровых добровольцах. Достоинством таких исследований является их высокая информативность, однако они обладают и рядом значительных недостатков, в их числе: этические сложности, поскольку они требуют вовлечения здоровых добровольцев, а в некоторых случаях — пациентов (онкологические и некоторые другие ЛС), большая длительность и высокая стоимость. В связи с этим, как уже отмечалось выше, большинством ведущих мировых регуляторных агентств по здравоохранению (FDA, ВОЗ, ЕМА) была утверждена процедура упрощенной государственной регистрации ЛС — «биовейвер», которая позволяет в некоторых случаях оценить взаимозаменяемость воспроизведенного ЛС и препарата сравнения на основании сопоставления их биофармацевтических свойств и профилей растворения in vitro в условиях, отражающих физиологический состав сред разных отделов ЖКТ. При этом общепризнанными объектами исследования кинетики растворения по процедуре «биовейвер» являются ЛС I класса биофармацевтической классификационной системы.
Фактически процедура «биовейвер» является ключевым трендом биофармации последнего десятилетия. Подтверждением этому может служить принятие ее на государственном уровне в США и Европейском Союзе, создание Международной фармацевтической федерацией (IPF) специальной группы по биофармацевтической классификационной системе и процедуре «био-вейвер», а также существование сотен публикаций в ведущих зарубежных и российских рецензируемых фармацевтических журналах. Данная проце-
дура успешно зарекомендовала себя в реальной регуляторной практике. Что касается стран — членов Евразийского экономического союза (ЕАЭС), то процедура «биовейвер» допустима для ЛС I и III класса БКС в Республике Беларусь [22] и для ЛС I класса БКС в Республике Казахстан [23]. С учетом того, что в РФ процедура не регламентируется, особо важной задачей будет унификация процедур исследований БЭ и СТКР при подготовке единого нормативного документа стран ЕАЭС [21].
В 2007 г. процедура «биовейвер» была принята на Украине (для ЛП I, II, III класса БКС), при этом соответствующий документ фактически представлял собой перевод Руководства ВОЗ [24]. В дальнейшем согласно данному документу было зарегистрировано к медицинскому применению около 10 ЛС I, II, III класса БКС. Потом документ был пересмотрен, и ЛС II класса БКС были исключены из него как кандидаты для процедуры «биовейвер», очевидно, с целью гармонизации руководства с требованиями ЕМА. В России на данный момент процедура «биовейвер» не принята на государственном уровне, однако активно внедряется разработчиками воспроизведенных лекарственных средств с целью выбора и обоснования состава при создании новых лекарственных препаратов. Сфера регистрационного применения СТКР в России пока заключается в регистрации воспроизведенного ЛП в дополнение к исследованию БЭ для основной дозировки или без проведения исследования БЭ для ЛП с широким терапевтическим индексом, относящимся к I, II или III классу по БКС. СТКР может также выступать в качестве замены исследования БЭ для дополнительных дозировок воспроизведенного ЛП или замены исследования БЭ при изменении состава вспомогательных веществ. Тем не менее разработка стандартных методик и изучение биофармацевтических свойств наиболее востребованных медицинской отраслью России препаратов I класса БКС является важной научно-практической задачей для фармации. -
ИСТОЧНИКИ
1. O'Hara T et al. A Review of Methods Used to Compare Dissolution Profile Data. Pharmaceutical Science & Technology Today, 1998, 5: 214-223.
2. Малашенко Е.А., Шохин И.Е. Взаимозаменяемость оригинальных и воспроизведенных лекарственных средств. Разработка и регистрация лекарственных средств, 2014, 1(6): 100-103.
3. Дорофеев В.Л. Обзор стандартов качества лекарственных средств . Ремедиум, 2011, 3: 48-54.
4. Барышникова Г.А. Возможности изомера амлодипина в лечении артериальной гипертензии. РМЖ, 2009, 7: 431.
5. Endrenyi L, Schulz M. Individual variation and the acceptance of average bioequivalence. Drug Information Journal, 1993, 27: 195-201.
6. Amidon GL et al. A Theoretical Basis for a Biopharmaceutics Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability. J. Pharm. Res., 1995, 12: 413-420.
7. Reddy BBK, Karunakar А. Biopharmaceutics Classification System:
A Regulatory Approach. Dissolution Technologies, 2011 February: 31-37.
8. Burke D, Henderson DJ. Chirality: a blueprint for the future. Br. J. Anaesth., 2002, 88: 563-576.
9. DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG. The price of innovation: new estimates of drug development costs. Journal of Health Economics, 2003, 22: 151-85.
10. Guidance for industry: Bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products: general considerations, March 2003. U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER).
11. Guidelines on registration requirements to establish interchangeability. Geneva: WHO, 2006.
12. Kelly G. Biowaiver in the United States, European Union, and Japan. Am. Pharm. Rev., 2009, 5: 12-17.
13. Dash V, Kesari A.Role of Biopharmaceutical Classification System In Drug
Development Program. Current Pharm. Res., 2011, 5(1): 28-31.
14. Guidelines on registration requirements to establish interchangeability. Geneva: WHO, 2006.
15. Kelly G. Biowaiver in the United States, European Union, and Japan. Am. Pharm. Rev., 2009, 5: 12-17.
16. FIP Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products. Dissolution Technol, 1997, 4: 5-14.
17. Guidance for industry: Bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products : general considerations, March 2003. U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER).
18. Руководство по экспертизе лекарственных средств: Т. 1. Под ред. проф. А. Н. Миронова. М.: Гриф и К., 2013. 328 с.
19. Методические указания «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств». М.: МЗиСР РФ, 2008.
20. Методические рекомендации для разработчиков и производителей лекарственных средств по оценке эквивалентности in vitro дженериче-ских лекарственных средств согласно процедуре «биовейвер»» (утв. Рос-здравнадзором, 2010). М.: Ремедиум. 2010. C. 16.
21. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств Евразийского экономического союза: Версия 2.0 от 20.02.2015 г.
22. Государственная фармакопея Республики Беларусь. Т. 1. Общие методы контроля качества лекарственных средств. Биодоступность и биоэквивалентность генерических лекарственных средств. Под общ. ред. Г.В. Годовальникова. УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»». Мн.: Минский государственный ПТК полиграфии, 2006: 580-597.
23. Проведение надлежащих исследований биоэквивалентности лекарственных средств в Республике Казахстан: методические указания. Астана, РК, 2007. 48 с.
24. Порядок проведения дополнительных испытаний лекарственных средств при осуществлении экспертизы регистрационных материалов: приказ Министерства здравоохранения Украины от 17.04.2007 №190.
