CC BY
610
Биомедицина • № 2, 2011, C. 50-57
е БНОФЛРМЛЦИЯ
Биофармацевтическая модель оценки взаимозаменяемости воспроизведенных ЛС по их растворимости, метаболизму и элиминации (BDDCS)
Г.В. Раменская1, 3, И.Е. Шохин1, 2, А.Ю. Савченко2, Ю.И. Кулинич1, 2, К.С. Давыдова3
1 — Первый московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова, Москва
2 — Научный центр экспертизы средств медицинского применения, Москва
3 — Научный центр биомедицинских технологий РАМН, Московская область
Контактная информация: Галина Владиславовна Раменская [email protected]
В статье описывается биофармацевтическая классификация лекарственных веществ по их растворимости и метаболизму (BDDCS), разработанная в 2005 г с целью расширения перечня ЛВ — потенциальных кандидатов на оценку взаимозаменяемости согласно процедуре «биовейвер». Рассмотрена взаимосвязь интенсивности метаболизма, кишечной проницаемости и других биофармацевтических свойств. Оценена приемлемость BDDCS для установления кишечной проницаемости ЛВ. Приведена классификация некоторых ЖНВЛС согласно данной системе. Определены основные перспективы применения BDDCS в регуляторной фармацевтической практике.
Ключевые слова: биофармацевтическая классификационная система (БКС), биофармацевтическая классификация лекарственных веществ по их растворимости и метаболизму (BDDCS), проницаемость, биовейвер.
В последнее десятилетие биофармацевтическая классификационная система (БКС) стала неотъемлемой частью мировой регуляторной фармацевтической науки и практики при оценке взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств (ЛС) по процедуре «биовейвер» [1-5]. Применение данной системы позволяет заменить фармакокинетические исследования биоэквивалентности in vivo на изучение кинетики растворения in vitro для ЛС, содержащих лекарственные вещества (ЛВ), относящиеся к 1, 2 и 3 классу БКС при выполнении некоторых дополнитель-
ных условий [2]. Согласно действующей БКС, критерием «высокой проницаемости» ЛВ через мембраны ЖКТ является высокая (ЕМА, ВОЗ, РФ — более 85 %, FDA — более 90 %) абсолютная биодоступность [2-5], либо высокий (относительно внутреннего стандарта — мето-пролола) коэффициент проницаемости P „ . , определенный методом кишеч-
eff т vivo’ ^ ^
ной перфузии in vivo [6]. В то же время, такие исследования являются достаточно трудоемкими и дорогостоящими [7]. Прочие биофармацевтические критерии (кишечная проницаемость, определенная на крысах in situ, проницаемость, опреде-
ленная на монослое эпителиальных клеток Caco-2, коэффициент распределения в системе октанол-вода Log P), рекомендованные разными авторами [7-9], как более простые и доступные методы косвенной оценки кишечной проницаемости по сравнению с исследованиями на людях in vivo, являются недостаточно надежными и достоверными. Таким образом, возникла необходимость в разработке нового объективного критерия, позволяющего оценить степень проникновения ЛВ в системный кровоток для дальнейшего его применения в области установления эквивалентности воспроизведенных ЛС.
Биофармацевтическая классификация лекарственных веществ по их растворимости и метаболизму (BDDCS)
Основа BDDCS
В 2005 г. С.-Y. Wu и L. Benet предложили новую биофармацевтическую классификационную систему — био-фармацевтическую классификацию лекарственных веществ по их растворимости и метаболизму (biopharmaceutical drug disposition classification system —
BDDCS) [10]. Они ввели дополнительный критерий классификации проницаемости действующих веществ — степень интенсивности их метаболизма. Теоретическим базисом данной системы является положение о том, что основное предназначение метаболизма — это усиление элиминации ЛВ из организма [11]. Согласно данной системе, лекарственные вещества, подвергающиеся интенсивному метаболизму (более 70 %), относятся к веществам с «высокой» проницаемостью, а вещества, степень метаболизма которых менее 70 %, т.е. они элиминируются печенью и почками в частично неизменном состоянии, классифицируются как вещества с «низкой» проницаемо-стью[10, 12]. Таким образом, действующие вещества согласно BDDCS подразделяются на 4 класса: 1 класс («высокая» растворимость, «интенсивный» метаболизм), 2 класс («низкая» растворимость», «интенсивный» метаболизм), 3 класс («высокая» растворимость, «слабый» метаболизм), 4 класс ((«низкая» растворимость», «слабый» метаболизм). Сравнительная характеристика БКС и BDDCS, приведена в таблице 1.
Таблица 1
Сравнение критериев классификации ЛВ согласно БКС и BDDCS
I класс Высокая растворимость Высокая проницаемость (> 85 %) Интенсивный метаболизм (> 70 %) (Парацетамол) III класс Высокая растворимость Низкая проницаемость Слабый метаболизм (Циметидин)
II класс Низкая растворимость Высокая проницаемость (> 85 %) Интенсивный метаболизм (> 70 %) (Ибупрофен) IV класс Низкая растворимость Низкая проницаемость Слабый метаболизм (Фуросемид)
Типичным примером ЛВ, абсолютная биодоступность которого не характеризует его кишечную проницаемость, является амлодипин. Так, его значение Fa составляет 60 — 65 %, что должно определять его кишечную проницаемость как «низкую». Однако данное низкое значение абсолютной биодоступности связано с тем, что амлодипин подвергается пресистемному метаболизму (эффект первого прохождения через печень), при этом содержание его метаболитов в моче составляет 90 — 95 % [13], то есть его метаболизм согласно BDDCS можно охарактеризовать как «интенсивный». Таким образом, принимая во внимание «высокую» растворимость амло-дипина, его можно достоверно классифицировать к 1 классу БКС и BDDCS и, соответственно, рекомендовать его воспроизведенные ЛС к процедуре «биовей-вер» вместо исследований биоэквивалентности in vivo.
Пригодность BDDCS для оценки проницаемости ЛВ
После разработки данной системы важной задачей стало установление ее пригодности для оценки проницаемости ЛВ. В руководстве FDA, нормирующим порядок проведения процедуры «биовей-вер» [3] в приложении А приведен перечень модельных веществ с известной кишечной проницаемостью, определенной методами in vivo: кишечной перфузии или на основании абсолютной биодоступности. Данный перечень предназначен для оценки пригодности различных методов определения проницаемости ЛВ. В таблице 2 приведены вещества из данного перечня, величина их проницаемости («высокая» или «низкая» согласно критерию FDA — 90 % и более), степень метаболизма («интенсивная» или «слабая» на основании критерия приемлемости BDDCS — 70 %), а также для сравнения другой косвенный показатель проницаемости — Log P (в системе октанол-вода).
Т аблица 2
Оценка приемлемости BDDCS для модельных веществ из руководства FDA по БКС
ЛВ Проницаемость1 log P Метаболизм3
антипирин4 высокая низкий (л/о) интенсивный
кофеин высокая низкий (л/о) интенсивный
карбамазепин высокая высокий интенсивный
флувастатин высокая высокий интенсивный
кетопрофен высокая высокий интенсивный
метопролол4 высокая высокий интенсивный
напроксен высокая высокий интенсивный
пропранолол высокая высокий интенсивный
теофиллин высокая низкий (л/о) интенсивный
верапамил4 высокая высокий интенсивный
амоксициллин низкая низкий слабый
атенолол низкая низкий слабый
фуросемид низкая высокий (л/п) слабый
гидрохлоротиазид низкая низкий слабый
маннитол4 низкая низкий слабый
а-метилдофа низкая низкий слабый
ПЭГ-400 низкая низкий слабый
ПЭГ-1000 низкая низкий слабый
ПЭГ-40005 низкая низкий слабый
Ранитидин низкая низкий слабый
1 — согласно руководству FDA [3]
2 — относительно метопролола (Log P = 1,72) [9]
3 — критерий «интенсивного» метаболизма — более 70 %
4 — рекомендуемые внутренние стандарты определения проницаемости FDA [3]
5 — рекомендуемый маркер нулевой проницаемости FDA [3] л/о — ложноотрицательный результат
л/п — ложноположительный результат
На основании вышеуказанных данных можно сделать вывод о высокой достоверности BDDCS — так, проницаемость всех модельных веществ FDA соответствует интенсивности метаболизму (согласно критерию 70 %). При этом другой способ косвенной оценки проницаемости (на основании коэффициента распределения) является значительно менее надежным — так, из 20 веществ 3 вещества (антипирин, кофеин и теофиллин) дали ложноотрицательные («низкий» Log P при «высокой» проницаемости), и 1 вещество (фуросемид) — ложноположительный результат. Дополнительно, G. Amidon с соавт. провели аналогичную оценку для 29 ЛВ, для которых опубликованы достоверные данные по коэффициенту проницаемости P . По результатам такой
^ eff in vivo i J
оценки только для 19 веществ из 29 совпали данные по проницаемости in vivo, определенной методом кишечной перфузии и косвенно на основании показателей Log P и C Log P (то есть достоверность составила около 70 %). В то же время, у 27 из 29 ЛВ «высокий» (относительно метопролола) показатель кишечной про-
ницаемости совпал с «интенсивным» метаболизмом, т.е. достоверность критерия BDDCS составила около 93 %. Степень метаболизма и проницаемость не совпала у 2 ЛВ — цефалексина и лозартана, что можно объяснить тем, что их значения Р„ (1,56 х 10-4 и 1,15 х 10-4 см/с, соот-
eff in vivo 4
ветственно) близки к таковому у ЛВ, которое было принято за внутренний стандарт — метопролол (1,34 х 10-4 см/с). Таким образом, степень метаболизма ЛВ свыше 70 % с высокой степенью надежности свидетельствует о его «высокой» кишечной проницаемости [12].
BDDCS и биовейвер
Основной областью практического применения BDDCS разработчики представляли ее применение совместно с БКС при проведении процедуры «био-вейвер». Ими было сделано предположение, что критерий FDA «высокой» проницаемости (Fa более 90 %) является достаточно консервативным, а поскольку данный нормативный документ позволяет применять биовейвер только для ЛС,
содержащие ЛВ из 1 класса БКС, введение параметра «интенсивного метаболизма» (который первоначально составлял 90 % и затем был снижен до 70 %) может позволить расширить 1 класс БКС и, таким образом, увеличить перечень ЛВ — кандидатов на упрощенную регистрацию без проведения исследований биоэквивалентности. Так предполагалось, что данная система может позволить провести
точную классификацию некоторых ЛВ, для которых класс БКС в настоящее время еще достоверно не определен.
В таблице 3 приведены некоторые ЛВ из Перечня ЖНВЛС (утвержден Распоряжением Правительства РФ от 2009 г.) [14], их биофармацевтические свойства, степень метаболизма, классификация согласно БКС [15-18] и BDDCS.
Т аблица 3
Классификация некоторых ЛВ из Перечня ЖНВЛС согласно БКС и BDDCS
ЛВ Растворимость1 Проницаемость1 Метаболизм2 класс БКС класс BDDCS
каптоприл высокая низкая слабый 3 3
ацикловир высокая низкая слабый 3 3
мебендазол низкая низкая/высокая интенсивный 2 или 4 2
индинавир низкая низкая интенсивный 4 2
доксициклин высокая высокая слабый 1 3
мефлохин низкая низкая/высокая интенсивный 2 или 4 2
леводопа высокая высокая интенсивный 1 1
1 — критерии «высокой» растворимости и проницаемости согласно Методическим Рекомендациям по биовейверу Росздравнадзора РФ [2]
2 — критерий «интенсивного» метаболизма — более 70 %
Использование BDDCS позволяет снять вопросы по биофармацевтической классификации таких ЛВ, например, как мефлохин и мебендазол, по которым в настоящее время отсутствуют достоверные данные по кишечной проницаемости. Индинавир (антиретровирусный препарат, применяемый для лечения ВИЧ) на основании «интенсивного» метаболизма переходит во 2 класс. Перевод данных ЛВ во 2 класс делает их потенциальными кандидатами на процедуру «биовей-вер». Доксициклин, напротив, выводится в 3 класс, что ужесточает критерии биовейвера [2] для данного ЛВ. В то же время, в «монографии по биовейверу»
на мефлохин [18], подготовленной Всемирной Фармацевтической Федерацией (НР) [19] указано, что отнесение его ко 2 классу BDDCS не может быть в настоящее время принято во внимание регуляторными органами в связи с тем, что корреляция данных по интенсивности метаболизма и кишечной проницаемости требует дальнейшей проработки.
BDDCS в регуляторной фармацевтической практике
В настоящее время (2010 г.) BDDCS не упоминается ни в одном из действующих нормативных документах по БКС
и биовейверу [2-5]. Однако необходимо учитывать, что утверждение подобных регуляторных инструментов является весьма длительным процессом. Следует отметить, что с момента разработки биофармацевтической классификационной системы G. Amidon с соавт. [20] до внедрения ее в фармацевтическую практику на уровне национальных регуляторных органов (руководство FDA) прошло 6 лет [3]; в российской фармацевтической отрасли первые Методические Рекомендации по БКС и процедуре «биовейвер» были утверждены только в 2010 г [2].
Создатели БКС рекомендуют ввести BDDCS в нормативную документацию в виде следующего положения: «дополнительным достоверным критерием высокой проницаемости является степень метаболизма ЛВ, превышающая 90 %» [12]. Критерий приемлемости 90 % был установлен на основании показателя «высокой» проницаемости FDA (абсолютная биодоступность более 90 %), несмотря на предположении разработчиков BDDCS о том, что «высокую» проницаемость характеризует степень метаболизма более 70 % [10]. Изменение критерия позволило устранить несоответствие показателя проницаемости и метаболизма для упомянутого выше ЛВ — лозартана [12]. Проработка валидированного критерия приемлемости для оценки кишечной проницаемости на основании степени метаболизма ЛВ является важной задачей современной молекулярной фармации.
Выводы
Таким образом, биофармацевтиче-ская классификация лекарственных веществ по их растворимости и метаболизму (BDDCS) может стать эффективным
инструментом для оценки кишечной проницаемости ЛВ и, соответственно, для дальнейшего регулирования проведения процедуры «биовейвер». В то же время, очевидно, что критерии классификации данной системы нуждаются в дальнейшей проработке и обосновании, что будет являться важной задачей современной биофармации. После дальнейших исследований в данной отрасли можно будет рекомендовать BDDCS к внедрению в практику регуляторных органов.
Список литераруры
1. Грачев С.В., Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины. — М., ГЭОТАР-Медиа. — 2008. — с. 304.
2. Раменская Г.В, Шохин И.Е. Современные подходы к оценке генерических лекарственных средств при их регистрации (обзор) // Химикофармацевтический журнал. — 2009. — Т. 43. — № 6. — с. 30-34.
3. Методические рекомендации по оценке эквивалентности in vitro генерических лекарственных средств согласно процедуре «биовейвер». Утверждены Федеральным Агентством по Надзору в Сфере Здравоохранения и Социального Развития. М.: Ремедиум. — 2010.
4. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛС). Утвержден Распоряжением Правительства РФ № 2135-р от 30.12.2009 г.
5. Шохин И.Е., Раменская Г.В., Василенко Г.Ф., Малашенко Е.А. Сравнительная кинетика растворения и био-фармацевтические свойства лекарственных средств амлодипина // Фармация.
— 2010. — № 5. — с. 13-15.
6. Guidance for industry: Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a Biopharmaceutics Classification System. U.S., Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration (HHS-FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER). — 2000.
7. Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release, solid oral dosage forms. Technical Report Series, No 937, 40th Report, Annex 8 of WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. World Health Organization (WHO). — 2006.
8. Guidance on the Investigation of Bioequivalence. European Medicines Agency (EMA). Committee for Medicinal Products of Human Use (CHMP). — 2010.
9. Hilfinger J. Permeability
Classification. In vitro and in situ methodology. URL: http://www.
aapspharmaceutica.com/meetings/files/ 90/13Hilfinger.pdf. — 2010.
10. Kim J.-S., Mitchell S., Kijek P., Tsume Y., Hilfinger J., Amidon G.L. The suitability of an in situ perfusion model for permeability determinations: utility for BCS Class I biowaiver requests // Molecular Pharmaceutics. — 2006. — Vol. 3. — № 6.
— p. 686-694.
11. Kasim N.A., Whitehouse M., Ramachandran C, Bermejo M., Lennernas H., Hussain A.S., Junginger
H.E., Stavchansky S.A., Midha K.K., Shah V.P., Amidon G.L. Molecular properties of WHO essential drugs and provisional biopharmaceutical classification // Molecular Pharmaceutics. — 2004. — Vol.
I. № 1. — p. 85-96.
12. Yee S. In vitro permeability across Caco-2 cells (colonic) can predict in vivo
(small intestinal) absorption in man — Fact or myth // Pharmaceutical Research. — 1997. — Vol. 14. — № 6. — p. 763-766.
13. Wu C.-Y., Benet L. Predicting
Drug Disposition via Application of BCS: Transport / Absorption /
Elimination Interplay and Development of a Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System // Pharmaceutical Research. — 2005. — Vol. 22. — № 1. — p. 11-23.
14. Benet L., Amidon G.L., Barends D., Lennernäs H., Polli J.E., Shah V.P., Stavchansky S., Yu L. X. Application of BDDCS to Predict Drug Disposition // Pharmaceutical Research. — 2008. — Vol. 52. — № 3. — p. 483-488.
15. Arnal J., Gonzalez-Alvarez I., Bermejo M., Amidon G.L., Junginger HE, Kopp S., Midha K.K., Shah V.P, Stavchansky S., Dressman J.B., Barends D.M. Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: Aciclovir // Journal of Pharmaceutical Sciences. -2008.
— Vol. 97. — p. 5061-5073.
16. Jantratid E., Strauch S., Becker C., Dressman J.B., Amidon G.L., Junginger H.E., Kopp S., Midha K.K., Shah V.P., Stavchansky S., Barends D.M. Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: Doxycycline hyclate // Journal of Pharmaceutical Sciences. — 2009. — Vol. 99. — p. 1639-1663.
17. Strauch S., Jantratid E., Dressman J.B., Junginger H.E., Kopp S., Midha K.K., Shah V.P., Stavchansky S., Barends D.M. Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: Mefloquine. Published online in Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com). — 2010. — DOI 10.1002/jps.22249.
18. International Pharmaceutical Federation (FIP). 2009. Biopharmaceutics
Classification System (BCS). URL: http:// www.fip.org/bcs. — 2010.
19. Lindenberg M., Kopp S., Dressman J. Classification of orally administered drugs on the World Health Organization Model list of Essential Medicines according to the biopharmaceutics classification system // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. — 2004. — № 58. — p.
265-278.
Eiopharmaceutical model for the assessment of generic interchangeability (their solubility, metabolism and elimination) (BDDCS)
G.V. Ramenskaya, I.E. Shohin, A.U. Savchenko, U.I. Kulinich, K.C. Davidova
Paper of Ramenskaya G.V., Shohin I.E., Savchenko A.Y., Kulinich J.I., and Davydova K.S. describes biopharmaceutical drug disposition classification system (BDDCS), developed by C.-Y. Wu and L. Benet in 2005 in order to extend list of drugs - potential biowaiver candidates. Metabolic rate, intestinal permeability and other biotharmaceutical properties relationship is described. BDDCS suitability for permeability determination is evaluated. Some Essential Medicines are classified according BDDCS. General tendencies of BDDCS application in pharmaceutical regulatory science and practice are proposed.
Key words: biopharmaceutical classification system (BCS), biopharmaceutical drug disposition classification system (BDDCS), permeability, biowaiver.
20. Amidon G.L., Lennerlas H., Shah V.P., Crison J.R. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability // Pharmaceutical Recearch. — 1995. — № 12. — p. 413-420.
